Віруси геморагічних гарячок : вірусологія / патологія / імунологія

prepared by: WRAIR / Thomas
Updated Aug 2009: USAMRIID/Mody
Activated AUG 2009

геморагічних гарячок
Імунопатологія
Загальна патологія

Kenneth L. Tyler and, Neal Nathanson
Концепція патогенезу
Включення формування тіла
Чи
Трансформація клітини
ЧИ
Дізфункція

клітини

Помірна тяжкість
Легка форма хвороби

Класична чи тяжка форма хвороби

Інфекція без клінічної картини (інфекція без симптомів)

вірусне розмноження без видимої зміни чи повного визрівання вірусу

Відмирання організму

Лізис клітини

Реакція організму

Реакція клітини

Нижче візуальних змін

Зараження без інфекції

Зараження без проникнення у клітину

Концепція інфекції у формі айсбергу

Клінічна хвороба

Субллінічна хвороба

Видимий ефект

принципи
Діапазон тяжкості двох механізмів хвороби
судинна проникливість → < об’єм плазми

→ шок
Порушення коагуляції → крововилив

Ебола-Заїр
ККГГ
S. A. аренавіруси
Малий % випадків жовтої гарячки

Вірус
Hanta
Денге

шок, коагулопатія,некроз

змінена судинна функція

клітини
макрофаги
тромбоцити
порушення функції численних органів

Печінка, лімфоїдна тканина і т.п.

численні клітинні мономолекулярні шари без цитопатогенного ефекту
Тканини не людського примату

інфікується без гістологічного пошкодження
Крововилив
інгібітор накопичення тромбоцитів
тромбоцитопенія
Гарячка Ласа: обмежується реакцією клітинного імунітету
Arenaviridae Нового Світу: клітинний та гуморальний імунітет

гепатит
інтерферон- α призначається профілактично чи після інфекції
Захищає від вірусемії /

пошкодження клітин печінки
Видужання, пов’язане з нейтралізацією антитіла

вірулентний
Некроз внутрішніх органів
печінки, селезінки, нирок
Сприяє вірусному клітинному пошкодженню
Пошкодження мікроциркуляції
Запальний інфільтрат

відсутній
Цитоксичний до клітин
Не людські примати: розвивають ДВС-синдром

/ дегенеративність без запалення
нейтралізоване антитіло
Пов’язане з виведенням вірусемії
Пов’язане з прогресією

до крововиливу/шоку

/ дендритичними клітинами
Віруси ГГ розмножуються в середині цих імунних “сторожеві”

клітин
Нові віріони сіють додаткові “сторожеві” клітини
Нові віріони інфікують паренхимні клітини різних органів
Швидке вірусне поширення прискорюється < інтерферону типу I (IFN)
Макрофаги вивільняють цитокіни, хемокіни та медіатори
Зміни у судинній функції
Переміщення в системі коагуляції до стану прокоагулянту

молекули клітин
мають загальну поверхневу глікобілкову основу → вхід до клітини
Різні

впливи вірусної реплікації на клітини-мішені
вірус Денге: незначне пошкодження
філовіруси: руйнують рухливі/щільні макрофаги і дендритні клітини
Причина клітинного некрозу
відхилення метаболітів до вірусної реплікації
переривання клітинної структури /функції мембрани (оболонки)
токсичний ефект вірусних білків
апоптоз порівняно з некрозом (жовта гарячка)

Віруси геморагічних гарячок: прямі цитопатогенні ефекти

і дендритних клітин

Протизапальні медіатори
IL-1ß, IL-6, TNF-α, НЕ вивільняються

Вивільнення хемокіну

Синтез тканин

запальної реакції
печінка, селезінка, наднирники
Клінічна тяжкість перебігу не співпадає з гістологічними

змінами
Аргентинська та Болівійська ГГ
Невеликі вогнищеві крововиливи на поверхні слизової оболонки
Некроз печінки (менш тяжкий, ніж при гарячці Ласа)
бронхопневмонія (вірусна чи вторинна бактеріальна)
Аргентинська ГГ = >> інтерферон (IFN-α (від 6 до 12 днів після інфекції), летальні випадки
Аутопсія: перевірка тканин
Вірус хунін/мачупо: вірусний антиген, вірус, віріони (селезінка, лімфатичні вузли, кістковий мозок)
Гарячка Ласа: печінка (плацента вагітних жінок)

2 шляхами
непрямий: вірусні фактори або розчинні фактори отримані від хазяїна
прямий:

вірусна інфекція та реплікація
Гемостатична неспроможність
Накопичення тромбоцитів і дегрануляція
Активація внутрішньої системи згортання крові
ДВС-синдром(DIC)
Реактивний гемофагоцитоз
Роль цитопенії, що спостерігається (?)
Надмірна активність моноцитів до високих рівнів Th1 цитокінів
IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-6 (зв’язок із > смертності)

у Південній Африці
50 хворих (15 летальних випадків, 35 пацієнтів вижили)

Причини смерті
Крововилив у мозок, анемія, шок, інфаркт міокарду, набряк легень
Патологічні результати
Некротичні ураження печінки
5 із 7 зразків
Неправильне поширення
Різні ураження (25%-75%)
Тромб
Центральна і воротна вени

Rev Inf Dis. 1989; 11:S794

капілярна проникливість
Нирки
Гіперемія:мозкова частина нирки
проміжний набряк кори
Система кровотворення
закупорка
мегокаріоцитарна гіперплазія
Шлунко-кишковий тракт
петехії

та екхімоз
ЦНС
розсіяні петехії
Набряк мозку

Серцево-судинна система
Від легкого до помірного розширення 4 камер
Субендокардинальні крововиливи (RA)
Слизова залоза
Злегка збільшена
Вогнищевий некроз,зовнішня доля
Наднирникова залоза
Гіперемія та вогнищевий некроз
Дихальна система
Набряк та бронхопневмонія
печінка /жовчний міхур
некроз / набряк
Підшлункова залоза
Розширення ацинозних і підшлункових каналів

Корея: 1952 р., серія випадку, 39 летальних випадків

вроджених реакцій імунної системи
Модифікація адаптивних імунних реакцій
Bystander apoptosis лімфацитозу

(1-14 років)
Первинна інфекція
(1-14 років)
Гарячка
Денге
Малюнок 1. Геморагічна гарячка Денге та

шоковий синдром Денге вражає дітей віком від 1-14 років

Денге , що сприяють контролю за вірусною інфекцією і патогенезу

геморагічної гарячки Денге/синдрому шоку Денге

Профілактика інфекції



Видужання від інфекції

Геморагічна гарячка Денге




Синдром шоку при гарячці Денге

Антитіла
Нейтралізоване Ab
Збільшене Ab

Т клітини
Цитоксичні Т клітини
Лімфокіни

Комплемент

Моноцити/макрофаги
Монокіни
Хімічні медіатори

макрофагів печінки (клітини Капфер)
нирки, кістковий мозок, селезінка, лімфатичні вузли
Гепатоцити (24

до 48 годин після інфекції)
інфекція та дегенерація
поширення середньої зони (спостерігають вірусну РНК)
дегенерація еозонофілів (тіла Councilman = апаптозис)
Ниркові
дегенерація еозонофілів / жирові зміни у протоках
нирковий гострий некроз канальців
Селезінка, лімфатичні вузли, мигдалики, пейерові бляшки
Некроз зародкових центрів
Гіпотензія і шок
Порушення регуляції цитокінів і бактеріальний шок