Разделы презентаций

Антибиотики

Содержание

Основная концепцияПодавление жизнедеятельности микроорганизмов – возбудителей инфекционных болезней способствует выздоровлению.Антимикробные ЛС – ЛС, избирательно угнетающие жизнедеятельность микрооганизмов:не оказывая существенного токсического воздействия на макроорганизмдействие на определённые виды бактерий

Слайды и текст этой презентации

Слайд 1Клиническая фармакология антибиотиков
Кафедра факультетской терапии с курсом клинической фармакологии СибГМУ,

Томск.
профессор Е.М. Идрисова

Клиническая фармакология антибиотиковКафедра факультетской терапии с курсом клинической фармакологии СибГМУ, Томск.профессор Е.М. Идрисова

Слайд 2Основная концепция
Подавление жизнедеятельности микроорганизмов – возбудителей инфекционных болезней способствует выздоровлению.
Антимикробные

ЛС – ЛС, избирательно угнетающие жизнедеятельность микрооганизмов:
не оказывая существенного токсического

воздействия на макроорганизм
действие на определённые виды бактерий


Основная концепцияПодавление жизнедеятельности микроорганизмов – возбудителей инфекционных болезней способствует выздоровлению.Антимикробные ЛС – ЛС, избирательно угнетающие жизнедеятельность микрооганизмов:не

Слайд 3Антимикробные ЛС
Антибактериальные
Антимикобактериальные (противотуберкулёзные)
Противогрибковые
Противовирусные
Противопротозойные



Антимикробные ЛСАнтибактериальныеАнтимикобактериальные (противотуберкулёзные)ПротивогрибковыеПротивовирусныеПротивопротозойные

Слайд 4Антибактериальная терапия
На долю АБ приходится 3-25% от общих назначений ЛС

Затраты

на проведение антимикробной терапии составляют до 30% бюджета лечебных учреждений,

50-60% от этой суммы приходится на долю АБ препаратов

Антибактериальная терапияНа долю АБ приходится 3-25% от общих назначений ЛСЗатраты на проведение антимикробной терапии составляют до 30%

Слайд 5Этапы развития
«Магическая пуля» - P. Ehrlich, 1900-е
Препарат 606 для лечения

сифилиса


Открытие пенициллина
A. Fleming – 1929

Разработка лекарственного
Препарата
Florey & Chaini –

1940-e

Синтез пронтозила
G. Domagk - 1935

Этапы развития«Магическая пуля» - P. Ehrlich, 1900-еПрепарат 606 для лечения сифилисаОткрытие пенициллинаA. Fleming – 1929Разработка лекарственного ПрепаратаFlorey

Слайд 6Антибиотики и смертность от инфекционных болезней в развитых странах (P.

Periti , 1997)
Эр
Амп
Гент
Цфт
Амк
Ими
Цип
Ази
Ван
Феп
Мокс
Лин

Антибиотики и смертность от инфекционных болезней в развитых странах (P. Periti , 1997)ЭрАмпГентЦфтАмкИмиЦипАзиВанФепМоксЛин

Слайд 7Антибактериальные препараты
Антибиотики
(природные и
полусинтетические):

Вещества биологического происхождения или продукты их

химической модификации
Химиопрепараты
(синтетические)


Вещества не встречающиеся в живой природе

Антибактериальные препаратыАнтибиотики (природные и полусинтетические):Вещества биологического происхождения или продукты их химической модификацииХимиопрепараты(синтетические) Вещества не встречающиеся в живой

Слайд 8Характеристика микроорганизмов
Патогенность - способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевание у человека

Вирулентность

- степень патогенности

Метаболическая активность - продуцирование бактериями активных веществ (экзотоксинов,

ферментов и т.д.)

Инвазивность - способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры

Характеристика микроорганизмов Патогенность - способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевание у человекаВирулентность - степень патогенностиМетаболическая активность - продуцирование

Слайд 9 Чувствительность микроорганизмов
Чувствительные
рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях

АБ.

Умеренно чувствительные
для угнетения роста микроорганизмов требуются максимальные

дозы АБ.

Устойчивые (резистентные) бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при токсичных для человека концентрациях.

Чувствительность микроорганизмов Чувствительные рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях АБ.Умеренно чувствительные

Слайд 10 Микробиологические термины
МПК (Минимальная подавляющая концентрация) - наименьшая концентрация АБ, способная

подавить видимый рост микроорганизма in vitro (мкг/мл или мг/л).

МПК 50

- минимальная подавляющая концентрация АБ для 50% исследованных штаммов (мкг/мл или мг/л).

МПК 90 - минимальная подавляющая концентрация АБ для 90% исследованных штаммов (мкг/мл или мг/л).

Микробиологические термины МПК (Минимальная подавляющая концентрация) - наименьшая концентрация АБ, способная подавить видимый рост микроорганизма in

Слайд 11 Микробиологические термины
МБК – минимальная бактерицидная концентрация, которая при исследовании in

vitro вызывает гибель 99,9% микроорганизмов от исходного уровня в

течение определённого периода времени, мкг/мл, мг/мл,
_____________________________________________




Микробиологические термины МБК – минимальная бактерицидная концентрация, которая при исследовании in vitro вызывает гибель 99,9%

Слайд 12Методы
Серийных разведений
В агаре
В бульоне
Макровариант
Микровариант
По количеству концентраций
«Длинный ряд»
По пограничным концентрациям
По способу

регистрации роста
Визуально
Спектрофотометрически
По ферментативной активности
Диффузионные
Диско-диффузионный
Е-тест

МетодыСерийных разведенийВ агареВ бульонеМакровариантМикровариантПо количеству концентраций«Длинный ряд»По пограничным концентрациямПо способу регистрации ростаВизуальноСпектрофотометрическиПо ферментативной активностиДиффузионныеДиско-диффузионныйЕ-тест

Слайд 13Распределение МПК антибиотиков в отношении E. coli - EUCAST






Распределение МПК антибиотиков в отношении E. coli - EUCAST

Слайд 14Распространение методов оценки чувствительности
Опрос 192 стационаров Европы
89% - диско-диффузионный метод
43%

- полуавтоматические методы
43.9% - Vitek
36.6% - ATB
9.8% - Walkaway
2.4% -

Autoscan
70% - определение МПК
88.1% - Е-тест
11.9% - панели лабораторного изготовления

MacKenzie, CMI, 2006

Распространение методов оценки чувствительностиОпрос 192 стационаров Европы89% - диско-диффузионный метод43% - полуавтоматические методы43.9% - Vitek36.6% - ATB9.8%

Слайд 15РЕЗИСТЕНТНОСТЬ (%) P. aeruginosa К КАРБАПЕНЕМАМ В ОРИТ НЕСКОЛЬКИХ СТАЦИОНАРОВ*
Данные

РЕЗОРТ 2002-04

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ (%) P. aeruginosa К КАРБАПЕНЕМАМ В ОРИТ НЕСКОЛЬКИХ СТАЦИОНАРОВ*Данные РЕЗОРТ 2002-04

Слайд 16Терапевтическая широта
Терапевтическая широта определяется разницей между эффективными (Э) и токсическими

(Т) концентрациями

Концентрации, мкг/мл
Т
Э

Терапевтическая широтаТерапевтическая широта определяется разницей между эффективными (Э) и токсическими (Т) концентрациямиКонцентрации, мкг/млТЭ

Слайд 17 Параметры фармакокинетики АБ
Сmax – максимальная концентрация в сыворотке крови, мкг/мл.

AUC

– площадь под фармакокинетической кривой (отражает количество ЛС, поступившего в

кровь после однократного введения), мкг/мл/ч.

Tmax - время, необходимое для достижения Сmax , ч.

Т1/2 (Период полувыведения) – время, необходимое для уменьшения концентрации препарата в крови вдвое.

Параметры фармакокинетики АБ Сmax – максимальная концентрация в сыворотке крови, мкг/мл.AUC – площадь под фармакокинетической кривой

Слайд 18Элементы фармакокинетики

Сmax
Время
Концентрация препарата мкг/мл


Tmax T 1/2

AUC

Элементы фармакокинетикиСmaxВремяКонцентрация препарата мкг/млTmax T 1/2AUC

Слайд 19Динамика антибактериальных эффектов в процессе лечения
Бактерицидный
эффект
Бактериостатический
эффект
Субингибирую
щий эффект
Постантибиоти-
ческий эффект
МБК
МПК
Концентрация антибиотика в

плазме
Время
Субингибирую
щий эффект

Динамика антибактериальных эффектов в процессе леченияБактерицидныйэффектБактериостатическийэффектСубингибирующий эффектПостантибиоти-ческий эффектМБКМПККонцентрация антибиотика в плазмеВремяСубингибирующий эффект

Слайд 20Предиктор эффективности терапии АБ
это период времени, в течение которого концентрация антибиотика

в плазме крови превышает МПК.

Применение низких или субоптимальных доз антибиотиков

может быть одной из основных причин селекции мультирезистентных штаммов бактерий.

