Слайд 1Введение в клиническую иммунологию
Белобородов Владимир Борисович
                            							
							
							
						 
											
                            Слайд 2Иммунитет
Врожденный
Характеристика:
Не зависит от АГ
Быстрый ответ(минуты)
Нет иммунной памяти
Компоненты:
Естественные барьеры (кожа)
Фагоцитоз
Медиаторы
Приобретенный
Характеристика:
Антигенспецифический
Медленно развивается
                                                            
                                    
(дни)
Остается память
Компоненты:
гуморальный
клеточный
Основные функции и механизмы 
врожденного и приобретенного иммунитета.
                                                                    
                            							
														
						 
											
                            Слайд 3Размеры инфекционных агентов
                            							
														
						 
											
                            Слайд 4Лизоцим в слезах 
И других секретах
Комменсалы
Кожа:
физический барьер
жирные кислоты
комменсалы
Удаление частиц
турбулентным 
движением
                                                            
                                    воздуха
Бронхи: слизь
реснички эпителия 
Желудок: кислая среда
Быстрое изменеие рН 
Комменсалы 
Низкая
                                    рН и
комменсалы
влагалища 
Смывание с эпителия
Мочевыводящих путей
Внешние механизмы защиты предупреждают попадание возбудителей 
в организм через кожу и слизистые оболочки
Барьеры для инфекции
                                
 
                            							
														
						 
											
                            Слайд 5Элементы барьерной функции макроорганизма
                            							
														
						 
											
                            Слайд 6Компоненты системы неспецифической резистентности
Кожа и слизистые оболочки
Биологические выделения
Лизоцим
Колонизационная резистентность
Система свертывания
                                                            
                                    
и антисвертывания
Калликреин-кининовая система
Система комплемента
Печень
Белки острой фазы
                                                                    
                            							
														
						 
											
                            Слайд 7Компоненты иммунной системы
Костный мозг:
Нейтрофилы 
Лимфоциты 
Иммунные клетки
Лимфоциты-хелперы
Лимфоциты с цитотоксической активностью
Плазматические
                                                            
                                    
клетки
Иммуноглобулины
Макрофаги
Местное и генерализованное воспаление
Цитокины
Провоспалительные цитокины
Колониестимулирующие факторы
Интерфероны 
                                                                    
                            							
														
						 
											
                            Слайд 8Первичные 
лимфоидные органы
Вторичные лимфоидные 
органы и ткани
тимус
Костный мозг
Глоточное кольцо
Миндалины, аденоиды
Лимфатическая
                                                            
                                    
ткань бронхов
Селезенка
Пейеровы бляшки
Урогенитальная
лимфатическая ткань
Первичные и вторичные лимфоидные органы и ткани
Лимфатические
                                    узлы
Вторичные лимфоидные ткани 
слизистых оболочек
                                
 
                            							
														
						 
											
                            Слайд 9Лимфатические 
узлы шеи
Подмышечные
лимфатические 
узлы
Лимфатические 
узлы брюшной
полости
Паховые 
лимфатические 
узлы
Основные группы лимфатических
                                                            
                                    
узлов организма: шейные, 
подмышечные, абдоминальные и паховые
                                                                    
                            							
														
						 
											
                            Слайд 10Плюрипотентная клетка
Миелоидная Стволовая клетка
Лимфоидная Стволовая клетка
Эозинофильный Базофильный Миелобласт Монобласт 
                                                            
                                     миелобласт     миелобласт  
Т-лимфобласт В--лимфобласт
Эозинофил
                                    Базофил Нейтрофил Моноцит 
Гранулоциты
Т-лимфоциты В-лимфоциты Натуральные
  (Т-клетки)    (В-клетки)   киллерные клетки
Агранулоциты
Макрофаг
Плазматическая клетка
Большинство типов клеток развивается из гемопоэтических стволовых клеток. Гранулоциты и макрофаги развиваются из миклобной стволовой клетки. Т- и В-клетки, натуральные киллерные клетки развиваются из лимфоидных стволовых клеток
                                
