Слайд-лекция №30

заболеваниях.

к сосудистой стенке. Процесс склейки сопровождается выделением АДФ - мощного

индуктора агрегации тромбоцитов. Растущий тромб снижает кровоток. Локальное сужение сосуда запускает процесс образования фибрина и вокруг белого тромба возникает красный.

Этот процесс чаще всего протекает в клапанном аппарате венозной системы.

На первичных тромбах образуются вторичные, которые состоят из нитей фибрина, в которые вплетены эритроциты. Такие тромбы могут отрываться и уноситься с кровотоком в различные места организма, приводя к возникновению эмболий.

Первичный гемостаз всегда сопряжен с вазоконстрикцией ( 1-я фаза).
В

течение 2-й фазы гемостаза тромбоциты склеиваются с коллагеном кровеносных сосудов (адгезия тромбоцитов). Затем мембраны тромбоцитов растворяются и они формируют единую желатинообразную массу, которая способствует прекращению кровотечения, однако, для того, чтобы укрепить образовавшийся тромб, он должен быть насыщен фибриновыми нитями.

и является составной частью процесса коагуляции. Наряду с этим стимулируется

выработка тромбина, способствующего выделению АДФ из тромбоцитов а также усиливается синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, содержащейся в мембранах тромбоцитов.

более пятнадцати белков, присутствующий в кровотоке, которые участвуют в сложном

каскаде протеолитических реакций.

компонент тромбопластина плазмы
Фактор Стюарта-Прувера
Предшественник плазматического тромбопластина

Фактор Хагемана
XIII

Фибрин-стабилизирующий фактор
HMW-K Кининоген с высоким молекулярным весом
Pre-K Прекалликреин, фактор Флетчера
Ka Калликреин
PL Тромбоцитарный фосфолипид

и становится активной протеазой. Эта протеаза активирует следующий фактор формирования

сгустка, до тех пор пока окончательно не сформируется плотный фибриновый сгусток.

тромбина (фактор IIa). Эта протеаза формируется в течение коагуляции посредством

активации их профермента протромбина (фактор II).

где фактор X(Xa) в присутствии фактора V превращает его в

тромбин крови.

факторами необходимыми для коагуляции, содержащиеся в циркулирующей крови.

Внешняя сиcтема включает

в себя не идентифицированный липопротеин называемый тканевым тромбопластином (фактор III), который высвобождается из поврежденной ткани в кровоток. Тканевой тромбопластин в присутствиии фактора активации VII (VIIa) превращается в фактор X, связывающийся с помощью кальция с поверхностью фосфолипида, в активный фактор X (Xa). Во внешней системе фактор Xа образуется в течение нескольких секунд, поскольку более ранние реакции, занимающие много времени уже завершились.

ограничено минимально возможной областью для достижения локального гемостаза в ответ

на кровотечение из травматического повреждения или зоны хирургического вмешательства. Эти процессы регулируются и ограничиваются двумя основными системами:
угнетение фибрина
фибринолиз.

коагуляции, когда они покидают район поврежденного сосуда. Наиболее важные белки

этой системы:
альфа1-антитрипсин
альфа2-макроглобулин
альфа2-антиплазмин
антитромбин III

крови. Этот процесс называют диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией (ДВК) и он

может начаться после массивного повреждения тканей, лизиса клеток злокачественных опухолей, некоторых акушерско-гинекологических манипуляций или бактериального сепсиса.

протеолитический фермент плазмин. Этот процесс активируется в самом начале свертывания

крови фактором XIIa.
Поврежденные клетки высвобождают активаторы плазминогена. Плазмин изменяет форму тромбов и ограничивает распространение тромбоза протеолитическим растворением фибрина. Возможность регуляции фибринолитической системы очень важна при проведении лечения. Повышение фибринолиза эффективно препятствует развитию тромбоза.

образовавшиеся сгустки от лизиса и снижает кровотечение при дефицитах процессов

гемостаза.
В клинической практике в настоящее время используют ингибитор фибринолиза - аминокапроновую кислоту. Гепарин и пероральные антикоагулянты не влияют на механизм фибринолиза.

клетками.