Предиктор эффективности терапии АБэто период времени, в течение которого концентрация антибиотика в плазме крови превышает МПК. Применение низких

Слайд 21 Фармакокинетические предикторы эффективности АБ терапии

Фармакокинетические предикторы эффективности АБ терапии

Слайд 22Характеристика механизмов действия АБ и антибактериального эффекта

Характеристика механизмов действия АБ и антибактериального эффекта

Слайд 23Механизмы действия антибактериальных препаратов
Целостность
цитоплазматической
мембраны


Синтез
клеточной
стенки

Транскрипция
РНК
Биосинтез
нуклеотидов
Синтез
белка
Топо
изомераза
Полипептид
Репликация ДНК
иРНК
Пептидные антибиотики
-
Аминогликозиды
Макролиды
Тетрациклины
Хлорамфеникол
Фузидиевая

к-та
Срептограмины
Оксазолидиноны
Бета-лактамы
Гликопептиды
Фосфомицин
Бацитрацин
Изониазид
Циклосерин
Этамбутол
Этионамид
-
Хинолоны
Нитрофураны
Нитроимидазолы
Рифамицины
Сульфаниламиды
Триметоприм

Механизмы действия антибактериальных препаратовЦелостностьцитоплазматической мембраныСинтез клеточной стенкиТранскрипция РНКБиосинтезнуклеотидовСинтезбелкаТопоизомеразаПолипептидРепликация ДНКиРНКПептидные антибиотики-АминогликозидыМакролидыТетрациклиныХлорамфениколФузидиевая к-таСрептограминыОксазолидиноныБета-лактамыГликопептидыФосфомицинБацитрацинИзониазидЦиклосеринЭтамбутолЭтионамид-ХинолоныНитрофураныНитроимидазолыРифамициныСульфаниламидыТриметоприм

Слайд 24 Резистентность
Природная
генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к АБ.



Приобретенная
первичная - имеет место до начала лечения АБ

вторичная - возникает или возрастает в процессе лечения АБ.

Приобретенная:
хромосомная
плазмидная (экстрахромосомная)

Резистентность Природная генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к АБ. Приобретенная первичная -

Слайд 25Гипотеза «резервуара»
Swartz, M.N., 1997
Levy, S.B., 1998
Heinemann A.J., 2000
Частота резистентности
Время
Внедрение
АБ
Появление
клинических
R

штаммов
Снижение
потребления АБ
Увеличение
потребления

Гипотеза «резервуара»Swartz, M.N., 1997Levy, S.B., 1998Heinemann A.J., 2000Частота резистентностиВремяВнедрениеАБПоявление клиническихR штаммовСнижение потребления АБУвеличение потребления

Слайд 26Причины появления и распространения резистентности
Избыточной применение АБ при легких или

вирусных инфекциях.

Неправильное использование АБ из-за отсутствия возможности приобрести наиболее

эффективные АБ.

Недостаточные дозы и длительный прием АБ

Причины появления и распространения резистентностиИзбыточной применение АБ при легких или вирусных инфекциях. Неправильное использование АБ из-за отсутствия

Слайд 27Outpatient antibiotic use ESAC YEARBOOK 2006


Outpatient antibiotic use ESAC YEARBOOK 2006

Слайд 28Hospital use of antimicrobials ESAC YEARBOOK 2006

Hospital use of antimicrobials ESAC YEARBOOK 2006

Слайд 29Механизмы развития приобретенной резистентности
Изменение места (мишени) действия АБ в микробной

клетке : Streptococcus– к Макролидам, Линкозамидам.

Продукция ферментов, гидролизующих и инактивирующих

АБ: бета-лактамазы
E. coli, Klebsiella – к Пеницил, Цеф.


Активное выведение АБ из микробной клетки (эффлюкс): Р. Aerugenosa –
к Карбапенемам.




Механизмы развития приобретенной резистентностиИзменение места (мишени) действия АБ в микробной клетке : Streptococcus– к Макролидам, Линкозамидам.Продукция ферментов,

Слайд 30Механизмы развития приобретенной резистентности
Изменение проницаемости клеточной стенки бактерий для АБ:

резистентность одновременно к нескольким антибиотикам - полирезистентность.


Формирование метаболических шунтов:

появление фермента дигидрофолат-редуктазы, не чувствительной к ингибированию триметопримом (Ко-тримоксазол), препятствует блоку синтеза фолиевой к-ты – резистентность к Ко-тримоксазолу.



Механизмы развития приобретенной резистентностиИзменение проницаемости клеточной стенки бактерий для АБ: резистентность одновременно к нескольким антибиотикам - полирезистентность.

Слайд 31Предотвращение распространения резистентности

Знание механизмов формирования и распространения


Разработка и реализация мероприятий

по сдерживанию

Предотвращение распространения резистентностиЗнание механизмов формирования и распространенияРазработка и реализация мероприятий по сдерживанию

Слайд 32РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АНТИБИОТИКАМ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В РОССИИ
РЕВАНШ 2006-07:

36 стационаров 26 городов

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АНТИБИОТИКАМ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В РОССИИРЕВАНШ 2006-07: 36 стационаров 26 городов

Слайд 33Общая характеристика антибактериальных препаратов

Общая характеристика антибактериальных препаратов

Слайд 34Основные группы антибактериальных препаратов
Бета-лактамы
Аминогликозиды
Фторхинолоны
Макролиды
Гликопептиды
Оксазолидиноны
Тетрациклины
Сульфаниламиды
Рифампин
Хлорамфеникол
Фосфомицин
Фузидиевая кислота
Полипептиды (полимиксин)

Основные группы антибактериальных препаратовБета-лактамыАминогликозидыФторхинолоныМакролидыГликопептидыОксазолидиноныТетрациклиныСульфаниламидыРифампинХлорамфениколФосфомицинФузидиевая кислотаПолипептиды (полимиксин)

Слайд 35Бета-лактамные антибиотики

Бета-лактамные антибиотики

Слайд 36Механизм действия бета-лактамных антибиотиков









O
N
R
Цитоплазматическая
мембрана
Пенициллинсвязывающие белки - ПСБ
Бета-лактамное кольцо
Пептидогликановый каркас микробной

клетки
Замыкание поперечных сшивок между параллельными цепями
Блокада
ПСБ

Механизм действия бета-лактамных антибиотиковONRЦитоплазматическаямембранаПенициллинсвязывающие белки - ПСББета-лактамное кольцоПептидогликановый каркас микробной клеткиЗамыкание поперечных сшивок между параллельными цепямиБлокадаПСБ

Слайд 37Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам

Цитоплазматическая
мембрана

ПСБ

Бета-лактамаза

O
Антибиотик

О
Образование
комплекса и разрушение антибиотика

Активный
фермент
N
N
N
O
Разрушенный антибиотик

Модифицированный
ПСБ со

сниженной аффинностью к антибиотикам

Устойчивость к бета-лактамным антибиотикамЦитоплазматическаямембранаПСББета-лактамазаOАнтибиотикООбразованиекомплекса и разрушение антибиотикаАктивный ферментNNNOРазрушенный антибиотикМодифицированныйПСБ со сниженной аффинностью к антибиотикам

Слайд 38
Цитоплазматическая
мембрана

ПСБ

Бета-лактамаза

O
Ингибитор

О
N
N
Ингибиция бета-лактамаз
Образование стабильного комплекса
фермент-ингибитор
«Суицидная» ингибиция
бета-лактамазы

ЦитоплазматическаямембранаПСББета-лактамазаOИнгибиторОNNИнгибиция бета-лактамазОбразование стабильного комплексафермент-ингибитор«Суицидная» ингибициябета-лактамазы

Слайд 39Классификация бета-лактамных антибиотиков I. Пенициллины
I. Пенициллины
1.Природные
Бензилпенициллин (K, Na,

новокаиновая соли)
Бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1),
Комбинированные пенициллины - Бициллин-3, Бициллин-5
Феноксиметилпенициллин,

бензатин феноксиметилпенициллин

2.Полусинтетические
1.Пенициллиназостабильные
Метициллин - исторический интерес
Оксациллин
Клоксациллин, диклоксациллин

2.Аминопенициллины 3.Карбоксипенициллины 4.Уреидопенициллины
Ампициллин Карбенициллин Азлоциллин
Амоксициллин Тикарциллин Мезлоциллин
Пиперациллин

Классификация бета-лактамных антибиотиков I. ПенициллиныI. Пенициллины 1.Природные Бензилпенициллин (K, Na, новокаиновая соли) Бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1), Комбинированные

Слайд 40Классификация бета-лактамных антибиотиков Цефалоспорины
I поколение II поколение III поколение IV

поколение
Парентеральные Парентеральные Парентеральные Парентеральные
Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим
Цефазолин Цефамандол Цефтриаксон Цефепим
Цефокситин*

Цефоперазон** Цефтобипрол
Цефотетан* Цефпирамид**
Цефметазол* Цефтазидим**

Оральные Оральные Оральные
Цефалексин Цефаклор Цефиксим
Цефадроксил Цефуроксим-ак Цефподоксим
Цефтибутен



* выраженная атианаэробная активность (цефамицины)
** выраженная активность в отношении P. aeruginosa и неферментирущих
Классификация бета-лактамных антибиотиков ЦефалоспориныI поколение II поколение III поколение IV поколениеПарентеральные Парентеральные Парентеральные ПарентеральныеЦефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефазолин

Слайд 41Классификация бета-лактамных антибиотиков
III. Карбапенемы IV. Монобактамы
Имипенем Азтреонам
Меропенем
Эртапенем
Дорипенем

V. Комбинированные (защищенные) препараты
Ампициллин/сульбактам
Амоксициллин/клавуланат
Тикарциллин/клавуланат
Пиперациллин/тазобактам
Цефоперазон/сульбактам
Ампициллин/оксациллин

Классификация бета-лактамных антибиотиковIII. Карбапенемы IV. Монобактамы Имипенем Азтреонам Меропенем Эртапенем ДорипенемV. Комбинированные (защищенные) препараты Ампициллин/сульбактам Амоксициллин/клавуланат Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам Ампициллин/оксациллин

Слайд 42Спектр активности бета-лактамов
Природные → уреидопенициллины
Значительное расширение грам (-) активности
Некоторое снижение

грам (+)
Цефалоспорины I → III поколение
Значительное расширение грам (-) активности
Некоторое

