Взаимоотношения опухоли и иммунной системы

нее, является одной из проблем современной иммунологии опухолей.

что развитие злокачественного процесса протекает на фоне развившейся по различным

причинам иммунодепрессии. Исследования последних лет подтвердили существенное значение фактора иммунодепрессии в развитии опухолей.

Для объяснения возможного механизма роста в организме антигенной опухоли были разработаны несколько классификаций причин нарушения иммунологического ответа на развивающуюся опухоль. На наш взгляд, наиболее полно отражала возможные отклонения иммунологического надзора классификация, предложенная Клейном (Klein, 1975г.):

опухоли от иммунного ответа

иммунологический дефицит хозяина

неправильное функционирование эффекторных механизмов иммунного

ответа.

быть благоприятным признаком.
Возможна спонтанная регрессия опухолей.
Наиболее часто опухоли возникают в

старческом возрасте, т.е. когда иммунная система функционирует менее эффективно.
Опухоли часто развиваются у лиц с иммуносупрессией.

Связь опухолей и состояния иммунной системы

потенциально неопластических клеток.
Противоопухолевый ответ формируется на ранних стадиях и уничтожает

опухоль до ее клинических проявлений.
Возможен при наличии на поверхности клеток новой отличительной структуры, которую можно опознать.
Опухолевые АГ распознаются НК клетками, моноклональными АТ и специфичными цитотоксическими Т-лимфоцитами (Тц).
Идентификация АГ опухоли Т-лимфоцитами дает надежду на создание вакцин против солидных опухолей.

Иммунологический надзор

в результате отбора сохраняются только
те опухолевые клетки, которые

способны
меняться постоянно и с большой скоростью,
маскировку опухолевых антигенов избытком
антител или иммунных комплексов,
- индукция апоптоза активированных Т-клеток при контакте с опухолевой клеткой через Fas/APO1/CD95 лиганд.
- снижение или полную блокаду рецепторов Т киллеров антителами к противоопухолевым антигенам,
- снижение или блокаду рецепторов для ИЛ-2 и НК клеток через аденозиновые рецепторы или внутриопухолевый синтез гликозидов,
- снижение «уровня презентации» опухолевых антигенов макрофагами, приводящее к угнетению продукции противоопухолевых цитокинов (ФНО, интерфероны и т.д.) макрофагами .

Fas/APO1/CD95 лиганд.

антигенными свойствами.
Предварительно необходимо уменьшение популяции онкоклеток (оперативное лечение, химиотерапия, облучение).
В

качестве лечебного средства для стимуляции противоопухолевых эффекторных клеток могут использоваться цитокины (но много побочных эффектов).
НК-клетки, активированные ИЛ-2 (ЛАК-клетки) эффективны при раке почки.
γ, β – интерфероны высокоэффективны при Т-клеточных лимфомах, волосатоклеточном лейкозе, грибовидном микозе.

Возможности иммунотерапии опухолевых заболеваний

вирусов.
Положительный эффект от иммунизации опухолеспецифическими пептидами, но они строго индивидуальны

для каждого человека. Найдены эффективные антигены для меланомы.
Клетки слабоиммуногенных опухолей обрабатывают генами MHC I либо В7, далее используют для иммунизации.
Вакцинация дендритными клетками (аутологичные предшественники CD34+, обработанные цитокинами) с опухолевыми антигенами на поверхности весьма эффективна.

Вакцинация и иммунизация

собственных опухолевых клеток (1)
или таким же лизатом с добавлением

микобактериального HSP70 (2)

Моноциты

Дендритные
клетки (ДК)

Опухолевые
клетки

Лизат

Лизат + HSP70

ДК

ДК

Анализ
ЦТА

Анализ
ЦТА

1

2

Лимфоциты

Лимфоциты

Лимфоциты

ЦТЛ

ЦТЛ

Cоздание противоопухолевых вакцин

Используется для визуализации опухолей и метастазов.
Моноклональные антитела, связанные с токсином

– «адресный убийца».
Моноклональные антитела к рецепторам факторов роста на опухолевых клетках, либо антигенам кровеносных сосудов, питающих опухоль с токсинами высокоэффективны.

Моноклональные антитела

концентрация EGF-рецепторов на поверхности опухолевых клеток
Способность к рецептор-опосредованному эндоцитозу
Низкая иммуногенность
Растворимость

в воде
Высокая концентрация AFP-рецепторов на поверхности опухолевых клеток и, как правило, отсутствие на поверхности нормальных клеток организма

Эпидермальный фактор роста (EGF)

Альфа-фетопротеин (AFP)

Использованные факторы роста, попадающие в клетку
посредством рецепторопосредованного эндоцитоза

исследования:
1. Выделение рецептора АФП
2. Получение панели моноклональных антител к рецептору

АФП

3. Отработка метода окрашивания тканей человека моноклональными антителами

препаратов:
- отсутствие избирательности и высокая токсичность
- быстрое развитие множественной

лекарственной
устойчивости

- 1) создание препаратов направленного действия

of
NK, NKT, CTL
Stimulates their
cytotoxic
activity
L
BL
- Increases concentration of DC

4, 8, 16
25, 38, 56, 57, 58
HLA-DR
Proliferative activity
Control

каскады различных биохимических процессов
Воспалительный каскад
Свертывающая система крови
Противосвертывающая система
Каскад комплемента
Каскад иммунных

реакций

Эффекты

и т.д.

противовоспалительный
фибринолитический
антиагрегантный
противоотечный
иммуномодулирующий
гиполипидемический
вторично аналгезирующий

Каскады

Рак гортани: органосохраняющая операция + курс облучения
Распространенный опухолевый процесс: телегамматерапия+полихимиотерапия

Experienta)
1970-1980 – обнаружение роли HSP в поддержании структуры белков и

в транспорте белков через
мембраны
1970-1996 – участие HSP в презентации антигенных пептидов МНС (Zinkernagel R.M., Donerty P.C.,
Нобелевская премия 1996 года)
1981-1999 – обнаружение роли HSP в иммунотерапии опухолей (Srivastava P.K., Antigenics)

Основные функции белков «теплового шока»

syndrome
Myastenia gravis
Polymyositis
Dermatomyositis
Kawasaki disease
ANCA-positive systemic vasculitis
Antiphospholipid syndrome
Recurrent spontaneous abortions
Multiple sclerosis
Felty’s syndrome
Juvenile

RA
SLE
GVHD
Multiple sclerosis
IDDM
Steroid-dependent asthma
Steroid dependent severe atopic dermatitis
Crohn’s disease
Chronic Inflamatory Demyelinating Polyneuropathy
Cancer

autoimmune conditions –multiple mechanisms

IVIg anti -cancer effects in;

melanoma, carcinoma, sarcoma and lymphoma

IVIG representing the innate immune system affect tumors by diverse mechanisms

Gallileo

Einstein

Il-12
Increased activity of NK
Induction of apoptosis in tumor cells
Direct binding

- cytostatic (cytotoxic)?
- c’ dependent?
Anti-MMP-9,Cathepsin D
Anti –VEGF
Anti –Blyss ( BAFF)

иммуномодуляторы; 2) моноклональные антитела и препараты на их основе; 3) противораковые вакцины.

Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. ХХ века, когда было показано, что использование ряда различных препаратов способствовало восстановлению иммунологических показателей. Клинические исследования, проведенные за последние 5 лет, выявили как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения: наряду с данными об эффективности некоторых иммуномодуляторов было показано, что неадекватное применение препаратов способствовало ускорению опухолевого роста и гибели больного.