Общая фармакология

(могут образовываться и более активные соединения или соединения

с другими фармакологическими свойствами.
Пролекарства – неактивные вещества, которые в организме превращаются в активный метаболит).
3. Снижение токсичности (могут образовываться и более токсичные соединения).

РЕАКЦИИ МЕТАБОЛИЗМА
I фаза: метаболическая трансформация - реакции окисления, восстановления гидролиза (окислительные реакции в печени происходят, в основном в эндоплазматическом ретикулуме клетки, при участии микросомальных ферментов циторома Р-450).

II фаза: конъюгация – реакции глюкуронирования, сульфатирования, ацетилирования, связывания с глутатионом, аминокислотами (происходят, в основном в цитозоле клетки, глюкуронирование – в эндоплазматическом ретикулуме).

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
1. Генетический полиморфизм ферментов
2. Экзогенные вещества
индукторы
ингибиторы
3. Патологические состояния
4. Возраст
5. Пол
6. Состояние печеночного кровотока

область гена (характерно для аутоиндукции)
Стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса

с некоторыми ксенобиотиками (этанол, ацетон) или метаболитами (кетоновые тела)
Взаимодействие молекулы индуктора со специфическими
рецепторами – регуляторами транскрипции.

МЕХАНИЗМЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ФЕРМЕНТОВ
МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Связывание с геном, регулирующим синтез определенных
изоферментов цитохрома Р-450
2. Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р-450
Метаболическая конкуренция (конкуренция веществ за активные
центры ферментов)

строение, физические, физико-
химические свойства и др.).
Доза
Свойства организма
Возраст
Пол
Вес тела
Генетические факторы
Физиологические состояния

(например, беременность)
Патологические состояния
IY. Порядок применения
Способ применения
Лекарственная форма
Повторное применение
Комбинированное применение:
с другими лекарственными веществами
с растительными препаратами
с токсическими веществами
с компонентами пищи

испытания
Объект: здоровые добровольцы,
особые группы больных
(почечная и печеночная недостаточность).
Цель: изучение

безопасности биологического
действия, фармакокинетики, лекарственных
взаимодействий

1

Фаза 2

Объект: тщательно отобранные больные
Цель: изучение эффективности,
терапевтического диапазона,
фармакокинетики, лекарственных
взаимодействий

2

Фаза 3

Объект: большая группа отобранных больных
Цель: изучение безопасности и эффективности
при двойном слепом контроле;
исследование биоэквивалентности для воспроизведенных
препаратов

3

1

Разрешение на регистрацию и производство препарата для практического применения

Наблюдения после поступления в продажу (постмаркетинговые исследования)

Фаза 4

4

Объект: больные, получающие препарат.
Цель: изучение побочных эффектов,
способов применения, дополнительных показаний

Исследования in vitro

Эксперименты
на животных

Краткосрочные

Долгосрочные

Разрешение на клинические испытания

Отдаленные
побочные эффекты,
тератогенное действие,
влияние на репродук-
тивную функцию,
канцерогенность

Клиническое
применение

Этапы разработки лекарственных средств

1

Лекарственная субстанция

Химический синтез

Биотехнологии

и те же лекарственные вещества
в одинаковой концентрации

(или с одинаковой активностью),
имеют одну и ту же лекарственную форму и не различаются
по способу введения.

Фармакологическая биоэквивалентность:
фармацевтически эквивалентные препараты должны в
одинаковых условиях иметь равную биодоступность и
время достижения максимального эффекта.

Терапевтическая биоэквивалентность:
эквивалентность двух препаратов (генерика и инновационного препарата) в повседневной клинической практике.

средства –
имидазолы и
триазолы,
ингибиторы ВИЧ-
протеаз и др.




ИНГИБИРОВАНИЕ



КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Высокая опасность рабдомиолиза

Сульфотрансфераза

ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ

яд от лекарства.
Парацельс
(1493-1541)

повторное введение препарата (развитию
предшествует сенсибилизация)
Мало

зависят от дозы
Неспецифичны

Типы аллергических реакций на лекарственные cредства:

IgE → Аллергические реакции немедленного типа (анафилактический
шок, крапивница, ринит, бронхиальная астма и др.)
IgG, IgM → Цитотоксические (гемолитическая анемия,
тромбоцитопеническая пурпура, гранулоцитопения)
3. IgG → Иммунокомплексные реакции (сывороточная болезнь,
системные васкулиты, например, синдромы Стивенса-Джонса, Лайела)
Сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги → Аллергические
реакции замедленного типа

фармакокинетический
фармакодинамический

врача
Ошибки в назначении

Концентрация
в точке
приложения
Масса и состав тела
Скорость и степень

всасывания
Распределение в жидких средах
Связывание в крови и тканях
Скорость элиминации

Эффект

Физиологические особенности
Патологические состояния
Генетические факторы
Лекарственные взаимодействия
Толерантность

Взаимодействие вещества с рецептором
Функциональное состояние органа-мишени
Эффект плацебо

СЧЕТ ХИМИЧЕСКОГО
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СО СПЕЦИФИЧЕСКИМИ
МОЛЕКУЛАМИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Лекарственные вещества:
ксенобиотики

аналоги естественных веществ

Лекарственный препарат – одно или несколько
лекарственных веществ в определенной лекарственной форме

Производное тиомочевины
с удлиненной боковой
цепочкой. Малоактивен у
человека.
Метиамид -
активен у человека,

но
токсичен.

Циметидин -
Высокоактивный и мало-
токсичный антагонист
Н2-рецепторов.

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ БЛОКАТОРОВ Н2-РЕЦЕПТОРОВ

биогенных веществ
Создание антиметаболитов
Модификация молекул соединения с известной биологической

активностью
Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное вещество
Сочетание структур двух соединений
Синтез, основанный на изучении путей метаболизма вещества

Б. Эмпирический путь

Случайные находки
Скрининг

ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ И
ВЫДЕЛЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ:

Животного происхождения
Растительного происхождения
Из минералов

МЕТОДЫ БИОТЕХНОЛОГИИ (КЛЕТОЧНАЯ И ГЕННАЯ ИНЖЕНЕРИЯ
ВЫДЕЛЕНИЕ ВЕЩЕСТВ – ПРОДУКТОВ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ
МИКРООРГАНИЗМОВ

биогенных веществ
Создание антиметаболитов
Модификация молекул соединения с известной биологической

активностью
Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное вещество
Сочетание структур двух соединений
Синтез, основанный на изучении путей метаболизма вещества

Б. Эмпирический путь

Случайные находки
Скрининг

ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ И
ВЫДЕЛЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ:

Животного происхождения
Растительного происхождения
Из минералов

МЕТОДЫ БИОТЕХНОЛОГИИ (КЛЕТОЧНАЯ И ГЕННАЯ ИНЖЕНЕРИЯ),
ВЫДЕЛЕНИЕ ВЕЩЕСТВ – ПРОДУКТОВ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ
МИКРООРГАНИЗМОВ

конъюгат
Выведение
Некроз гепатоцитов
и нефроцитов!
1) Индукция микросомаль-
ных ферментов печени
(алкоголь, фенобарбитал,
омепразол, рифампицин
и

др.
2) Недостаток субстратов
для конъюгации (например
при голодании).
3) Повышение дозы.
4) Патология печени

ОСНОВНЫЕ ПУТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ПАРАЦЕТАМОЛА