снижение грам (+)
Цефалоспорины IV поколения
Повышение грам (+) активности
Карбапенемы
Активны практически в отношении всех бактерий

Спектр активности бета-лактамовПриродные → уреидопенициллиныЗначительное расширение грам (-) активностиНекоторое снижение грам (+)Цефалоспорины I → III поколениеЗначительное расширение

Слайд 43Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам
Ферментативная инактивация
Бета-лактамазы
Модификация мишеней действия
Появление низко-аффинных пенициллинсвязывающих белков
Активное

выведение
Эффлюксные системы семейства RND (resistance nodulation division)

Устойчивость к бета-лактамным антибиотикамФерментативная инактивацияБета-лактамазыМодификация мишеней действияПоявление низко-аффинных пенициллинсвязывающих белковАктивное выведениеЭффлюксные системы семейства RND (resistance nodulation division)

Слайд 44Основные классы бета-лактамаз
Сериновые бета-лактамазы
Классы А, С и D
Металло-бета-лактамазы
Класс В

Основные классы бета-лактамазСериновые бета-лактамазыКлассы А, С и DМеталло-бета-лактамазыКласс В

Слайд 45Характеристика бета-лактамаз
Ферменты
1.Стафилококковые, плазмидные, класс А
2.Плазмидные грам (-) бактерий широкого спектра,

класс А

3.Плазмидные грам (-) бактерий расширенного спектра, класс А

4. Хромосомные

грам (-) бактерий, класса А
5.Хромосомные грам (-) бактерий, класс С

6.Хромосомные грам (-) бактерий, класс В

Характеристика
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины кроме метициллина и оксациллина. Чувствительны к ингибиторам

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения Чувствительны к ингибиторам
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I -IV поколений Чувствительны к ингибиторам

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины цефалоспорины I - II поколений Чувствительны к ингибиторам
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины цефалоспорины I - III поколений Не чувствительны к ингибиторам

Эффективно гидролизуют практически все беталактамы, включая карбапенемы.Не чувствительны к ингибиторам

Характеристика бета-лактамазФерменты 1.Стафилококковые, плазмидные, класс А2.Плазмидные грам (-) бактерий широкого спектра, класс А 3.Плазмидные грам (-) бактерий расширенного спектра,

Слайд 46Происхождение PBP и сериновых бета-лактамаз

Происхождение PBP и сериновых бета-лактамаз

Слайд 47Разнообразие бета-лактамаз
Класс С Класс А и D

Разнообразие бета-лактамаз Класс С Класс А и D

Слайд 48Природные пенициллины
Преимущества:
Мощное бактерицидное действие:
Г (+) кокки: стрептококки, особенно БГСА

Г (-) кокки: менингококки
Г (+) палочки: возбудители сибирской язвы
Спирохеты: бледная

трепонема, лептоспиры, боррелии
Анаэробы: спорообразующие - Клостридии
неспорообразуюшие – пептококк, пептострептококк
актиномицеты.
Низкая токсичность.
Низкая стоимость.

Природные пенициллиныПреимущества:Мощное бактерицидное действие:Г (+) кокки: стрептококки, особенно БГСА Г (-) кокки: менингококкиГ (+) палочки: возбудители сибирской

Слайд 49Распределение МПК пенициллина в отношении S. pneumoniae

Распределение МПК пенициллина в отношении S. pneumoniae

Слайд 50Природные пенициллины
Недостатки:
Приобретённая резистентность:
Г (+) кокки: стафилококки, пневмококки (β-лактамазы)
Г (-) кокки:

гонококк
Анаэробы: бактероид – фузобактерии (основной

представитель неспорообразующих анаэробов
кишечника B. Fragilis)
Высокая аллергенность, перекрёстная со всеми пенициллинами

Природные пенициллиныНедостатки:Приобретённая резистентность:Г (+) кокки: стафилококки, пневмококки (β-лактамазы)Г (-) кокки: гонококкАнаэробы: бактероид – фузобактерии (основной

Слайд 51Природные пенициллины
Показания:
Инфекции БГСА: тонзиллит, фарингит, рожа, скарлатина, острая ревматическая

лихорадка.
Внебольничная пневмококковая пневмония.
Менингит у взрослых и детей > 2 лет.
Инфекционный

эндокардит.
Сифилис.
Боррелиоз. (болезнь Лайма).
Сибирская язва
Анаэробные: газовая гангрена столбняк.
Актиномикоз.


Природные пенициллины Показания:Инфекции БГСА: тонзиллит, фарингит, рожа, скарлатина, острая ревматическая лихорадка.Внебольничная пневмококковая пневмония.Менингит у взрослых и детей

Слайд 52Полусинтетические пенициллины
Оксациллин - Антистафилококковый пенициллин
Активен в отношении

МSSA (OSSA) -
метициллин (оксациллин) –чувствительных
S.

aureus, т.к. устойчив к действию пенициллиназы (из группы β-лактамаз), которую продуцируют 80-90% штаммов S. aureus.

Показан для лечения стафилококковой инфекции, вызванной МSSA (OSSA).

Следует учитывать: в стационарах (ОРИТ) распространены штаммы S. Aureus резистентные к метициллину (оксациллину) – MRSA.


Полусинтетические пенициллины Оксациллин - Антистафилококковый пенициллин Активен в отношении МSSA (OSSA) - метициллин (оксациллин)

Слайд 53Появление метициллинрезистентности
Метициллин: полусинтетический пенициллин, устойчивый к действию стафилококковых бета-лактамаз
Устойчивость к

метициллину, не связанная с гидролизом антибиотика
Barber. M., J. Clin. Pathol.

1961
Jevons M.P., BMJ. 1961
Rolinson J.N., BMJ. 1961
Acar J.R., Courvalin P., Chabert Y.A. Methicillin-resistant staphylococcemia: bacterilogical failure of treatment with cephalosporins. Antimicrob. Agents Chemother. 1970, 10, 280 - 285.
Появление метициллинрезистентностиМетициллин: полусинтетический пенициллин, устойчивый к действию стафилококковых бета-лактамазУстойчивость к метициллину, не связанная с гидролизом антибиотикаBarber. M.,

Слайд 54Механизм устойчивости
Sens. Rez

ПСБ1
ПСБ2
ПСБ2а
ПСБ3

ПСБ4
Дополнительный пенициллинсвязывающий белок
Kuhl S.A., 1978
Brown D.F.J., 1980
Низкая аффинность ко

всем β-лактамам
Клиническая неэффективность всех β-лактамов

Механизм устойчивостиSens. Rez ПСБ1 ПСБ2 ПСБ2а ПСБ3 ПСБ4Дополнительный пенициллинсвязывающий белокKuhl S.A., 1978Brown D.F.J., 1980Низкая аффинность ко всем β-лактамамКлиническая неэффективность всех β-лактамов

Слайд 55Staphylococcal cassette chromosome mec (SSCmec) [Hiramatsu 2001]

Staphylococcal cassette chromosome mec (SSCmec) [Hiramatsu 2001]

Слайд 56Staphylococcal cassette chromosome mec (SSCmec) [Chongtrakool P., 2006]
mecA – комплекс
ccr

– комплекс
(рекомбиназа)

Staphylococcal cassette chromosome mec (SSCmec) [Chongtrakool P., 2006]mecA – комплексccr – комплекс (рекомбиназа)

Слайд 57Эпидемиология ORSA
Параллельные процессы
Клональное распространение штаммов и эволюция основного генома
Горизонтальный перенос

и эволюция подвижного генетического элемента SSCmec хромосомной локализации











Приобретение SSCmec редкое

явление

Появление устойчивости в процессе терапии практически не реально


Эпидемиология ORSAПараллельные процессыКлональное распространение штаммов и эволюция основного геномаГоризонтальный перенос и эволюция подвижного генетического элемента SSCmec хромосомной

Слайд 58Типирование MRSA
Типирование основного генома
MLST – multilocus sequence typing
Spa –

staphylococcal protein A
Типирование подвижного элемента SSCmec
mecA – комплекс
ccr -

комплекс
Типирование MRSAТипирование основного генома MLST – multilocus sequence typingSpa – staphylococcal protein AТипирование подвижного элемента SSCmecmecA –

Слайд 59Клональность бактерий

Клональность бактерий

Слайд 60
Глобальная клональная структура MRSA - MLST




Глобальная клональная структура MRSA - MLST

Слайд 61Клональность MRSA в Москве Афанасьев М.А., Ильина Е.Н., Сидоренко С.В., и

соавт.



Клональный комплекс СС8/239
82.0% ST8
11.3% ST239
Клональный комплекс CC5


1.6% ST641

Клональный комплекс СС1

4.8% ST1


Клональность MRSA в Москве Афанасьев М.А., Ильина Е.Н., Сидоренко С.В., и соавт.Клональный комплекс СС8/23982.0% ST8 11.3% ST239Клональный

Слайд 62Методы оценки чувствительности стафилококков
Серийных разведений
Диско-диффузионный
Скрининг на агаре
Серологическая детекция ПСБ2а
ПЦР детекция

mecA гена

Методы оценки чувствительности стафилококковСерийных разведенийДиско-диффузионныйСкрининг на агареСерологическая детекция ПСБ2аПЦР детекция mecA гена

Слайд 63Критерии чувствительности стафилококков методом серийных разведений
Критерии чувствительности к оксациллину

S. aureus и S. epidermidis различны

S. aureus S.

epidermidis

S ≤2 ≤0,25
I - -
R ≥4 ≥0,5


Критерии чувствительности стафилококков методом серийных разведенийКритерии чувствительности к оксациллину S. aureus и S.

