Волчаночный нефрит. Лечение Е.В. Захарова. Екатеринбург, 18 февраля 2017

взаимодействие между врожденным и адаптивным иммунным ответом = болезнь (состояние

иммунной системы)

факторами развития заболевания de novo или его обострения, наличие СКВ

может ухудшать прогноз беременности

M. Pierdominici et E. Ortona, Int Trends in Imm, 2013

TReg клетки абсолютно необходимы для обеспечения иммунной толерантности при поддержании нормальной беременности
количество TReg клеток при СКВ снижено, а количество провоспалительных Th17 клеток повышено

Tower C, Crocker I, Chirico D, Baker P, Bruce IN. Nat Rev Rheumatol 2011
Tower C, Mathen S, Crocker I, Bruce IN. Am J Reproduc Immunol 2013

Имеется множество «волчаночных» генов, участвующих в патогенезе СКВ, часть из них локализуется на Х-хромосоме
C. Mohan, ASN 2013

перикардит)
Поражение ЦНС (судороги, психоз)
Поражение почек: активный мочевой осадок (клеточные цилиндры)

и персистирующая ПУ > 0,5 г/сутки или 3+
Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, лейкопения, тромбоцитопения
Антитела к ds ДНК, к фосфолипидам
Антиядерные антитела

Диагностические критерии СКВ (АКР 1997)

асептический менингит
тромбозы
рецидивирующие спонтанные аборты

на 1 тыс. населения (Насонова В.А., Насонов Е.Л. 2003)
По зарубежным

данным 500 на 1 млн. населения
(в Москве должно быть не менее 10000 больных СКВ)

увеличивает риск обострений, сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти

Рекомендации 2012 года

ВН потенциально агрессивно, «порог» показаний к проведению биопсии почки должен

быть низким
Любые признаки поражения почек – в особенности такие изменения в анализах мочи как повторно определяемая протеинурия ≥0.5г/сутки в сочетании с клубочковой гематурией и/или клеточными цилиндрами – должны служить показанием к биопсии почки
В большинстве случаев без биопсии почки обойтись невозможно, так как клинические, серологические и лабораторные данные не позволяют достаточно точно предсказать результаты биопсии

2. Гистологическое исследование почечного биоптата
Рекомендуется использовать классификацию ISN/RPS 2003 и оценивать не только активные и хронические изменения в клубочках, канальцах и интерстиции, но также поражение сосудов, ассоциированное с антифосфолипидными антителами/антифосфолипидным синдромом

мезангия, субэндотелиальные депозиты

Столяревич

al)
Класс IV сам по себе является неблагоприятным предиктором в отношении

достижения длительной ремиссии. Пол, возраст, расовая принадлежность и характер лечения не являются предикторами длительности ремиссии. Обострения ВН могут развиваться в сроки до 15 лет после достижения ремиссии
Rheumatology 2015; 54 (8):1403-1407

эффективности лечения (динамика индексов активности и хронизации). Может быть важнее,

чем первая биопсия
F. Ferrario, ASN 2012
Анализ повторных биопсий почки у 142 больных с оценкой инфильтрации интерстиция, интерстициального фиброза, тубулитов и атрофии канальцев показал взаимосвязь ТИН с рСКФ и протеинурией. При гистологическом исследовании биоптатов у больных с ВН необходимо включение параметров оценки ТИН.
Nephrology 2016; 21 (1):35–45

к дефинициям гистопатологических изменений, на которых она основана
Сложность проблемы –

баланс между точностью конкретных определений и целостной интерпретацией
Жесткие конкретные определения наиболее необходимы для проведения исследований и полезны почечным морфологам, тогда как целостная интерпретация особенно важна для клинической практики
Последняя версия классификации ВН отражает компромиссы, достигнутые за длительный период с момента создания первой версии, в попытках охватить всю сложность природы ВН
Классификация ВН – одна из немногих морфологических классификаций в нефрологии, тесно связанных с терапевтическими вмешательствами, и потому клинически значимых
Наиболее важно было четко определить морфологические изменения, чтобы достичь воспроизводимости результатов морфологической оценки
Целесообразно включение в классификацию иммунологических и/или молекулярных маркеров для улучшения диагностической точности и корреляций с клиникой