 
                            							
														
						 
											
                            Слайд 11Моноцит 
макрофаг
Нейтрофил
НК-клетки
патогены
тромбоциты
Сосуды расширяются
и становятся более
порозными
Тромбоциты
агрегируют и
формируют 
сгустки
Марофаги,
Нейтрофилы и
NK-клетки 
Привлекаются
В очаг,
                                                            
                                    
атакуют 
и разрушают
возбудителей
Воспаление приводит к:
Гиперемии
Боли
Повышению температуры
Отеку
Потери функции из-за
воспаления
Кровеносные сосуды
                                                                    
                            							
														
						 
											
                            Слайд 12Механизмы клеточного распознавания и активации
                            							
														
						 
											
											
											
											
                            Слайд 16Сигнальное взаимодействие микробов с макрофагами
                            							
														
						 
											
                            Слайд 17Структура NF-kB
NF-kB – нуклеарный фактор каппа-В  гетеродимер 65кД/50кД
Голубым цветом
                                                            
                                    
выделена структура, расположенная внутри ядра
                                                                    
                            							
														
						 
											
                            Слайд 18Моноциты / макрофаги (1)
Функции:
Иммунный ответ
Сигнал об инвазии
Эффекторная клетка в отношении
                                                            
                                    
внутриклеточных патогенов (Salmonella, Mycobacteria)
Связь между функцией врожденного и приобретенного иммунитета
                                    (цитокины, примирование В- и Т-клеток, рост нейтрофилов, дифференциации и активность иммунных клеток)
Антигенная презентация бактериальных АГ и, соответствующего размера, эпитопов молекул MHC II типа
Дополнительный сигнал (CD80, CD86) для рецептора Т-клеток
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 19Моноциты / макрофаги (2)
Функции:
Захват, фагоцитоз и уничтожение бактерий с использованием
                                                            
                                    
(как нейтрофилы):
Рецепторов комплемента
Fcy рецепторов
CD4 и TLR
Кооперация с Т-клетками для повышения
                                    эффективного уничтожение внутриклеточных паразитов (в отличие от нейтрофилов):
Выделение ФНО и ИЛ1 – примирование лимфоцитов
Выделение ИЛ12, ИЛ18 – активирование Т-лимфоцитов - продукция интерферона-гамма
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 20Нейтрофилы 
Клетки, обеспечивающие быстрый ответ противодействия микробам
Защита от:
Бактерий
Грибов, преимущественно Candida
                                                            
                                    
spp.
Тканевых паразитов 
Особенности:
быстрое обновление – 1011 кл/день, 
короткая продолжительность жизни
                                    – 72 часа,
высокая скорость спонтанного апоптоза
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 21Активация/ ингибирование нейтрофилов 
                            							
														
						 
											
                            Слайд 22Активация и миграция нейтрофила в область бактериальной инфекции.
Ls-L-селектин, PSGL-гликопротеиновый лиганд-1
                                                            
                                    
селектина Р, sLex – растворимый АГ Х Левиса, Ps-селектин Р,
                                    Es- селектин Е, ICAM-1-внутриклеточные молекулы адгезии-1, PAF-фактор активации тромбоцитов, IL-интерлейкин, MCP-1-хемоаттарактантный белок-1 макрофага, C1-комплемент, PECAM-1-молекулы адгезии-1тромбоциток к эндотелиальным клеткам.
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 23Патоген 
химически
привлекает 
фагоцитов
патоген 
Адгезия: 
фагоцит 
прикреп-
ляется 
с помощью 
поверхност-
ных рецеп-
торов
                                                            
                                    или 
Комплемен-
та к
патогену 
Поглощение: фагоцит захватывает
псевдоподиами патоген и образует
вакуоль связанную
                                    с мембраной 
(фагосому)
Переваривание: в фагосома сливается с
Лизосомой, ферменты разрушают 
Патогена
фагосома
лизосома
фаголизосома
Выделение: опасные 
микробные биопродукты 
выделяются наружу при 
Вскрытии фагосомы
                                
