Тема: Генні хвороби людини Лектор: доцент кафедри медичної біології, к.м.н

Бігуняк Тетяна Володимирівна

виникнення, патогенез, фенотипові прояви, принципи діагностики, перспективи лікування та профілактики

генних захворювань людини

3500. Близько 5% дітей народжуються з генетичними дефектами.
Генні хвороби

складають 8% всіх вад розвитку людини.
У світі налічується понад 200 млн гетерозиготних носіїв генів гемоглобінопатій, 5 % носіїв гена муковісцидозу, 2 % - фенілкетонурії.

Методи діагностики молекулярних захворювань.
4. Автосомні генні захворювання.
5. Генні захворювання, зчеплені

зі статтю.
6. Особливості перебігу генних захворювань.

зумовлені генними мутаціями.
Генні мутації (трансгенації) – зміна структури

ДНК в межах гена. Їх визначають за допомогою біохімічного методу та ДНК-аналізу.
Види генних мутацій: заміни, вставки (інсерції), випадання, подвоєння пар нуклеотидів ДНК.
Наслідками генних мутацій можуть бути порушення будови білків-ферментів (хвороби метаболізму), транспортних та структурних білків.

обміну речовин (ензимопатії):
1.1. Порушення обміну амінокислот: фенілкетонурія, тирозинемія,

гомоцистинурія, цистинурія.
1.2. Порушення обміну вуглеводів: галактоземія, фруктоземія, глікогенози
1.3. Порушення обміну ліпідів:
1.3.1. Внутрішньоклітинні ліпідози: хвороба Тея-Сакса.
1.3.2. Порушення обміну ліпопротеїдів плазми крові: сімейна гіперхолестеринемія.
1.4. Порушення пуринового обміну: подагра.

хвороба Коновалова-Вільсона.
1.7. Порушення обміну вітамінів: порушення всмоктування вітаміну В12,

вітамін В6-залежність.

2. Порушення циркулюючих та транспортних білків:
2.1. Гемоглобінопатії: серповидно-клітинна анемія, таласемії, метгемоглобінемії.
2.2. Колагенові захворювання: ахондроплазія.
2.3. Змішаної етіології: муковісцидоз.

генетики, ДНК-аналіз та в окремих випадках метод амніоцентезу

Амніоцентез – це дослідження вмісту амніотичної рідини (клітин плода, рідинного середовища), отриманої шляхом пункції матки

Амніоцентез доцільно проводити у терміни вагітності 14-16 тижнів
трансабдомінальним (мал.) або трансвагінальним доступами

ніж 1000 моногенних захворювань;
2) пресимптоматичної діагностики, коли клінічно хвороба проявляється

пізніше (хвороба Коновалова-Вільсона);
3) пренатальної діагностики плідного матеріалу (ворсинки хоріона, клітини амніотичної рідини);
4) преімплантаційної діагностики (запліднена яйцеклітина, що ділиться in vitro);
5) в перспективі – для створення генетичного паспорта будь-якої людини (аналіз мутацій, що відповідають за генні хвороби, схильності до онкозахворювань).

Джерелом можуть були лейкоцити крові (1 мл), хоріон (20-40 мг),

букальний зіскрібок
2) Накопичення визначених фрагментів ДНК за допомогою полімеразної ланцюгової реакції
3) Рестрикція дволанцюгових ДНК на фрагменти за допомогою ферментів рестриктаз.
4) Електрофорез фрагментів ДНК в агарозному гелі. Чим більша молекулярна маса ДНК, тим повільніше вона рухається.
5) Для візуалізації фрагментів у гель додають барвник бромід етидію.

2) ознака успадковується по вертикалі родоводу;

3) один або обоє батьків хворої дитини хворі

III 3 Aa (пробанд)
III 3, III 4, III 5 сибси
(рідні брати та сестра)

обумовлені новими мутаціями

Частота: 1 : 100 000 новонароджених.
Причина

– уроджене порушення росту довгих трубчастих кісток. Наслідком цього є диспропорційна карликовість з вкороченими кінцівками, великим черепом з виступаючою потилицею, впалим переніссям (сідлоподібний ніс), нормальним тулубом, лордозом. Інтелект, як правило, збережений. Репродуктивна здатність не порушена

з вкороченими кінцівками, великим черепом, нормальним тулубом, лордозом поперекового відділу

хребта

пальців.
Частота: 1,5 : 100 000 новонароджених.
Причина

– порушення росту фаланг або метакарпальних (метатарзальних) кісток.

Характеризується надмірним розвитком нижньої щелепи. Відмічаються аномалії прикусу, а в

деяких випадках передчасне руйнування нижніх молярів

неповною пенетрантністю.
Частота: 2,2:10 000 новонароджених.