иммуноспурессивного лечения должно основываться на диагностической биопсии почки
3.2. Основной задачей

лечения волчаночного нефрита является длительное сохранение функции почек, предотвращение обострений заболевания, минимизация побочных эффектов и улучшение качества жизни и выживаемости больных
Целью лечения следует считать достижение полного почечного ответа с соотношением белка/креатинина мочи <50мг/ммоль и нормальной или близкой к нормальной (в пределах 10% от нормальной СКФ если раннее функция была нарушена) почечной функцией
Частичный почечный ответ определяется как снижение протеинурии на ≥50% от исходного и до суб-нефротического уровня, с нормальной или близкой к нормальной почечной функцией
Желательно, чтобы эффект был достигнут в течение 6 месяцев, и не позже 12 месяцев от начала терапии

лечение пациентов с классом I ВН в зависимости от выраженности

внепочечных проявлений СКВ

12.2: Класс II ВН (мезангио-пролиферативный ВН)
12.2.1: Мы предлагаем проводить лечение пациентов с классом II ВН и протеинурией <1 г/сут в зависимости от внепочечных проявлений СКВ
12.2.2: Мы предлагаем проводить лечение класса II ВН с протеинурией > 3 г/сут кортикостероидами или КНИ, как это описано для БМИ

При ВН II класса с протеинурией >1г/сутки, сохраняющейся несмотря на блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), особенно если имеется также клубочковая гематурия, мы рекомендуем низкие или средние дозы глюкокортикоидов (преднизолон 0.25-0.5 мг/кг/сутки) в виде монотерапии или, при необходимости, с добавлением азатиоприна (1-2 мг/кг/сутки) в качестве стероид-сберегающего агента

Применение глюкокортикоидов или глюкокортикоидов в комбинации с иммуносупрессантами может рассматриваться и в случаях ВН I класса с признаками подоцитопатии по данным электронной микроскопии (БМИ), или интерстициального нефрита.

3 6 12 18-24 месяцы
Стабилизация/ Почечный ответ Почечный ответ Почечный ответ
Минимальное улучшение ЧР >>>> ПР ЧР >>> ПР ЧР ~ ПР

ММФ ≤ 3 г/сутки

ММФ ≤ 2 г/сутки или азатиоприн

ЦФ 0,75-1г/м² ежемесячно

ММФ ≤ 2 г/сутки или азатиоприн или ЦФ ежеквартально

ЦФ 0,5 г 1 раз в 2 недели х 6

азатиоприн

Пульсы МП 3 г

1 дополнительный пульс в течение первых 3 мес при ухудшении

Дополнительная терапия:
иАПФ
Статины
Контроль АД
Гидроксихлорохин

пациентов с классом V ВН, нормальной функцией почек и суб-нефротической

протеинурией антипротеинурическими и антигипертензивными препаратами, и назначать кортикостероиды и иммуносупрессанты, только если имеются показания со стороны внепочечных проявлений системной красной волчанки
12.5.2: Мы предлагаем проводить лечение пациентов с «чистым» классом V ВН и персистирующей нефротической протеинурией кортикостероидами в сочетании с иммносупресивными препаратами: циклофосфамидом, или КНИ, или ММФ, или азатиоприном

4.4. При нефрите «чистого» V класса с нефротической протеинурией в качестве инициальной терапии с оптимальным коэффициентом эффективности/токсичности может использоваться МФК (ММФ в целевой дозе 3г/сутки в течение 6 месяцев) в сочетании с преднизолоном внутрь (0.5мг/кг/сутки)

ЦФ, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус) или ритуксимаб рекомендуются в качестве альтернативных вариантов лечения или у больных, не отвечающих на стандартную терапию