Его биологическая активность зависит от ингибитора плазматических протеаз антитромбина III,

который является кофактором гепарина. Антитромбин ингибирует свертывающий фактор протеаз, образуя с ними эквимоляные стабильные комплексы. В отсутствие гепарина эта реакция протекает очень медленно, сам же гепарин усиливает ее тысячекратно. Высокоактивные молекулы гепарина связываются с антитромбином и вызывают конформационные изменения этого ингибитора. Эти конформационные изменения антитромбина способствуют лучшему взаимодействию его активного центра с протеазами. Гепарин катализирует антитромбин-протеазную реакцию, сам при этом не расходуясь. Как только антитромбин-протеазный комплекс сформирован, гепарин отщепляется от него и вступает в новую реакцию.

и III фаз свертывания крови.
Основным эффектом гепарина является выраженный

антитромбиновый эффект и в норме он обеспечивает до 70% антитромбиновой функции крови.
Гепарин способствует также адсорбции тромбина на фибрине и превращению тромбина в неактивный метатромбин.
Антитромбопластиновое действие гепарина связано с торможением активности II, VII, IX, X, XI, XII факторов свертывания крови, тем самым нарушается образование активного тромбопластина.
Гепарин препятствует переходу фибриногена в фибрин, вызывает быстрое склеивание тромбоцитов с последующей тромбоцитопенией.
Эстеро-сульфатные группы придают молекуле гепарина сильный отрицательный заряд, который создает электрически отрицательный заряд в сосудистой стенке и препятствует внутрисосудистому тромбообразованию.

в желчном пузыре.

серотонину, гистамину, снижением активности гиалуронидазы, способностью препарата тормозить реакцию взаимодействия

антиген-антитело, уменьшать активность комплемента, подавлять кооперативное взаимодействие Т и В лимфоцитов.
Антидистрофическое и антигипоксическое действие реализуется за счет повышения процессов окислительного фосфорилирования и улучшения тем самым метаболизма внутри сосудистой стенки, костном мозге и др. тканях.
Потенцирует сахароснижающие эффекты инсулина и др. противодиабетических средств.
Диуретическое и калий-сберегающее действие
Снижает сосудистый тонус и расширяет резистивные сосуда, что приводит к снижению артериальной гипертензии.

эмболии у больных с установленным диагнозом венозного тромбоза

попадании в общий кровоток гепарин практически не связывается с альбуминами.

Период полувыведения колеблется от 50 минут при назначении низких доз гепарина (2500 - 5000 ЕД), до 150 минут при высоких дозах (свыше 30000 ЕД). При внутривенном введении угнетение свертываемости наступает практически сразу и продолжается 4-6 часов. При внутримышечном введении эффект наступает через 15-20 мин и продолжается 6 часов. При подкожном введении действие наступает через 60 мин и продолжается 8-12 часов.

применении
гипохолестеринемическое действие
Обратимая тромбоцитопения
Заболевания связанные с геморрагическими осложнениями:
язвенная болезнь желудка;
злокачественные опухоли
активный

туберкулез
лекарственная аллергия

продолжительности действия
омефин
. Препараты длительного действия
маркумар
варфарин
фепромарон
дикумарин

ряда глютаминовых остатков протромбина и факторов VII, IX, X. Блокада

этого процесса приводит к формированию неполноценных молекул, которые биологически неактивны при коагуляции. Карбоксилирование белков физиологически сопряжено с окислительной инактивацией витамина К. Антикоагулирующий эффект возникает в результате сохраняющегося равновесия между частичным угнетением синтеза и постоянным распадом 4-х витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Гипопротромбинемический эффект зависит от скорости их дегенерации в системе кровообращения. Периоды полувыведения этих факторов следующие: для факторов VII, IX, X, II по возрастанию - 6, 24, 40 и 60 часов, соответственно.
Между достижением максимальных концентраций непрямых антикоагулянтов в плазме крови и развитием их максимального гипопротромбинемического эффекта обычно проходит от 1 до 3 дней. Различия в действии различных непрямых антикоагулянтов заключаются в основном в различной длительности их периодов полувыведения.