Слайд 64CLSI - 2006
Использование дисков с цефокситином предпочтительнее
Выдача ответа
Оксациллинчувствительный
Оксациллинустойчивый
При оценке

S. lugdunensis
Только цефокситин

CLSI - 2006Использование дисков с цефокситином предпочтительнееВыдача ответаОксациллинчувствительныйОксациллинустойчивый При оценке S. lugdunensis Только цефокситин

Слайд 65Оценка чувствительности к оксациллину - цефокситину
CLSI – 2006
Res Susc
S.

aureus ≤19 ≥20
S. lugdunensis ≤19 ≥20
CoNS ≤24 ≥25

Оценка чувствительности к оксациллину - цефокситинуCLSI – 2006 Res SuscS. aureus ≤19 ≥20S. lugdunensis ≤19 ≥20CoNS ≤24 ≥25

Слайд 66Гетерогенность устойчивости

Гетерогенность устойчивости

Слайд 67Устойчивость S. aureus к метициллину (оксациллину) – MRSA
Все бета-лактамные антибиотики

не эффективны
Первое сообщение – 1961 г.
2000 – 2001 гг.
В отдельных

географических регионах до 30 – 40% штаммов S. aureus, циркулирующих в реанимации – MRSA
Для преодоления устойчивости синтезированы
Гликопептиды - ванкомицин
Стрептограмины - синерцид
Оксазолидиноны - линезолид
Липопептиды – даптомицин
Глицилциклины – GAR-936
Устойчивость S. aureus к метициллину (оксациллину) – MRSAВсе бета-лактамные антибиотики не эффективныПервое сообщение – 1961 г.2000 –

Слайд 68Внебольничные ORSA
Штаммы генетически связанные с госпитальными
Штаммы генетически не связанные

с госпитальными
Относятся к IV SCCmec типу
Чувствительны к антибактериальным препаратам (кроме

бета-лактамов)
Продуцируют лейкоцидин Пантона-Валентайна
Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей
Некротизирующая пневмония
Внебольничные ORSAШтаммы генетически связанные с госпитальными Штаммы генетически не связанные с госпитальнымиОтносятся к IV SCCmec типуЧувствительны к

Слайд 69MRSA в Европе – EARSS 2007

MRSA в Европе – EARSS 2007

Слайд 70Распространение ORSA в России при нозокомиальных инфекциях
1995 – 1996 2000

– 2001 2003
[С.В. Сидоренко] [А.В. Дехнич] [С.В.Сидоренко]
Диапазон 0 – 40% 0 – 89.5% -
В среднем 9.5% 33.5% 64.9%

Наибольшая

частота
ОРИТ
Ожоговые
Травматология
Неонаталогия
Распространение ORSA в России при нозокомиальных инфекциях 1995 – 1996 2000 – 2001 2003 [С.В. Сидоренко] [А.В. Дехнич] [С.В.Сидоренко]Диапазон 0 – 40% 0

Слайд 71Динамика распространение устойчивости среди ORSA к антибактериальным препаратам разных групп

Динамика распространение устойчивости среди ORSA к антибактериальным препаратам разных групп

Слайд 72Аминопенициллины
Ампициллин
Более расширенный спектр антимикробной активности:
- Г (-)

бактерии: E. Coli, сальмонеллы, H. influenzae.
- более активен в

отношении энтерококков E. Fаecalis.
Амоксициллин
Производное ампициллина с улучшенной кинетикой при приёме внутрь. Ведущий пероральный антибиотик.
Лучше действует на S. pneumoniae, H. pylori.
Не активны против Г (-) возбудителей нозокомиальных инфекций: синегнойная палочка – P. aeruginosa, Klebsiella, PRSA – разрушаются β-лактамазами.












Аминопенициллины АмпициллинБолее расширенный спектр антимикробной активности: - Г (-) бактерии: E. Coli, сальмонеллы, H. influenzae. -

Слайд 73Аминопенициллины
Показания:
Инфекции ВДП: острый средний отит, синусит.
Инфекции НДП: внебольничная

пневмония.
Эрадикация H. pylori. (Амо)
Инфекции желчевыводящих путей (АМП)
Сальмонеллёз (АМП)
Бактериальный менингит (АМП)
Бактериальный

эндокардит (АМП).
Нежелательные реакции:
Диспепсические расстройства.
Ампициллиновая сыпь – 5-10%.
Нарушения кишечной микрофлоры.







Аминопенициллины Показания:Инфекции ВДП: острый средний отит, синусит.Инфекции НДП: внебольничная пневмония.Эрадикация H. pylori. (Амо)Инфекции желчевыводящих путей (АМП)Сальмонеллёз

Слайд 74Антисинегнойные пенициллины
Карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин.
Уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин.
Достоинства:
Антисинегнойная

активность (P. Aeruginosa) :
Пиперациллин > Тикарциллин =

Азлоциллин > Карбенициллин.

Обязательно в комбинации с аминогликозидами II – III поколения или Ципрофлоксацином.







Антисинегнойные пенициллиныКарбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин. Уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин. Достоинства:Антисинегнойная активность (P. Aeruginosa) : Пиперациллин

Слайд 75Ингибиторозащищённые пенициллины
Соединения, инактивирующие β-лактамазы: клавулоновая кислота (клавуланат),

сульбактам, тазобактам.

Механизм резистентности значимый для S. aureus, H. influezae, M.

catarrhalis, E. coli, Klebsiella pneumoniae.

Апициллин/сульбактам имеет преимущество над Амоксициллином/клавуланатом при инфекциях, вызванных ацинетобактером.

Ампициллин/сульбактам – + инфекции костей и суставов.














Ингибиторозащищённые пенициллины Соединения, инактивирующие β-лактамазы: клавулоновая кислота (клавуланат), сульбактам, тазобактам.Механизм резистентности значимый для S. aureus,

Слайд 76Ингибиторозащищённые пенициллины
Показания к лечению бактериальных инфекций:
ВДП: о. и хр. синусит,

о. отит, эпиглоттит.
НДП: обострение ХОБЛ, внебольничные и госпитальные пневмонии.
ЖВП: о.

холецистит, холангит.
МВП: пиелонефрит, цистит.
Интраамбдоминальные и тазовые инфекции.
Кожи и мягких тканей.
Сепсис.
Периоперационная профилактика.








Ингибиторозащищённые пенициллиныПоказания к лечению бактериальных инфекций:ВДП: о. и хр. синусит, о. отит, эпиглоттит.НДП: обострение ХОБЛ, внебольничные и

Слайд 77Устойчивость Staphylococcus spp., связанная с продукций бета-лактамаз
Стафилококковые бета-лактамазы:
Разрушают природные и

полусинтетические пенициллины
Подавляются ингибиторами
Клинически равно эффективны
Оксациллин
Защищенные пенициллины
Цефалоспорины I - IV поколений
Карбапенемы

Устойчивость Staphylococcus spp., связанная с продукций бета-лактамазСтафилококковые бета-лактамазы:Разрушают природные и полусинтетические пенициллиныПодавляются ингибиторамиКлинически равно эффективныОксациллинЗащищенные пенициллиныЦефалоспорины I

Слайд 78Происхождение метициллинрезистентности
Ген mecA
Дополнительный ПСБ – ПСБ2а
Происхождение неизвестно
Наибольшая гомология c ПСБ

Staph. sciuri
Микроорганизм чувствителен
Входит в состав уникального подвижного генетического элемента «островка

резистентности» - “Staphylococcal cassette chromosome mec”
21 – 67 kb
Происхождение метициллинрезистентностиГен mecAДополнительный ПСБ – ПСБ2аПроисхождение неизвестноНаибольшая гомология c ПСБ Staph. sciuriМикроорганизм чувствителенВходит в состав уникального подвижного

Слайд 79Эволюция бета-лактамаз класса А
Выделение стафилококковой беталактамазы - 1944 г. (Сан-Франциско)

- класс А
Выделение беталактамазы широкого спектра E.coli - 1963 г.

(Афины) - класс А
ТЕМ-1, ТЕМ-2, SHV-1
Выделение беталактамаз расширенного спектра K.pneumoniae - 1985 г. (Франция) - класс А
TEM-тип
SHV-тип
CTX-тип
Эволюция бета-лактамаз класса АВыделение стафилококковой беталактамазы - 1944 г. (Сан-Франциско) - класс АВыделение беталактамазы широкого спектра E.coli

Слайд 80Частота вероятной продукции AmpC Исследование «MICROMAX», Сидоренко и соавт. 1999
Учреждение Enterobacter -

Serratia
Москва
ГКБ им. Боткина 5
ГКБ 7 22
ГКБ 15 9
ИХ им. Вишневского 0
НЦХ 10
МЦ Президента 6
Смоленская мед. Академия 23
ГБ

Екатеринбурга 13
Частота вероятной продукции AmpC Исследование «MICROMAX», Сидоренко и соавт. 1999Учреждение Enterobacter - SerratiaМоскваГКБ им. Боткина 5ГКБ 7 22ГКБ 15 9ИХ им.