крови и/или протеинурии после завершения инициальной терапии, проведенной согласно одному

из рекомендованных режимов, целесообразно выполнение повторной биопсии почки для дифференциальной диагностики между активным ВН и сморщиванием почек
12.9.2: Лечение пациентов с нарастанием креатинина крови и/или протеинурии, у которых сохраняется активность ВН - следует проводить в альтернативном режиме инициальной терапии
12.9.3: Для пациентов, не ответивших более чем на один режим инициальной терапии, мы предлагаем проводить лечение ритуксимабом, в/в иммуноглобулином или КНИ

4. Лечение волчаночного нефрита у взрослых (рефрактерные формы)
4.9. В случае неуспешного лечения МФК или ЦФ - при недостаточном эффекте или при выраженных побочных действиях препаратов - мы рекомендуем переводить пациентов с МФК на ЦФ, или с ЦФ на МФК, или назначать ритуксимаб
Кроме того могут применяться КНИ, внтуривенный иммуноглобулин, плазмаобмены (при БПГН), или иммуноадсорбция - у больных не ответивших на другие виды терапии или при непереносимости всех других видов лечения
Для достижения полного почечного ответа может потребоваться до двух лет, лишь <30-40% достигают такого эффекта в течение первых 6 месяцев лечения. Перевод на альтернативные схемы лечения рекомендуется в тех случаях, когда не отмечается никакого улучшения в течение 3-4 месяцев, или в течение 6-12 месяцев не развивается частичный ответ, или после 2 лет не достигнут полный ответ

рекомендуем, после завершения инициальной терапии, проводить пациентам с классом III

и IV ВН поддерживающую терапию азатиоприном (1,5-2,5 мг/кг/с) или ММФ (1-2 г/с в два приема), и низкими дозами ГКС внутрь (эквивалентными ≤10 мг/ст преднизона)
12.4.2: Мы предлагаем использовать КНИ и низкие дозы ГКС для поддерживающей терапии у пациентов, которые не переносят ММФ и азатиоприн
12.4.3: Мы предлагаем после достижения полной ремиссии продолжать поддерживающую терапию в течение как минимум 1 года, прежде чем рассматривать вопрос о дальнейшем постепенном снижении объема иммуносупрессии
12.4.4: Если полная ремиссия не достигнута в течение 12 месяцев поддерживающей терапии, следует решить вопрос о повторной биопсии почки прежде чем определять показания к изменению терапии
12.4.5: Если в период уменьшения объема поддерживающей терапии ухудшается функция почек и/или нарастает протеинурия, мы предлагаем усилить терапию до уровня, который позволял контролировать проявления ВН

4. Лечение волчаночного нефрита у взрослых (последующая терапия)

4.6. У пациентов с положительной динамикой на фоне инициальной терапии последующую иммуносупрессию рекомендуется проводить МФК в меньших дозах (целевая доза ММФ 2г/с) или АЗА (2мг/кг/с) в сочетании с низкими дозами преднизолона (5-7.5мг/с) в течение как минимум 3 лет. После этого может быть предпринята попытка постепенной отмены препаратов, начиная с преднизолона

4.7. Пациенты, которые ответили на инициальную терапию МФК должны и далее получать МФК, за исключением тех случаев, когда планируется беременность, в таких случаях больных следует переводить на азатиоприн как минимум за 3 месяца до наступления беременности

4.8. Ингибиторы кальциневрина могут применяться при нефрите «чистого» V класса

ВН любого класса проводить лечение гидроксихлорохином (в максимальной суточной дозе

6-6,5мг/кг идеального веса тела), если нет специфических противопоказаний к этому препарату