Основні прояви: гемолітична анемія, жовтяниця, гепатоспленомегалія (збільшення печінки та селезінки). Зменшення кількості та діаметра еритроцитів, їх сферична форма

розрізом очей, птозом, низьким зростом, крипторхізмом, вадами серця (фенотип, що

нагадує синдром Шерешевського-Тернера при нормальному каріотипі).
У дівчаток є генокопією синдрому моносомії Х-хромосоми
Генокопія – це подібні зміни генотипу, що зумовлені різними мутаціями

яке виникає, переважно, внаслідок нових мутацій.
Клінічні прояви з’являються

з 5-6-річного віку у вигляді швидкого прогресуючого старіння організму. Характерні зморшки шкіри, випадіння волосся (алопеція), відносно велика голова з вираженою підшкірною венозною сіткою, невеликий дзьобоподібний ніс, клаповухість, мікрогнатія. Розвивається ранній атеросклероз, що призводить до інфаркту міокарда, порушень мозкового кровообігу та є причиною смертності. Хворі помирають до 12 років.
“ Доросла” форма прогерії відома як синдром Вернера. Перші прояви захворювання виникають у 20-літніх людей, доживають вони до 40 років

жіночої статі;
2) ознака успадковується по горизонталі родоводу;
3) батьки хворої

дитини можуть бути фенотипово здоровими, але гетерозиготними носіями мутантного гена;
4) ген захворювання проявляється лише в гомозиготному стані (аа);
5) ймовірність народження хворих дітей зростає в родинних шлюбах

фермента тирозинази, який необхідний для синтезу меланіну з гідроксифенілаланіну.

Частота: 1 : 39 000 новонароджених.
Тип І – тотальна депігментація шкіри, волосся та райдужки очей, яка однакова для всіх расових груп, не змінюється з віком, відсутні пігментні невуси, є схильність до раку шкіри.
Тип ІІ – зменшення пігментації шкіри, волосся та райдужки очей в залежності від віку та раси, пігментні невуси зустрічаються у 60 %

Альбінізм

Характеризується збільшенням в організмі та виділенням з сечею гомогентизинової кислоти.

Сеча дитини набуває чорного кольору. Поступово чорніють (охроноз) щоки, склери, ніс, вуха. Зміни суглобів.
Діагностується біохімічними методами: 1) потемніння сечі при додаванні лугу; 2) при додаванні хлориду заліза сеча набуває пурпурно-чорного забарвлення; 3) реакція Бенедикта дає коричневе забарвлення з жовтим осадом; 4) хроматографія.
Лікування включає виключення тваринних продуктів (м’ясо, яйця, сир) з їжі, вживання вітаміну С.

Частота: 1 : 5 000 новонароджених в Україні.
Характеризується збільшенням

фенілаланіну в крові, накопиченням фенілпіровиноградної кислоти, блювотами, судомами, затримкою розумового розвитку, гіпопігментацією шкіри, волосся, мишачий запах.
Діагностується біохімічними методами: 1) проба Фелінга: до 2-5 мл сечі додають 10 крапель 10% розчину хлориду заліза, сеча набуває темно-зеленого кольору; 2) визначення рівня фенілаланіну в крові; 3) мікробіологічний тест Гатрі.
Лікування включає виключення фенілаланіну з їжі

Частота: 1 : 200 000 новонароджених.
Характеризується збільшенням гомоцистиїну (продукт

розпаду метионіну) в крові і сечі, розумова відсталість, очні симптоми (тремтіння райдужки, міопія, катаракта), аномалії скелету, тромбемболії
Діагностується біохімічними методами: 1) проба з нітропрусидом; 2) хроматографія амінокислот.
Лікування включає виключення метионіну з їжі, призначають вітамін В6, фолієву кислоту.

– недостатність декарбоксилази альфа-кетокислот, порушення обміну лейцину, ізолейцину, валіну
Характеризується

специфічним солодким запахом від рідин організму, блювотами, судомами, летаргія, гіпоглікемією, ацидозом
Діагностується біохімічними методами: 1) проба з динітрофенілгідразином (жовтий осад) сечі); 2) хроматографія амінокислот.
Лікування включає виключення лейцину, ізолейцину, валіну з їжі.

Причина – недостатність галактокінази, накопичення галактози.

Частота: 1 : 16 000 новонароджених.
Симптоми захворювання проявляються після прийому молока: гепатомегалія (збільшена печінка), блювоти, проноси, жовтяниця, катаракта, зниження маси тіла, розумова відсталість.
Діагностується біохімічним методом 1) галактоза в сечі (галактозурія); 2) після навантаження галактозою рівень глюкози в крові не збільшується; 3) хроматографія вуглеводів.
. Лікування включає виключення галактози (молочної їжі, шоколад, каву, бобові) з раціону

Причина – надмірна концентрація глікогену.