 
                            							
														
						 
											
											
                            Слайд 25Лизис бактерий нейтрофилами
Кислородозависимые механизмы:
Активация 3 ферментов: NADPН-оксидаза, супероксиддисмутаза, миелопероксидаза
Результат: образование
                                                            
                                    
гидроксильные радикалы, гипохлорная кислота, пероксинитрит
Килородонезависимые механизмы:
Первичные (азурофильные) и вторичные (специфические)
                                    гранулы: лизоцим, лактоферрин, кислые гидролазы, дефензины, BPI, катионные белки, эластаза
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 26Функция первичных и вторичных гранул
                            							
														
						 
											
                            Слайд 27Нормальные киллерные клетки (1)
Определение: (NK) субпопуляция лимфоцитов, не относящихся к
                                                            
                                    
В- и Т-клеткам, не имеющих памяти на АГ.
Функция:
лизируют инфицированные вирусами
                                    клетки несущие АГ MHC I типа без процессинга АГ
Распознают новые АГ на поверхности многих типов клеток и уничтожают эти клетки путем апоптоза
Уничтожение клеток с внутриклеточным инфицированием
Активация: ИЛ2 и ИЛ12
Персистенция: бластогенез из небольших лимфоцитов в большие гранулярные лимфоциты.
	
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 28Натуральные киллерные клетки (2)
Киллинг инфицированных клеток: 
гранулы содержащие перфорин и
                                                            
                                    
гранулярные ферменты (гранзимы) = лизис
ФНО + FAS-лиганды NK = апоптоз
Активность:
Максимум
                                    - 2-4 сутки после вирусной инвазии со снижением к 7 суткам (появление специфических цитотоксических Т-клеток)
Кооперация с В-клетками (антителозависимая клеточная цитотоксичность) – экспрессия рецептора CD16 к Fc-фрагменту АТ
	
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 29Растворимые элементы, обеспечивающие неспецифический иммунный ответ
                            							
														
						 
											
                            Слайд 30Система комплемента (1)
СК – 20 белков с высокой скоростью обмена
2
                                                            
                                    
пути активации:
Классический - АТ
Альтернативный – С3 (определяет повторяющиеся пептидные или
                                    углеводные последовательности структуры микроорганизмов)
С3 (+D, +пропердин) + фактор B = 3bBb (мембранный комплекс)
С5 => C5b = МАК (С5-9) + С3а, С5а (хематтарактанты, анафилотоксины = вазодилатация, повышение сосудистой проницаемости)
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 31Система комплемента (2)
С3b – основной опсонин врожденной иммунной системы
Распознающий рецептор
                                                            
                                    
С3b (нейтрофилы, макрофаги) – обнаружение возбудителя, прикрепление и фагоцитоз
Подавление СК:
инактивация
                                    комплемента (С5а-протеаза стрептококков и протеазы Pseudomonas aeruginosa)
Длинные полисахаридные цепи ЛПС (Salmonella sp, E.coli)
Бактериальные полисахаридные капсулы содержащие сиаловые кислоты (мимикрия клеточной мембраны человека и ингибирование связывания C3b) (стрептококки группы В, менингокококки)
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 32Лектин, связывающий маннозу (1)
Иногда называют белком, связывающим маннозу, примитивным АТ
Функция:
                                                            
                                    
опсонофагоцитоз микробных АГ (~IgM) путем связывание с полисахаридными компонентами бактерий.
Структура:
                                    тетрамер (4х32кД) в виде букета, распознающий N-ацетил-глюкозамин (пептидогликан) и углеводные связи (полисахаридная капсула)
Связывание: кроме бактерий – Candida spp, Cryptococcus spp; HIV1, 2; Leishmania spp; депозиты активированного комплемента на поверхности простейших.
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 33Лектин, связывающий маннозу (2)
Взаимодействие: 
Опсонизация
Активатор комплементзависимого опсонофагоцитоза (классический путь)
Комплексообразование: белок,
                                                            