Слайд 81MYSTIC, Россия Устойчивость энтеробактерий к цефалоспоринам III обусловленная продукцией БЛРС

и AmpC

MYSTIC, Россия Устойчивость энтеробактерий к цефалоспоринам III обусловленная продукцией БЛРС и AmpC

Слайд 82Частота (%) вероятной продукции бета-лактамаз расширенного спектра в ОИТР (Исследование

«MICROMAX», Сидоренко и соавт. 1999)
Учреждение E. coli Kl. spp
Москва
ГКБ им. Боткина 40 93
ГКБ 7 16 92
ГКБ

15 48 58
ИХ им. Вишневского 16 61
НЦХ 32 42
МЦ Президента 8 0
Смоленская мед. Академия 8 75
ГБ Екатеринбурга 43 88
Частота (%) вероятной продукции бета-лактамаз расширенного спектра в ОИТР (Исследование «MICROMAX», Сидоренко и соавт. 1999)Учреждение E. coli Kl. sppМоскваГКБ

Слайд 83Распространение CTX-M бета-лактамаз в России [Edelstein M., et al, AAC,

2003]
E. coli – 494 штаммов
ESBL фенотип – 15.8%
CTX-M – 35.9%

(n=28)
CTX-M-1 группа – 20 изолятов
CTX-M-2 группа– 8 изолятов
K. pneumoniae – 410 штаммов
ESBL фенотип – 60.8%
CTX-M – 34.9% (n=87)
All CTX-M-1 группа (CTX-M-1, CTX-M-15)
Распространение CTX-M бета-лактамаз в России [Edelstein M., et al, AAC, 2003]E. coli – 494 штаммовESBL фенотип –

Слайд 84CTX-M происхождение
Первичные хозяева – хромосомная локализация
CTX-M-2 группа Kluyvera ascorbata
CTX-M-8

группа Kluyvera georgiana
CTX-M-1 группа – не известны
CTX-M-9 группа – не

известны
CTX-M-25 группа – не известны
Вторичные хозяева – плазмидная локализация
Salmonella spp.
E. coli
Klebsiella spp.
Enterobacter spp.
Proteus spp.
Citrobacter
CTX-M происхождениеПервичные хозяева – хромосомная локализацияCTX-M-2 группа Kluyvera ascorbata CTX-M-8 группа Kluyvera georgianaCTX-M-1 группа – не известныCTX-M-9

Слайд 85БЛРС в России
1996 г. - Первое сообщение (Сидоренко и соавт.)

БЛРС группы CTX-M S. typhimurium
1999 г. – Исследование MICROMAX (Сидоренко

и соавт.)
Учреждение E. coli Kl. spp
Москва
ГКБ им. Боткина 40 93
ГКБ 7 16 92
ГКБ 15 48 58
ИХ им. Вишневского 16 61
НЦХ 32 42
МЦ Президента 8 0
Смоленская мед. Академия 8 75
ГБ Екатеринбурга 43 88

Появление БЛРС в стационарах России прошло незамеченным

Продуценты БЛРС стали эндемичными в ОРИТ

БЛРС в России1996 г. - Первое сообщение (Сидоренко и соавт.) БЛРС группы CTX-M S. typhimurium1999 г. –

Слайд 86Практически важные свойства AmpC бета-лактамаз
Распространение
Хромосомы большинства грам (-) бактерий

(кроме Klebsiella spp.)
Описана мобилизация на плазмиды
Характер продукции
Индуцибельный
Enterobacter, Serratia, Morganella, Citrobacter
Конститутивно

низкий
Escherichia, Proteus, Shigella
Переключение на конститутивно высокую продукцию в результате мутаций
Большинство грам (-) бактерий
Практически важные свойства AmpC бета-лактамазРаспространение Хромосомы большинства грам (-) бактерий (кроме Klebsiella spp.)Описана мобилизация на плазмидыХарактер продукцииИндуцибельныйEnterobacter,

Слайд 87Клиническое значение AmpC бета-лактамаз
Селекция гиперпродуцентов возможна в процессе лечения тяжелых

инфекций цефалоспоринами III поколения(на фоне высокой обсемененности очагов инфекции)
Госпитальная пневмония
Бактериемия
При

лечении легких и среднетяжелых инфекций селекции обычно не происходит
Инфекции мочевыводящих путей
Клиническое значение AmpC бета-лактамазСелекция гиперпродуцентов возможна в процессе лечения тяжелых инфекций цефалоспоринами III поколения(на фоне высокой обсемененности

Слайд 88Klebsiella spp. продуценты бета-лактамаз класса С (АмрС)
212 штаммов со сниженной

чувствительностью к цеф. III
34 демонстрировали AmpC фенотип
MOX-2 8.8%,
CMY-1 0.3%
CMY-2

23.5%
DHA-1 32.4%
LAT-1 0.3%
MIR-1 14.7%
Нет 14.75%
Дополнительно
TEM 79.4%
SHV 67.6%
CTX 14.7%
OXA 17.6%
В среднем 2.6 бета-лактамазы на штамм
Klebsiella spp. продуценты бета-лактамаз класса С (АмрС)212 штаммов со сниженной чувствительностью к цеф. III34 демонстрировали AmpC фенотипMOX-2

Слайд 89Показания для применения цефалоспоринов I поколения
Парентеральные - цефазолин
Периоперационная профилактика в

хирургии
Подтвержденные стафилококковые инфекции
Оральные - цефалексин, цефадроксил
Стрептококковый тонзиллофарингит;
Внебольничные инфекции кожи и

мягких тканей легкой и среднетяжелой степени.
Показания для применения цефалоспоринов I поколенияПарентеральные - цефазолинПериоперационная профилактика в хирургииПодтвержденные стафилококковые инфекцииОральные - цефалексин, цефадроксилСтрептококковый тонзиллофарингит;Внебольничные

Слайд 90Показания для применения цефалоспоринов II поколения
Парентеральные - цефуроксим натрия
внебольничная пневмония,

требующая госпитализации;
внебольничные инфекции кожи и мягких тканей;
инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит

средней степени тяжести и тяжелый);
периоперационная профилактика в хирургии.
Оральные - цефуроксим-аксетил, цефаклор
инфекции дыхательных путей (отит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит легкой и средней степеней тяжести);
внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степеней тяжести.
Показания для применения цефалоспоринов II поколенияПарентеральные - цефуроксим натриявнебольничная пневмония, требующая госпитализации;внебольничные инфекции кожи и мягких тканей;инфекции

Слайд 91Показания для применения парентеральных цефалоспоринов III поколения - цефотаксим, цефтриаксон
Внебольничные

инфекции:
острая гонорея;
острый средний отит (цефтриаксон).
Тяжелые внебольничные инфекции:
инфекции нижних дыхательных путей

(пневмония, абсцесс легкого, эмпиема);
тяжелые формы инфекций мочевыводящих путей;
тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов;
интраабдоминальные инфекции;
инфекции органов малого таза;
генерализованный сальмонеллез;
менингит;
сепсис.
Показания для применения парентеральных цефалоспоринов III поколения - цефотаксим, цефтриаксонВнебольничные инфекции:острая гонорея;острый средний отит (цефтриаксон).Тяжелые внебольничные инфекции:инфекции

Слайд 92Показания для применения парентеральных цефалоспоринов III поколения - цефтазидим, цефоперазон
Тяжелые

внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной

этиологической роли P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов.

Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе фебрильная нейтропения)
Показания для применения парентеральных цефалоспоринов III поколения - цефтазидим, цефоперазонТяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при

Слайд 93Показания для применения оральных цефалоспоринов III поколения
Цефиксим, цефтибутен
Инфекции мочевыводящих путей:

пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и

кормящих, острый цистит и пиелонефрит у детей.
Ступенчатая терапия различных тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекций после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов.
Инфекции дыхательных путей (не рекомендуется применять цефтибутен при возможной пневмококковой этиологии).
Показания для применения оральных цефалоспоринов III поколенияЦефиксим, цефтибутенИнфекции мочевыводящих путей: пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит

Слайд 94Показания для применения цефалоспоринов IV поколения
Тяжелые, преимущественно нозокомиальные инфекции, вызванные

полирезистентной микрофлорой:
инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема);


осложненные инфекции мочевыводящих путей;
инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов;
интраабдоминальные инфекции;
сепсис.
Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний
Показания для применения цефалоспоринов IV поколенияТяжелые, преимущественно нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой:инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония,

Слайд 95Карбапенемы – антибактериальная активность
Наиболее широкий спектр антимикробной активности
Грам(+)
Грам(-)
Анаэробы
Наиболее высокая и

стабильная активность in vitro против Грам(-) микроорганизмов
Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter spp.

Карбапенемы – антибактериальная активностьНаиболее широкий спектр антимикробной активностиГрам(+)Грам(-)АнаэробыНаиболее высокая и стабильная активность in vitro против Грам(-) микроорганизмовEnterobacteriaceaePseudomonas

Слайд 96Распространение устойчивости к цеф III в Европе в 2007
E. coli K.

pneumoniae

Распространение устойчивости к цеф III в Европе в 2007E. coli K. pneumoniae

Слайд 97Карбапенемы




Имипенем

Меропенем

Эртапенем

Дорипенем

Карбапенемы Имипенем Меропенем Эртапенем Дорипенем

Слайд 98Карбапенемы
Структурное сходство с другими β-лактамными АБ.
Активны практически в отношении всех

бактерий, включая:
- БЛРС (P. Aeruginosa, E. Coli, Klebsiella spp.,

Enterobacter spp., Salmonella spp., Proteus spp., Citrobacter),
- неспорообразующие анаэробы,
- Г (-) бактерии, устойчивые к Цеф. III – IY поколений.
Не активны при: MRSA, Г (-): B. cepacia, S. Maltophilia.
Аллергические реакции (редко – перекрёстная с пенициллинами)






КарбапенемыСтруктурное сходство с другими β-лактамными АБ.Активны практически в отношении всех бактерий, включая: - БЛРС (P. Aeruginosa, E.

Слайд 99Карбапенемы
Показания: тяжёлые инфекции, в т.ч. госпитальные (полирезистентные микроорганизмы, смешанная

микрофлора)
Имипенем/Циластатин 1:1(Тиенам)
- Циластатин – ингибитор дегидропетидазы I, образующейся в

почках. Без циластатина Имипенем разрушается этим ферментом и не создаются терапевтические концентрации ЛС в моче.
- Нейротоксичность (судороги) – нельзя при менингите. Можно при менингите - Меропенем
- Синегнойная палочка способна быстро вырабатывать устойчивость к имипенему.