Частота: 1 : 40 000 новонароджених.
Основні форми: 1) печінкова; 2) м’язова;3) генералізована.
Симптоми: гепатомегалія (збільшена печінка), гіпоглікемія (низький рівень глюкози в крові), м’язова втома, великий живіт, худі кінцівки, збільшення глікогену та ліпідів у печінці.
Діагностується 1) біохімічним методом; 2) методом амніоцентезу;
3) біопсія печінки.
. Лікування включає виключення сахарози і лактози з раціону

Хвороба названа на честь британського офтальмолога Уоррена Тея

(який першим описав червону пляму на сітківці ока у 1881 році) і американського невролога Бернарда Сакса (він описав клітинні зміни у 1887 році).
Причина – накопичення в мозку гліколіпіду гангліозиду.
Симптоми: очні (“вишневої кісточки”, сліпота), підвищена реакція на звукові подразники, судоми. Розлад, як правило призводить до смерті хворих у віці близько 4 років.
Діагностується 1) біохімічним методом; 2) методом амніоцентезу;
3) гістологічно – розпад гангліозних клітин нервової системи.
. Лікування специфічне не розроблене

Причина – порушення проникнення іонів хлору через мембрани

епітеліальних клітин. В’язкий секрет слинних залоз, бронхів, підшлункової, кишківника. Надмірне потовиділення
Частота: 1 : 2 500 новонароджених.
Клінічні форми: 1) змішана (ураження дихальної і травної системи;
2) легенева; 3) кишкова; 4) печінкова; 5) електролітна (ураження підшлункової залози).
Діагностується біохімічним методом 1) потова проба (збільшення натрію хлориду в поті); 2) наявність трипсину в калі; 3) ДНК-діагностика.
. Лікування включає ферменти підшлункової залози, муколітики

успадковується по вертикалі родоводу;
3) якщо ознака є тільки в жінки,

то її успадкують або всі діти (якщо жінка гомозиготна) або 50 % дітей, незалежно від статі (якщо жінка гетерозиготна);
4) якщо ознака є тільки в чоловіка, то успадкують її всі дочки, сини – здорові

захворювання

Причина – зниження реабсорбції фосфатів у

ниркових канальцях.

Характеризується гіпофосфатемією (зниження рівня фосфатів у крові), викривленням довгих трубчастих кісток, обмеженням рухомості великих суглобів.
Симптоми захворювання з’являються після того, як діти починають ходити і не піддаються лікуванню вітаміном D

внаслідок незавершеного формування емалі зубів

чоловічої статі;
2) батько передає ознаку дочкам, а мати

- синам.  
 

 

хлопчиків.
Характеризується кровотечами, гемартрозами (крововиливи у суглоби). Існує два типи

– гемофілія А та гемофілія В, що є генокопіями. Причина гемофілії А – дефіцит VIII фактора згортання крові, причина гемофілії В – дефіцит IX фактора згортання крові

рецесивне захворювання
Частота: 1 : 2000 новонароджених.

Причина – обструкція лікворних шляхів, порушення відтоку спинномозкової рідини у субарахноїдальний простір.
Характеризується збільшенням об’єму голови (в 30% при народженні, у 50% - через 3 місяці після народження). Підвищення внутрішньочерепного тиску супроводжується неврологічними симптомами: блювотою, косоокістю, спастичними парезами. Відмічається розумова відсталість.
Дана вада в деяких випадках може бути наслідком перенесеного жінкою під час вагітності токсоплазмозу (фенокопія)

ферменту стерил-сульфатази. Характеризується посиленою кератинізацією, що призводить до лущення шкіри

(“риб’яча луска”). Проявляється при народженні або в ранньому дитинстві. Мінімальні зміни спостерігаються у гетерозиготних носіїв жіночої статі.

лише по чоловічій лінії з покоління в покоління;
2) хворий батько

передає ознаку всім синам.

 
 

2. Частина генних захворювань має неповну пенетрантність.
3. Деякі генні

хвороби (ензимопатії) фенотипово проявляються тільки після взаємодії з певними факторами довкілля. Наприклад, галактоземія після вживання дитиною молока.
4. Частина генних захворювань проявляється внутрішньоутробно (до 25 % всіх спадкових захворювань), наприклад, полідактилія, брахідактилія; частина – до підліткового віку (45 %), наприклад, фенілкетонурія, прогерія, ще 20 % - в юнацькому віці (синдром Вернера), і лише 10% моногенних хвороб розвивається після 20 років (хорея Гентингтона, хвороба Альцгеймера).


у

Джерела інформації

Клінічна генетика. Т.В. Соркман, В.П. Пішак, І.С.

Ластівка, О.П. Волосовець. – Чернівці: Медуніверситет, 2006. – 449с.

Медична генетика. Н.А. Кулікова, Л.Є. Ковальчук. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. – 188с.

Медична біологія / За ред. В.П. Пішака, Ю.І. Мажори – Вінниця: Нова книга, 2004. – 656с.

Слюсарєв А.О., Жукова С. В. Біологія: Підручник. – К.: Вища школа, 1992.

5. Биология / Под ред. В.Н.Ярыгина. – М.: Медицина, 1984.