желчегонный эффект;
снижать активность ферментов поджелудочной железы;
тормозят процессы окислительного фосфорилирования; (повышают

содержание трансаминаз);
снижают иммунореактивность организма;
снижают резистентность капилляров;
уменьшают агрегацию тромбоцитов;
проявляют анальгетическое и седативное действия.

эффект начинает проявляться через 2-3 часа и достигает максимальных значений

через 12-30 часов после приема. Выделяются в основном с мочой. Длительность действия препаратов составляет от 2 до 10 суток.

у беременных.

2.Геморрагические эффекты.

3.Внезапная отмена антикоагулянта, особенно с относительно низкой кумуляцией

и быстрым выведением может привести к рикошетному тромбозу.

5.Аллергические реакции.

6.Диффузное облысение

vivo, так и in vitro.
а) Протеазы (фибринолизин, трипсин, химотрипсин).
б)

Лекарственные средства, активирующие процесс превращения плазминогена в плазмин (стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа).
2 Фибринолитики с непрямым механизмом действия, которые действуют только in vivo (никотиновая кислота, компламин). Механизм их действия связан с воздействием на сосудистую стенку или ткани, что способствует опосредованному выделению активатора плазминогена.

лекарственные средства, тормозящие активность протеаз:
трасилол
контрикал
гордокс

следующим образом: при формировании фибриновых отложений на стенке сосуда в

клетки эндотелия поступает сигнал, вызывающий высвобождение тканевого активатора плазминогена. Образуется комплекс фибрин - тканевой активатор плазминогена. Плазминоген, циркулирующий в крови фиксируется на образовавшемся комплексе. В результате разрыва пептидной цепи образуется активный плазмин, растворяющий фибрин тромба. Избыток активного плазмина инактивируется в кровеносном русле 2-антиплазмином, а избыток активатора плазминогена - печенью. Однако, активный плазмин лишен избирательности и может разрушать не только молекулы фибрина, но и молекулы фибриногена и др. факторов свертывания крови. Таким образом, плазмин наряду с разрушением тромба способен вызвать распад белков, участвующих в физиологической реакции свертывания крови и вызвать кровотечение.

руслу. Фибринолитические средства вызывают генерализованный лизис при внутривенном введении, поэтому

они обеспечивают не только защиту от развития возможного гемостаза, но и растворяют уже имеющиеся тромбы. С другой стороны, при этом также повышается риск развития кровотечений. Для устранения возможных побочных эффектов существует два современных подхода:
внутриартериальное (внутрикоронарное) введение;
использование тканевых активаторов плазминогена (т.е. без воздействия на системный фибринолиз или разрушение фибриногена.

извлечения из нее гамма-глобулина обрабатывают небольшими дозами трипсина. Фибринолизин по

своей структуре является глобулином, его молекулярный вес колеблется от 7500 до 12000 дальтон. Молекула фибринолизина состоит из двух аминокислотных цепочек.

лизис тромба в первые часы после его образования. Расчеты показывают,

что для создания избытка фибринолизина необходимы дозы, в 1.5 раз превышающие общепринятые суточные. Назначение фибринолизина в таких дозах не применяется, так как приводит к резкому увеличению частоты геморрагических побочных эффектов.

с гепарином и устраняются введением протамин-сульфата. Изредка приходится добавлять 100

- 200 мг 5% раствора аминокапроновой кислоты, а в особо тяжелых случаях свеже- консервированной крови.
Кроме того могут быть:
боли за грудиной
гиперемия лица
падение АД
повышение температуры до 40 градусов С (пирогенная реакция)
флебиты

ферментный комплекс катализирует процесс превращения плазминогена в активный плазмин. Стрептокиназа

является белковым веществом, которое получают из гемолитического стрептококка группы А.
Фибриногенолитический эффект стрептокиназы наблюдается в течение 36 часов после введения и способствует снижению вязкости крови. Длительное введение стрептокиназы вызывает разрушение микротромбов и развитие кровоточивости.

защищает стрептазу от естественных ингибиторов.
При однократном внутривенном введении высокая фибринолитическая

активность и эффективная терапевтическая концентрация сохраняются в течение 48-72 часов. Постепенное высвобождение фермента позволяет сочетать его с гепарином или фибринолитиком другой группы.