КарбапенемыПоказания: тяжёлые инфекции, в т.ч. госпитальные (полирезистентные микроорганизмы, смешанная микрофлора)Имипенем/Циластатин 1:1(Тиенам) - Циластатин – ингибитор дегидропетидазы

Слайд 100Активность бета-лактамов в отношении P. aeruginosa
Препараты в порядке убывания активности
Дорипенем

> меропенем > имипенем > цефалоспорины IV поколения = цефтазидим

> цефоперазон = цефпирамид = уреидопенициллины > карбоксипенициллины
Механизмы устойчивости
гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз
снижение проницаемости
активное выведение
возможны многочисленные фенотипы
Продукция металло-бета-лактамаз
Активность бета-лактамов в отношении P. aeruginosaПрепараты в порядке убывания активностиДорипенем > меропенем > имипенем > цефалоспорины IV

Слайд 101Структура эффлюксного насоса
                                                                                        





Внешняя
мембрана
Периплазматическое
пространство
Цитоплазматическая
мембрана
Антибиотик
Белки внешней
Мембраны
OprJ, M, N
Линкерные протеины
MexA, C, E,

X
Экспортирующие протеины
MexB, C, F, Y

Структура эффлюксного насоса                                                                                        ВнешняямембранаПериплазматическоепространствоЦитоплазматическая мембранаАнтибиотикБелки внешнейМембраныOprJ, M, NЛинкерные протеиныMexA, C, E, XЭкспортирующие протеиныMexB, C, F, Y

Слайд 102Карбапенемазы
Класс А – NMC, IMI, SME, KPC, GES, SHV
Преимущественно Enterobacteriaceae,

различной локализации, некоторые не гидролизуют цефалоспорины III поколения
Класс D –

ОХА-23, 27
Преимущественно Acinetobacter spp.
Класс В – металлоэнзимы (IMP-1-9, VIM-1-3, SPM)
Преимущественно Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., различной локализации, не гидролизуют азтреонам
КарбапенемазыКласс А – NMC, IMI, SME, KPC, GES, SHVПреимущественно Enterobacteriaceae, различной локализации, некоторые не гидролизуют цефалоспорины III

Слайд 103Карбапенемазы

Интенсивный гидролиз

умеренный гидролиз

нет гидролиза

КарбапенемазыИнтенсивный гидролизумеренный гидролизнет гидролиза

Слайд 104Антибиотикорезистентность основных госпитальных патогенов (NNIS, 2004)

Антибиотикорезистентность основных госпитальных патогенов (NNIS, 2004)

Слайд 105Металло-бета-лактамазы в России
VIM-тип, IMP-тип
Санкт-Петербург
Москва
Ярославль
Саратов
Казань
Магнитогорск
Екатеринбург
Омск
Томск
Иркутск

Металло-бета-лактамазы в РоссииVIM-тип, IMP-типСанкт-ПетербургМосква Ярославль СаратовКазань МагнитогорскЕкатеринбург ОмскТомскИркутск

Слайд 106Предпосылки для быстрого распространения
Локализация генов в составе подвижных генетических элементов

– интегронов
Обеспечивают перемещение генетической информации между молекулами ДНК (плазмида –

хромосома)
Локализованы в составе подвижных элементов более высокого уровня (плазмид, транспозонов)
Предпосылки для быстрого распространенияЛокализация генов в составе подвижных генетических элементов – интегроновОбеспечивают перемещение генетической информации между молекулами

Слайд 107Структура интегронов

Структура интегронов

Слайд 108Детекция металло-бета-лактамаз
Фенотипические методы
Основаны на ингибиции MBL
Диско-диффузионные
Серийных разведений
Гидролиз карбапенемов
Генотипические методы
ПЦР
Гибридизация
Клонирование

и секвенирование

Детекция металло-бета-лактамазФенотипические методыОснованы на ингибиции MBL Диско-диффузионныеСерийных разведенийГидролиз карбапенемовГенотипические методыПЦРГибридизацияКлонирование и секвенирование

Слайд 110Перекрестная устойчивость P. aeruginosa к бета-лактамным антибиотикам
Тик S r/R R S
Тик+клав S/r r/R R S/r
Пипер S r/R r/R S
Пипер+таз S r/R r/R S
Цефтаз S r/R r/R S
Цефепим S S/r R S
Ими S S S R
Меро S S r r

AmpC Эффл OprD(-)

Перекрестная устойчивость P. aeruginosa к бета-лактамным антибиотикамТик S r/R R SТик+клав S/r r/R R S/rПипер S r/R r/R SПипер+таз S r/R r/R SЦефтаз S r/R r/R SЦефепим S S/r R SИми S S S RМеро S S r r AmpC Эффл OprD(-)

Слайд 111Различия в антимикробной активности меропенема и имипенема
Грамположительные бактерии
Имипенем более активен

против энтерококков и пневмококков
Клинического значения не имеет
Грамотрицательные бактерии
Меропенем более

активен
Клинически значимое преимущество при инфекциях, вызванных P.aeruginosa и Burkholderia cepacia
Анаэробные бактерии
Активность и эффективность одинаковая (>клиндамицина и метронидазола)
Различия в антимикробной активности меропенема и имипенемаГрамположительные бактерииИмипенем более активен против энтерококков и пневмококковКлинического значения не имеет

Слайд 112Больничный формуляр антибиотиков - карбапенемы
Имипенем
Госпитальные инфекции
Меропенем
Госпитальные инфекции
Особые показания:
Менингит
P.aeruginosa

Больничный формуляр антибиотиков - карбапенемы ИмипенемГоспитальные инфекции МеропенемГоспитальные инфекции Особые показания:МенингитP.aeruginosa

Слайд 113Макролиды, кетолиды, линкозамиды и стрептограмины Объединены в одну группу общим механизмом

действия

Макролиды, кетолиды, линкозамиды и стрептограмины Объединены в одну группу общим механизмом действия

Слайд 114Химическая структура макролидных антибиотиков

Химическая структура макролидных антибиотиков

Слайд 115Классификация макролидных антибиотиков

Классификация макролидных антибиотиков

Слайд 116Линкозамиды и стрептограмины
Линкозамиды
Линкомицин
Клиндамицин
Стрептограмины
Стрептограмин А и В

Линкозамиды и стрептограминыЛинкозамидыЛинкомицинКлиндамицинСтрептограминыСтрептограмин А и В

Слайд 117Эритромицин vs. современные макролиды
Параметр Азитро Кларитро 16-ти чл.
Спектр акт. ≈ Эри ≈ Эри

≈ Эри
Уровень акт. ≈ Эри ≈ Эри ≈ Эри
ЭритроR штаммы R R S -

R
Стабильность > Эри > Эри > Эри
Биодоступность > Эри > Эри > Эри
Дозирование 1 кр. 2 кр. 2 - 3 кр.
Безопасность > Эри > Эри > Эри

Эритромицин vs. современные макролидыПараметр Азитро Кларитро 16-ти чл.Спектр акт. ≈ Эри ≈ Эри ≈ ЭриУровень акт. ≈ Эри ≈ Эри ≈

Слайд 118Механизм действия
Несмотря на различия в химической структуре макролидные и линкозамидные

антибиотики обладают одинаковым механизмом действия


Механизм действияНесмотря на различия в химической структуре макролидные и линкозамидные антибиотики обладают одинаковым механизмом действия

Слайд 119Структура бактериальной рибосомы
50S субъединица
Рибонуклеиновые кислоты
23S рРНК
5S рРНК
Рибосомальные белки
30S субъединица
Рибонуклеиновые кислоты
5S

рРНК
Рибосомальные белки
30 S
50 S

Пептидил трасферазный центр

Структура бактериальной рибосомы50S субъединицаРибонуклеиновые кислоты23S рРНК5S рРНКРибосомальные белки30S субъединицаРибонуклеиновые кислоты5S рРНКРибосомальные белки30 S50 SПептидил трасферазный центр

Слайд 120Механизм действия макролидов
5S рРНК
Домен V
Домен II
Пептидил трансферазный центр
5S рРНК
5S рРНК
2058
752
V
II
V
II
Эритромицин
Телитромицин
2058
752



30S
50S




O
O
O




-cladinose

Механизм действия макролидов5S рРНКДомен VДомен IIПептидил трансферазный центр5S рРНК5S рРНК2058752VIIVIIЭритромицинТелитромицин205875230S50SOOO-cladinose

Слайд 121Участок связывания макролидов с бактериальной рибосомой

Участок связывания макролидов с бактериальной рибосомой

Слайд 122Макролиды: общие свойства
Преимущественно бактериостатическое действие.
Высокие концентрации в тканях (в 5-10-100

раз выше плазменных).
Низкая токсичность (особенно 16-членные – можно у детей

и беременных).