                                    
связывающий маннозу (MASP) [сывороточная протеаза гомологичная С1-r и C1-s] +
                                    лектин, связывающий маннозу = активация С4 и С2 => изменение структуры С3 (АТ- и С1q- независимая)
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 34Белки острой фазы
Участвуют в активации врожденного иммунитета на различные раздражители,
                                                            
                                    
синтез возрастает ~ 25% при генерализованном воспалении.
БОФ:
белки системы комплемента
Белки системы
                                    свертывания и противосвертывания
Антипротеазы
СРБ
Сывороточный амилоидный белок
Фосфолипаза А2
Липополисахаридсвязывающий белок (LPS/LBP)
Цитокины (ФНО, ИЛ1)
Кортикостероиды 
                                
                            							
														
						 
											
											
                            Слайд 36Определение 
Интерфероны относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством
                                                            
                                    белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести
                                    их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам
Ершов ФИ, Киселев ОИ. Интерфероны и их индукторы, 2005
                                
 
                            							
														
						 
											
                            Слайд 37Этапы функционирования системы интерферонов
индукция
продукция
действие
эффекты
Клетка +
индукторы
а-, б-, г-
интерфероны
Подавление
экспрессии
чужеродных
нуклеиновых
кислот
Антивирусный
Иммуномодулирующий
Антитуморогенный
Радиопротективный
                            							
														
						 
											
                            Слайд 38Интерфероны (1)
Интерфероны (ИФ) – альфа, бета, гамма.
Продукция:
Интерфероны 1типа (активация -
                                                            
                                    
двунитевая РНК, метаболические активаторы и ингибиторы, вирусы ):
альфа-ИФ – лейкоциты
бета-ИФ
                                    – фибробласты и другие клетки
Интерфероны 2 типа (активация – митогены и специфические АГ):
Гамма-ИФ - лимфоциты
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 39Интерфероны (2) 
Не действуют на вирусы, расположенные внеклеточно
Механизм противовирусного действия
                                                            
                                    
ИФ-а/б:
Связывание с тем же поверхностным рецептором и запуск синтеза белков
                                    2’5’-олигизоаденилатсинтетаза => активация R-назы L/ рибонуклеазы => разрушение вирусной и клеточной РНК 
Протеинкиназа (67-кД)/ фосфолипаза => инактивация фактора eLF-2 => прекращение вирусной трансляции
Против вируса гриппа: транскрипция гена Мх 21 хромосомы, кодирующего синтез ингибитора транскрипции вируса гриппа
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 40Интерфероны (3) 
Ингибирование пенетрации и захвата вируса клеточной мембраной
Экспрессия нормально
                                                            
                                    
репрессированных генов:
Антигенов гистосовместимости и 2-микроглобулинов на поверхности мембран клеток (ИФ-альфа)
Повышение
                                    активности нормальных киллерных клеток
Стимуляция АТ-зависимой клеточной цитотоксичности, супрессия подавления АГ- и митоген-индуцированной миграции лейкоцитов (ИФ-гамма)
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 41Генерация воспаления
		 ССПС 		
		
		 Объект 		СК		
МФ
сгусток
хемотаксис
фагоцитоз
Воспаление
	+
Генерализация
Гибель
клеток
+ IgM,G
ЦНС
Иммунный ответ
Костный
мозг
Печень
                            							
														
						 
											
                            Слайд 42Взаимодействие суперантигена с иммунокомпетентными клетками
Монокины  
Лимфокины
                            							
														
						 
											
											
                            Слайд 44Роль 
T-клеток-
хелперов 
в продукции 
антител
Т-хелпер
В- клетка
Антиген
Во вторичных лимфоидных
органах и тканях
Пролиферация
Цитокины
В-клетки
памяти
                                                            