5. Сопутствующая терапия у пациентов с волчаночным нефритом
5.1. Ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина показаны пациентам с протеинурией (соотношение белка/креатинина мочи >50мг/ммоль) или гипертензией
5.2. Снижение холестерина с помощью статинов показано при персистирующей дислипидемии
5.3. Гидроксихлорохин рекомендуется для улучшения исходов, снижения вероятности обострений и ограничения кумулятивного почечного и сердечно-сосудистого повреждения
5.4. Следует рассматривать возможность применения ацетил-салициловой кислоты у пациентов с антифосфолипидными антителами, а также препаратов кальция и витамина Д и иммунизацию убитыми вакцинами, так как это может способствовать уменьшению коморбидных состояний, ассоциированных как с самим заболеванием, так и с лечением
5.5. Следует рассматривать антикоагулянтную терапию при нефротическом синдроме с альбумином сыворотки <20г/л, особенно если НС персистирует или имеются антифосфолипидные антитела

или рСКФ

Care Res, 2009

после достижения полной или частичной ремиссии, по тем же схемам

инициальной и поддерживающей терапии, которые были эффективны для достижения первоначальной ремиссии
12.8.1.1: Если повторное проведение инициальной терапии ведет к риску накопления высокой кумулятивной дозы ЦФ, мы предлагаем использовать режим без ЦФ
12.8.2: Если имеется подозрение, что гистологический класс ВН изменился, или не ясно, зависит ли повышение креатинина крови и/или нарастание протеинурии от выраженности активных или хронических изменений, следует выполнить повторную биопсию почки

6. Мониторирование при волчаночном нефрите
6.1 При активном ВН нефрите мониторинг следует осуществлять регулярно, с оценкой на каждом визите веса тела, АД, сывороточного креатинина и рСКФ, сывороточного альбумина, протеинурии, мочевого осадка, уровня С3 и С4 комплемента, антител к ДНК и показателей общего анализа крови. Антифосфолипидные а/т и липидный профиль должны быть исследованы в начале лечения и затем мониторироваться периодически
6.3. Осмотры пациентов должны проводиться каждые 2-4 недели в течение первых 2-4 мес после установки диагноза или возникновения обострения, и в последующем в зависимости от ответа на терапию. В дальнейшем мониторирование почечной и экстраренальной активности должно проводиться каждые 3-6 мес в течение всей жизни больного
6.4. В некоторых случаях может оказаться необходимым выполнение повторной биопсии почки – при ухудшении течения или рефрактерности к иммуносупрессивным или биологическим видам терапии (отсутствие снижения протеинурии на ≥50%, персистирование протеинурии в течение более чем 1 года, и/или снижение СКФ), при обострении, для подтверждения изменения или прогрессии гистологического класса изменений и изменений индексов хронизации и активности, для получения информации о прогнозе и выявления других патологических изменений

классом VI ВН проводить лечение кортикостероидами и иммуносупрессантами, только если

имеются показания со стороны внепочечных проявлений СКВ

7. Ведение больных с терминальной ХПН при волчаночном нефрите
7.1. У пациентов с СКВ могут использоваться все виды заместительной почечной терапии, но при проведении перитонеального диализа у больных продолжающих получать иммуносупрессию может быть повышен риск инфекционных осложнений, а при гемодиализе у больных с антифосфолдипидными а/т может быть повышен риск тромбозов сосудистого доступа
7.2. Трансплантация может быть выполнена в тех случаях, когда активность СКВ отсутствует или выражена минимально в течение как минимум 3-6 месяцев, наилучшие результаты достигаются при пересадке почки от живого родственного донора или при пре-эмптивной трансплантации. При подготовке к трансплантации необходимо обследовать больных на наличие антифосфолипидных а/т, так как их присутствие ассоциировано с повышенным риском сосудистого повреждения пересаженной почки

лечение антифосфолипидного синдрома (АФС) с поражением почек у пациентов с

СКВ, с ВН или без него, с помощью антикоагулянтов (целевое МНО2-3)

12.10.2: Пациентам с СКВ и тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) мы предлагаем проводить процедуры плазмообмена, так же, как пациентам с ТТП без СКВ

8. АФС-ассоциированная нефропатия при СКВ
У пациентов с волчанкой и АФС-ассоциированной нефропатией следует рассматривать дополнительное применение гидроксихлорохина и/или антиагрегантно/антикоагулянтной терапии