Нет перекрёстной аллергии с β-лактамными АБ.
Диспептические явления (прокинетическое действие у 20-30%).
Пилоростеноз у новорождённых (можно - 16-членные – спирамицин, мидекамицин)








Макролиды: общие свойстваПреимущественно бактериостатическое действие.Высокие концентрации в тканях (в 5-10-100 раз выше плазменных).Низкая токсичность (особенно 16-членные –

Слайд 123Спектр антимикробной активности макролидов
Грам (+)
Streptococcus spp.
S.pneumoniae
Staphylococcus spp
C. diphtheriae

Микобактерии

Атипичные
Mycoplasma
Кроме M.

hominis
Chlamydia
Ureaplasma


Грам (-)
M.catarrhalis
Legionella spp.
H. pylori
Campylobacter spp.
N.gonorrhoeae
N.meningitidis
B. pertussis



Спектр антимикробной активности макролидовГрам (+)Streptococcus spp.S.pneumoniaeStaphylococcus sppC. diphtheriae МикобактерииАтипичныеMycoplasmaКроме M. hominisChlamydiaUreaplasmaГрам (-)M.catarrhalisLegionella spp.H. pyloriCampylobacter spp.N.gonorrhoeaeN.meningitidisB. pertussis

Слайд 124Фармакокинетика азитромицина
Фагосома

Фагоцит
Межклеточное
пространство
Сосудистое
русло



Фармакокинетика азитромицинаФагосомаФагоцитМежклеточное пространствоСосудистое русло

Слайд 125Сравнительная активность макролидов и линкозамидов в отношении S. pneumoniae

Сравнительная активность макролидов и линкозамидов в отношении S. pneumoniae

Слайд 126Сравнительная активность макролидов и линкозамидов в отношении S. pyogenes

Сравнительная активность макролидов и линкозамидов в отношении S. pyogenes

Слайд 127Механизмы устойчивости к макролидам
Модификация мишени
Метилирование (erm -гены)
Мутации в генах рРНК
Мутации

в генах рибосомальных белков L4, L22

Активное выведение (mef - гены)
(эффлюкс)

Ферментативная

модификация
Встречается у грамотрицательных бактерий





СН3


Механизмы устойчивости к макролидамМодификация мишениМетилирование (erm -гены)Мутации в генах рРНКМутации в генах рибосомальных белков L4, L22Активное выведение

Слайд 128Распространение устойчивости S. pneumoniae к эритромицину в Европе EARSS -

2007

Распространение устойчивости S. pneumoniae к эритромицину в Европе EARSS - 2007

Слайд 129Динамика распространения устойчивости к макролидам в Москве

Динамика распространения устойчивости к макролидам в Москве

Слайд 130Клиническое применение макролидов
Основные показания
Внебольничная пневмония
Урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз
Легионеллез
Эрадикация H.pylori (Клар)
Токсоплазмоз

(Спир, Клар, Рокс, Азитро)
Ородентальные инфекции: Периодонтит (Спирамицин – Ровамицин, Азитро,

Клар)
Профилактика эндокардита
Дифтерия, коклюш
Клиническое применение макролидовОсновные показанияВнебольничная пневмонияУрогенитальный хламидиоз и микоплазмозЛегионеллезЭрадикация H.pylori (Клар)Токсоплазмоз (Спир, Клар, Рокс, Азитро)Ородентальные инфекции: Периодонтит (Спирамицин

Слайд 131ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ВЫБОР МАКРОЛИДОВ ПРИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
Микробиологическая активность -

16-членные макролиды сохраняют активность в отношении ряда эритромицинорезистентных штаммов стрептококков
Частота

НЛР со стороны ЖКТ (диарея и др.) - эритромицин, кларитромицин - наиболее выраженное мотилиноподобное действие
Риск лекарственных взаимодействий - эритромицин > кларитромицин=азитромицин > джозамицин
Кратность приема, длительность курса терапии

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского и соавт, Смоленск: МАКМАХ, 2007 г.

ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ВЫБОР МАКРОЛИДОВ ПРИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ Микробиологическая активность - 16-членные макролиды сохраняют активность в

Слайд 132Линкозамиды: Линкомицин, Клиндамицин
Бактериостатическое действие.
Активность: Г(+) кокки, неспорообразующие анаэробы (Альтернативный

препарат).
Перекрёстная устойчивость к обоим ЛС.
Высокие Сmax в костях и суставах

(остеомиелит).
Плохо проникают через ГЭБ.
Частое развитие антибиотико-ассоциированной диарреи (C. difficile – ассоцированной – псевдомембранозный колит).



Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского и соавт, Смоленск: МАКМАХ, 2007 г.

Линкозамиды: Линкомицин, Клиндамицин Бактериостатическое действие.Активность: Г(+) кокки, неспорообразующие анаэробы (Альтернативный препарат).Перекрёстная устойчивость к обоим ЛС.Высокие Сmax в

Слайд 133Хинолоны

Хинолоны

Слайд 134Общая структура хинолонов
N
1
4
6
7
О
COOH
F
X
R
R
R
R
Налидиксовая кислота - 1962 1967
Норфлоксацин - 1978 1986

Общая структура хинолоновN1467ОCOOHFXRRRRНалидиксовая кислота - 1962 1967Норфлоксацин - 1978 1986

Слайд 135Хлорохин
Хинолоны Нафтуридоны
Налидиксовая к-та
Норфлоксацин Эноксацин
Тосуфлоксацин
Тровафлоксацин
Гемифлоксацин
Офлоксацин Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Грепафлоксацин
Спарфлоксацин
Клинафлоксацин
Моксифлоксацин
Гатифлоксацин
«Родословное дерево» хинолонов

ХлорохинХинолоны НафтуридоныНалидиксовая к-таНорфлоксацин ЭноксацинТосуфлоксацинТровафлоксацинГемифлоксацинОфлоксацин ЦипрофлоксацинЛевофлоксацинГрепафлоксацинСпарфлоксацинКлинафлоксацинМоксифлоксацинГатифлоксацин«Родословное дерево» хинолонов

Слайд 136Хинолоны в России
Нефторированные
Налидиксовая к-та
Пипемидиевая к-та
Оксолиниевая к-та
Фторированные
Норфлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
Офлоксацин
Ломефлоксацин
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
Моксифлоксацин
Гемифлоксацин

Хинолоны в РоссииНефторированныеНалидиксовая к-таПипемидиевая к-таОксолиниевая к-таФторированныеНорфлоксацинПефлоксацинЦипрофлоксацинОфлоксацинЛомефлоксацинЛевофлоксацинСпарфлоксацинМоксифлоксацинГемифлоксацин

Слайд 137Классификация хинолонов
Improved activity against Gram-positive and ‘atypical’ pathogens

Классификация хинолоновImproved activity against Gram-positive and ‘atypical’ pathogens

Слайд 138Организация бактериальной хромосомы и механизм действия хинолонов

Бактерия 2 – 5

мкм

Хромосома 1 500 мкм




















Суперспирализация
ДНК - гираза





?


















Бинарное деление клетки
Репликация хромосомы
Топоизомераза IV

Организация бактериальной хромосомы и механизм действия хинолоновБактерия 2 – 5 мкмХромосома 1 500 мкмСуперспирализацияДНК - гираза?Бинарное деление

Слайд 139Мишени действия хинолонов – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV
Суперспирали
Катенаны
Узлы
Топо IV
Гираза


Гираза
Топо IV
Топо IV
Топо IV

Мишени действия хинолонов – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV СуперспиралиКатенаныУзлыТопо IVГираза ГиразаТопо IVТопо IVТопо IV

Слайд 140Механизм действия хинолонов
Для изменения суперспирализации необходимо внести разрыв в одну

нить ДНК и провести через разрыв другую. После чего восстановить

целостность
Хинолоны блокируют процесс на стадии разрыва, что приводит к летальному эффекту

ДНК

ДНК

Гираза

Хинолон

Механизм действия хинолоновДля изменения суперспирализации необходимо внести разрыв в одну нить ДНК и провести через разрыв другую.

Слайд 141Чувствительность мишеней к различным хинолонам (IC50, мкг/мл)
E. coli –Ранние хинолоны

более активны в отношении ДНК-гиразы
(первичная мишень)

S. pn. –Ранние хинолоны более

активны в отношении Топо IV
(первичная мишень)
-Новые хинолоны практически одинаково активны в отношении
обеих мишеней (двойное действие)

Чувствительность мишеней к различным хинолонам (IC50, мкг/мл)E. coli –Ранние хинолоны более активны в отношении ДНК-гиразы (первичная мишень)S. pn.

Слайд 142Сравнительная активность в отношении Грам (-) флоры
Нор Ципро*, Пефло, Офло,
Лево,

Мокс, Спар

-----------------------------------------------------
Neisseria spp, Haemophilus + ++
E.coli, Salmonella ++ ++
Shigella, P.vulgaris
Klebsiella, Enterobacter + ++
P.mirabilis, Morganella
Providencia, Serratia
P.aeruginosa., Acinetobacter - +*/-
S.maltophilia
B.cepacia - +*/-
Сравнительная активность в отношении Грам (-) флоры Нор Ципро*, Пефло, Офло, Лево, Мокс, Спар

Слайд 143Сравнительная активность в отношении Грам (+) флоры и других микроорганизмов
Нор Ципро

Лево Мокс,
Пефло Спар
Офло Геми

----------------------------------------------------------------------------
Staph. spp +/- + + ++
Streptococcus spp. - +/- + ++
Enterococus spp. - +/- + ++
Chlamydia - +* + +
Mycoplasma - +* + ++
Анаэробы - - - -/+
Сравнительная активность в отношении Грам (+) флоры и других микроорганизмов Нор Ципро Лево Мокс, Пефло Спар Офло Геми

Слайд 144Распределение МПК фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae -

EUCAST
Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Офлоксацин
Моксифлоксацин

Распределение МПК фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae - EUCASTЦипрофлоксацинЛевофлоксацинОфлоксацинМоксифлоксацин

Слайд 145Устойчивость к хинолонам
Детерминанты локализованные на хромосоме
Модификация мишеней - мутации в

генах ДНК-гиразы и топоизомеразы IV
Активация механизмов активного выведения
Детерминанты локализованные на

плазмидах
Гены qnr – кодируют белки осуществляющие защиту мишени
Гены aac(6’)-Ib – кодируют аминогликозид ацетилтрансферазу – ацетилирование норфлоксацина и ципрофлоксацина
Многочисленные устойчивые штаммы без известных детерминант