в активный плазмин.
Урокиназа - препарат физиологического активатора фибринолиза. В организме

урокиназа вырабатывается в эпителии почечных канальцев. В отличие от стрептокиназы урокиназа является прямым активатором плазминогена и не обладает антигенными свойствами, не вызывает сенсибилизации. При ее применении нет необходимости определять индивидуальную чувствительность к препарату, урокиназа может быть назначена повторными курсами. Действие урокиназы направлено главным образом на лизис фибрина.

с поступлением в кровоток продуктов распада тромбов. Помимо пирогенной реакции

возможны:
аллергические реакции;
кровоизлияния
спонтанные кровотечения и т.д.

ингибиторы фосфолипазы:
гидрокортизон
метиприд,
папаверин
акрихин
в) селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы:
имидазол
левамизол

D2, ПГЕ2.
б) ингибиторы фосфодиэстеразы:
дипиридамол,
курантил
3. Ингибиторы синтеза и активности тромбина:

поизводные кумаринового ряда

простациклина:
трентал,
производные никотиновой кислоты.
б) антагонисты кальция:
нифедипин,
дилтиазем
в) ингибиторы высвобождения тромбоцитарных компонентов%
пирацетам
г)

антибиотики пенициллинового ряда
д) антигистаминные и антисеротонинергические средства (лидофлазин)
е) трициклические антидепрессанты:
имипрамин
амитриптилин
ж) нитропруссид натрия

других органах организма и взаимодействуют с рецепторами на мембранах тромбоцитов)
катехоламины
коллаген
тромбин
простациклин

с рецепторами на мембранах тромбоцитов)

АДФ
простагландины D, E
серотонин

там же)
эндопероксиды простагландинов
Тромбоксан А2
цАМФ, цГМФ
ионы кальция

тормозит агрегацию и склеивание тромбоцитов (нарушается процесс выделения эндогенной АДФ,

которая в условиях патологии является катализатором процесса агрегации тромбоцитов).
2) Тормозит синтез тромбоксана А2 (в условиях патологии также является катализатором адгезии тромбоцитов).
3) Препятствует высвобождению ионов кальция и тромбоцитарных факторов (которые стимулируют процессы склеивания тромбоцитов).
4) Тормозит высвобождение серотонина и брадикинина (факторы способствующие агрегации тромбоцитов).

гепарина:
протамина сульфат
4) Ингибиторы фибринолиза:
кислота аминокапроновая
амбен

связан с отщеплением боковых пептидных цепочек от фибриногена и превращение

его в мономер а затем в полимер фибрин.

превращением в фибрин под влиянием тромбина. Используют местно в виде

пленок или внутривенно

К влияет на биологическую активность протромбина и факторов VII, IX

и X. Витамин К обнаруживается в пищевых продуктах в двух формах К1 и К2.
Фармакокинентика. Для всасывания К1 и К2 из ЖКТ требуются желчные кислоты. Викасол - синтетический аналог витамина К - водорастворим. Эффект витамина К и викасола обнаруживается в организме в течение 3-5 дней после однократного приема.
Побочные эффекты. При передозировках гипервитаминоз витамина К проявляется в гипертромбинемии.

Для нейтрализации 10000 ЕД гепарина требуется 4-5 мл 1% раствора

протамина сульфата.

с аминокислотой лизином) является синтетическим ингибитором. Она конкурентно угнетает лизин

и препятствует его взаимодействию с профибринолизином. Угнетает эффекты высвободившегося фибринолизина. Повышает адгезию тромбоцитов, а также является ингибитором кининов.
Фармакокинетика. При приеме внутрь она быстро всасывается в ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 часа. После внутривенного введения за 12 часов выводится 80%.
Побочные эффекты. Головокружение, тошнота, ортостатическая гипотензия. После бастрого внутривенного введения: гипотензия, брадикардия, экстрасистолия.

вследствие чего угнетается образование плазмина.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается их ЖКТ. Обнаруживается

в крови через 8 часов (после приема внутрь) и 4 часа (после внутривенного введения). После внутривенного введения эффект наступает быстро, но продолжается 3 часа. Выводится из организма почками.
Побочные эффекты сходны с таковыми у аминокапроновой кислоты