Пациенты с доказанным АФС должны получать антикоагулянтную терапию

Rituxlup и Ring
Белимумаб – эффективен в отношении снижения протеинурии, идет

клиническое исследование BLISS-LN
Анифролумаб – клиническое исследование TULIP
Обинутузумаб – клиническое исследование NCT02550652
Мультитаргетная терапия: Такролимус+ММФ+стероиды vs стандартная терапия (ЦФ+стероиды)

соотношением белка/креатинина мочи

(в пределах 10% от нормальной СКФ если раннее функция была нарушена) почечной функцией
Частичный почечный ответ определяется как снижение протеинурии на ≥50% от исходного и до суб-нефротического уровня, с нормальной или близкой к нормальной почечной функцией
Желательно, чтобы эффект был достигнут в течение 6 месяцев, и не позже 12 месяцев от начала терапии

должно базироваться на решении, принятом совместно пациентом и его/ее лечащим

врачом (-ами)
Лечение СКВ должно иметь целью обеспечение длительной выживаемости больных, предупреждение органных повреждений и оптимизацию качества жизни больных – достижение этих целей подразумевает контроль активности заболевания и минимизацию коморбидных состояний и побочных эффектов терапии
Ведение СКВ требует понимания различных аспектов и проявлений заболевания и применения междисциплинарного подхода
Пациенты с СКВ нуждаются в регулярном наблюдении и оценки эффективности/коррекции терапии

проявлений, а если достижение ремиссии невозможно – максимальное подавление активности,

определяемой на основании валидных индексов активности и/или (орган-) специфических маркеров
Предупреждение обострений (особенно тяжелых) – вполне осуществимая задача при СКВ, и именно это должно быть целью лечения
Не рекомендуется усиливать терапию у пациентов, не имеющих клинических симптомов, лишь на основании персистирующей стабильной иммунологической активности
Поскольку развитие органных повреждений является предиктором дальнейшего повреждения и смерти, предотвращение дальнейших повреждений должно быть основной целью лечения
Факторы, отрицательно влияющие на качество жизни, такие как слабость, боли и депрессия, должны учитываться при проведении лечения дополнительно, помимо контроля активности и предотвращения повреждений
Ранняя диагностика и интенсивное лечение при поражении почек является абсолютно необходимым
При волчаночном нефрите после курса индукционной терапии, для оптимизации исходов необходимо проведение поддерживающей терапии по меньшей мере в течение 3 лет
Поддерживающее лечение СКВ должно проводиться с использованием самых низких доз глюкокортикостероидов, позволяющих контролировать активность заболевания, и, по возможности, следует стремиться к полной отмене ГКС
Предотвращение и лечение проявлений, ассоциированных с АФС, является одной из целей терапии СКВ, но рекомендации не отличаются от таковых при первичном АФС
Независимо от применения других препаратов, следует рассматривать возможность использования антималярийных средств
Помимо иммуномодуляторов необходимо учитывать необходимость применения любых других сопутствующих препаратов для контроля коморбидных состояний

пациентов, ревматологи и нефрологи считают наличие в среднем 2.6 симптомов

на фоне поддерживающей терапии «ремиссией», а 5.4 симптомов – «отсутствием ремиссии»
Чаще всего у пациентов «в ремиссии» отмечались:
слабость
боли в суставах
поражения кожи и слизистых
гематологические нарушения
симптомы поражения почек
Необходим международный консенсус по дефиниции ремиссии у больных с СКВ
Understanding remission in real-world lupus patients across five European countries
M Shneider et al. Lupus 2015; 25(5) 

нефрита»

Наилучшим предиктором отдаленных исходов является быстрое снижение протеинурии в период