                                    
    
Плазматические клетки
Антитела 
Во многих случаях Т-хелперы
                                    представляют антиген В-клеткам до их пролиферации и
Клон плазматических клеток начинает продукцию специфических антител
                                
                            							
														
						 
											
                            Слайд 45Антиген
Инфицированная клетка
В-клетка отвечает на
Антиген пролиферацией
В-клетка отбирается
и связывается с АГ
своим рецептором
Часть
                                                            
                                    
В-клеток
превра-
щаются
в клетки 
памяти
Клетки памяти
Часть В-клеток
превращается в
плазматические
клетки
Плазматические 
клетки
секретируют 
антитела
В кровь
Антитела 
Плазматические
                                    клетки
Циркулирующая кровь
                                
 
                            							
														
						 
											
                            Слайд 46антитела
Консервативная участок
Вариабельная участок
Область связывания
распознавание
Антиген 1
Антиген 2
Антиген 3
антиген
Область связывания антигенов располагается
                                                            
                                    
на 2 участках Y-образной 
части антител и определяет специфичность к
                                    определенному антигену
                                
                            							
														
						 
											
											
											
                            Слайд 49Титры антител 
после первичного 
и вторичного 
иммунного ответа 
Логарифм титра
                                                            
                                    АТ
Первичный 
уровень АГ 
Вторичный    
уровень АГ 
Первичный
                                    ответ
Вторичный ответ
Дни
Первичный ответ
Вторичный ответ антител на антиген возникает более быстро и в более высоком титре, чем первичный. При вторичном ответе образуются преимущественно IgG, и отсутствует лаг-фаза до появления IgM, как это бывает при первичном ответе 
                                
 
                            							
														
						 
											
											
											
											
											
                            Слайд 54Специфический иммунный ответ
АПК+АГ
Лх
Влимф
Влимф
Влимф
Плазм
клетки
 ВКП
Ig
Ig
Ig
ФРБК
+Ил1
                            							
														
						 
											
                            Слайд 55Специфический клеточный иммунный ответ
АПК+АГ
Т-Кл
Т-кл
Т-кл ЦТА
Т-кл лимфокины
Т-кл памяти
                            							
														
						 
											
                            Слайд 56Инфицированная клетка
Инфицированная клетка
Инфицированная клетка
Антигенные фрагменты
Комплекс 
собственных
(МНС) молекул и
антигенны
фрагментов
Рецептор Т-клетки
Цитотоксическая
Т-клетка
Перфорин
Повреждение
Цитотоксическая Т-клетка
связывается
                                                            
                                    
с 
инфицированной клеткой
Т-клетка выделяет
перфорин, повреждающий
мембрану инфицированной
клетки 
Лизис инфицированной 
клетки
Специфический клеточный
                                    иммунный ответ
                                
                            							
														
						 
											
											
											
											
											
                            Слайд 61Основные компоненты иммунной системы
Кожа
Слизистые 
Комплемент
Цитокины 
Макрофаги
Нейтрофилы
Натуральные киллеры
(Денедритные кл.)
                            							
														
						 
											
                            Слайд 62Активация иммунной системы
Свой/ Чужой
бактерии
вирусы
грибы
Сигнал опасности
Клеток при стрессе
Клеточное повреждение
Распознающий
рецептор
Макрофаги
Нейтрофилы
Норм.киллеры
Дендритные кл.
Активация
Иммунной
системы
                            							
														
						 
											
                            Слайд 63Реакция иммунной системы
Барьер 
Макрофаги
Дендритные кл.
Комплемент 
Приобрет. 
Им. Ответ 
Хемокины 
Цитокины
                                                            
                                    
Опсонизация 
Рекрутирование
Воспалительных
клеток
Прямое
Цитотоксическое
Действие 
Рекрутирование
Воспалительных
клеток
Локальные
Эффекты:
Окклюзия
Адгезия 
Системные
Эффекты:
Печень
ЦНС
Сосуды
ДВС