инициальной терапии
Уровень креатинина крови и его динамика не дают существенной дополнительной информации по сравнению с динамикой протеинурии
При отсутствии снижения протеинурии – повторная биопсия почки, смена модальности терапии
Derek M Fine “Overview of Outcomes in Proliferative lupus nephritis”
Менее 50% больных достигают полной ремиссии (полного почечного ответа) к 12 месяцам терапии
Более чем у 50% больных развиваются обострения
Нет надежных предикторов, в том числе и морфологических
Критерий снижения протеинурии до < 0,5 г/сутки при отсутствии изменений мочевого осадка не вполне надежен – если результат не достигнут к 12 месяцам, возможно необходима повторная биопсия почки (например 3 стадия МН)
Концепция клинической и иммунологической ремиссии
Протеинурия может рассматриваться как критерий только в совокупности с другими клиническими и серологическими показателями:
Гемоглобин
Креатинин
С3/С4
а/т к ДНК
Гематурия
……
Если все показатели в норме, но сохраняется протеинурия – необходима повторная биопсия почки
Fernando C Fervenza “Biologic Variables Affecting Renal Outcomes in Lupus Nephritis”

ВН связано с подтверждением многоступенчатости воспалительного процесса, начинающегося в антихроматиновых

антител (а/т к ДНК и нуклеосомам), и достигающего кульминации в виде воспалительного замкнутого круга, важную роль в формировании и поддержании которого играют антитела к C1q компоненту комплемента. Торможение прогрессирования ВН может медиироваться протективными аутоантителами
Clinical and pathologic considerations of the qualitative and quantitative aspects of lupus nephritogenic autoantibodies: A comprehensive review. Journal of Autoimmunity 2016; 69
В настоящее время лечение ВН базируется почти исключительно на оценке гломерулярных повреждений. Вместе с тем, тубулоинтерстициальные повреждения, обусловленные нарушениями адаптивного и врожденного иммунного ответа не менее важны, но в настоящее время мало изучены и недооцениваются. Изучение патогенеза ТИН при СКВ может привести к появлению новых возможностей терапии у пациентов с ВН и неблагоприятным прогнозом
K. Trotter et al. Curr Opin Rheumatol 2016; 28(5):460-467 В последние несколько лет проведен ряд исследований с применением таргетных препаратов, воздействующих на адаптивные и врожденные иммунные механизмы. В большинстве этих исследований не были достигнуты первичные конечные точки, тогда как клинический опыт при лечении рефрактерных вариантов за рамками этих исследований мог быть благоприятным. Вероятно, причиной неудач был неадеквтаный дизайн исследований
Success and failure of biological treatment in systemic lupus erythematosus: A critical analysis. Journal of Autoimmunity 2016
Нет четких рекомендаций по оптимальной продолжительности поддерживающей терапии. Отмена терапии возможна лишь в отдельных случаях, если длительность ПТ составляет не менее 5 лет, а пролдолжительность полной ремиссии ВН – не менее 3 лет. При отмене иммуносупрессантов для поддержания ремиссии целесообразно применение антималярийных препаратов
Remission and withdrawal of therapy in lupus nephritis. Journal of nephrology 2016; 29(4)

отмечается нормализация нарушенных взаимоотношений между В-регуляторными клетками

в сыворотке > 100 Ед/мл

Stolyarevich ERA-EDTA 2016

Long-Term Results in 178 Patients. BioMed Research International. 2016.

дезагреганты 83 (46.6%)
Только симптоматическая 7 (3.7%)

47 больных, наблюдающихся до настоящего времени
Волчаночный нефрит
Сохраняется полная ремиссия ВН:

24 (51%)
Из них активность СКВ по шкале SELENA SLEDAI «0» у 9 (37.5%)
Из них активность СКВ по шкале SELENA SLEDAI «2-4» у 13 (54.1%)
Из них активность СКВ по шкале SELENA SLEDAI «6-8» у 2 (8.3%)
У всех 13 больных с полной ремиссией ВН и активностью 2-4 по SELENA SLEDAI - только за счет повышенных антител к ДНК и гипокомплементемии

Elena V Zakharova et al. Immunosuppressive Treatment for Lupus Nephritis: Long-Term Results in 178 Patients. BioMed Research International. 2016.