Устойчивость к хинолонамДетерминанты локализованные на хромосомеМодификация мишеней - мутации в генах ДНК-гиразы и топоизомеразы IVАктивация механизмов активного

Слайд 146Механизмы устойчивости к хинолонам [Heddle.J. AAC, 2002]
Мутации в «области детерминирующей устойчивость

к хинолонам» - «quinolone-resistance–determining region» ДНК-гиразы и топоизомеразы IV


Механизмы устойчивости к хинолонам [Heddle.J. AAC, 2002]Мутации в «области детерминирующей устойчивость к хинолонам» - «quinolone-resistance–determining region» ДНК-гиразы

Слайд 147Фенотипы устойчивости к хинолонам грам (+)
Нал. к-та - - - -
Нор - - - -

Ципро, Офло, S R R R
Пефло, Ломе

Лево S S R R

Спар, Мокси

S S S R

Фенотипы устойчивости к хинолонам грам (+)Нал. к-та - - - -Нор - - - -Ципро, Офло, S R R RПефло, ЛомеЛево S S R RСпар, Мокси S S S R

Слайд 148Фенотипы устойчивости к хинолонам грам (-)
Нал. к-та S R R R

Нор S S R R

Ципро, Офло, S S S R
Пефло, Ломе,

Лево S S S R

Спар, Мокси

S S S R

Фенотипы устойчивости к хинолонам грам (-)Нал. к-та S R R RНор S S R RЦипро, Офло, S S S RПефло, Ломе,Лево S S S RСпар, Мокси S S S R

Слайд 149Динамика устойчивости S. pneumoniae к фторхинолонам в Канаде
Canadian Bacterial Surveillance

Network, March 2006

Динамика устойчивости S. pneumoniae к фторхинолонам в КанадеCanadian Bacterial Surveillance Network, March 2006

Слайд 150Неудачи лечения пневмонии фторхинолонами
Зафиксированы на фоне применения ципро- и левофлоксацина


Зафиксированы

случаи развития резистентности в процессе терапии ципро- и левофлоксацином
Fuller J.D,

CID, 2005
Неудачи лечения пневмонии фторхинолонамиЗафиксированы на фоне применения ципро- и левофлоксацинаЗафиксированы случаи развития резистентности в процессе терапии ципро-

Слайд 151Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора
Нор Ципро*, Офло Лево Мокс
Пефло Спар

---------------------------------------------------
Инфекции МВП
- цистит + + -
- пиелонефрит +/- + +*
--------------------------------------------------------------------------------------
Длительность терапии
- цистит 3 3 -
- пиелонефрит 14 14 14
-возможна ступенчатая терапия

Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора Нор Ципро*, Офло Лево Мокс Пефло Спар

Слайд 152Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора
Нор Ципро*, Офло Лево Мокс
Пефло Спар

----------------------------------------------------------------------------------
Инфекции ЖКТ
Shigella (3 дозы) + + ?
Salmonella (3-7 дней) + + ?
C.jejuni (5 дней) + + ?

* - наибольшее количество данных

Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора Нор Ципро*, Офло Лево Мокс Пефло Спар

Слайд 153Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора
Нор Ципро*, Офло Лево Мокс
Пефло Спар

---------------------------------------------------------------------------------
Пневмония
внебольничная - - +
госпитальная - +/- +
Обострение хр. бронхита - +/- +
Тонзиллофарингит - - ?
Отиты, синуситы - - ?

Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора Нор Ципро*, Офло Лево Мокс Пефло Спар

Слайд 154Нежелательные реакции фторхинолонов
Торможение развития хрящевой ткани – противопоказаны беременным, кормящим

матерям, детям.

Тендиниты , разрыв ахилловых сухожилий.

Удлинение интервала QT на

ЭКГ.

Фотодерматиты.



Нежелательные реакции фторхинолоновТорможение развития хрящевой ткани – противопоказаны беременным, кормящим матерям, детям. Тендиниты , разрыв ахилловых сухожилий.Удлинение

Слайд 155Аминогликозиды
I поколение
Стрептомицин - 1944 Применяются по узким
Неомицин

- 1949 показаниям
Канамицин - 1957
II

поколение
60-е годы
Гентамицин
Тобрамицин
80-е годы
Амикацин
Нетилмицин
АминогликозидыI поколениеСтрептомицин - 1944 Применяются по узкимНеомицин - 1949 показаниямКанамицин

Слайд 156Механизм действия аминогликозидов
Ингибиция биосинтеза белка
Связывание с 30S субъединицей бактериальной рибосомы
Для

транспорта через цитоплазматическую мембрану бактерий необходим аэробный метаболизм
Возможны другие механизмы

действия -
Обнаружена способность аминогликозидов связываться с ДНК
Механизм действия аминогликозидовИнгибиция биосинтеза белкаСвязывание с 30S субъединицей бактериальной рибосомыДля транспорта через цитоплазматическую мембрану бактерий необходим аэробный

Слайд 157Аминогликозиды - спектр активности
Активны, Активны Не активны
Эффективны только in vitro
------------------------------------------------------------------------------------
Энтеробактерии Микоплазмы Стрептококки
P. aeruginosa Haemophilus spp. Энтерококки
Стафилококки Легионеллы Анаэробы
Микобактерии Сальмонеллы Псевдомонады
Шигеллы (кроме P.

aeruginosa)

Аминогликозиды - спектр активностиАктивны, Активны Не активныЭффективны только in vitro------------------------------------------------------------------------------------Энтеробактерии Микоплазмы СтрептококкиP. aeruginosa Haemophilus spp. ЭнтерококкиСтафилококки Легионеллы АнаэробыМикобактерии Сальмонеллы Псевдомонады Шигеллы (кроме P. aeruginosa)

Слайд 158Аминогликозиды - активность (МПК, мкг/мл)
Гент Амик
Тобр
Нетил
-----------------------------------------------------------------------------------------
Enterobacteriaceae 0.5 - 6.2 0.5 - 12.5
P. aeruginosa 0.1

- 6.1 3.1 - 12.5
Staphylococcus spp. 0.1-1.6 0.8 - 6.2
----------------------------------------------------------------------------------------
Тобрамицин
Наиболее активен в

отношении P. aeruginosa
Нетилмицин
Наиболее активен в отношении Staphylococcus
Аминогликозиды - активность (МПК, мкг/мл) Гент Амик Тобр Нетил-----------------------------------------------------------------------------------------Enterobacteriaceae 0.5 - 6.2 0.5 - 12.5P. aeruginosa 0.1 - 6.1 3.1 - 12.5Staphylococcus spp. 0.1-1.6 0.8 -

Слайд 159Аминогликозиды - характер бактерицидного действия



I - бактериостатики макролиды
II - выраженность

бактерицидного действия мало зависит от концентрации - бета-лактамы
III- выраженность бактерицидного

действия прямо пропорциональна концентрации - аминогликозиды

КОЕ

0 1 2 3 4МПК

I

II

III

Аминогликозиды - характер бактерицидного действияI - бактериостатики макролидыII - выраженность бактерицидного действия мало зависит от концентрации -

Слайд 160Устойчивость к аминогликозидам
I. Ферментативная инактивация молекулы антибиотиков в результате:
Ацетилирования
Фосфорилирования
Аденилирования
Гены ферментов

локализованы на плазмидах
II. Модификация участка связывания
III. Активное выведение

Устойчивость к аминогликозидамI. Ферментативная инактивация молекулы антибиотиков в результате:АцетилированияФосфорилированияАденилированияГены ферментов локализованы на плазмидахII. Модификация участка связыванияIII. Активное

Слайд 161Аминогликозидмодифицирующие энзимы
Субстратная специфичность основных ферментов грам – микроорганизмов
ANT (2”) Кана, Гента,

Тобра
AAC (2’) Ген, Тоб, Сиз, Нтл
AAC (3)-V Гент, Тоб, Нтл
AAC (3)-I Ген, Сиз
AAC

(6”)-I Тоб, Нл, Амк, Сиз
APH (3’-I Кан, Нео, Мон
APH (3’)-II Кан, Нео, Мон, Ген
APH (3’)-V Кан, Амк, Изп
Аминогликозидмодифицирующие энзимыСубстратная специфичность основных ферментов грам – микроорганизмовANT (2”) Кана, Гента, ТобраAAC (2’) Ген, Тоб, Сиз, НтлAAC (3)-V Гент, Тоб,

Слайд 162Устойчивость к аминогликозидам
Частота устойчивости снижается в ряду:
Гентамицин >нетилмицин > амикацин
Уровень

устойчивости грам (-) бактерий к гентамицину на территории РФ один

из самых высоких в мире
Механический перенос рекомендаций по использованию гентамицина не целесообразен
Устойчивость к аминогликозидамЧастота устойчивости снижается в ряду:Гентамицин >нетилмицин > амикацинУровень устойчивости грам (-) бактерий к гентамицину на

Слайд 163Синергизм аминогликозидов и бета-лактамов в отношении энтерококков
Бета-лактамы – бактериостатики
Аминогликозиды не

активны
При комбинации проявляется бактерицидный эффект – улучшение транспорта внутрь бактериальной

клетки
При наличии аминогликозидмодифицирующих ферментов – уровень устойчивости к аминогликозидам повышается в еще большей степени – высокий уровень
Синергизм не проявляется
Детекция
Диски:
Стрептомицин – 300 мкг
Гентамицин – 120 мкг
Синергизм аминогликозидов и бета-лактамов в отношении энтерококковБета-лактамы – бактериостатикиАминогликозиды не активныПри комбинации проявляется бактерицидный эффект – улучшение

Слайд 164Фармакокинетика аминогликозидов
C max T 1/2 AUC
мкг/мл час
Гентамицин 1мг/кг 4.0 1.8 62.0
Тобрамицин 1 мг/кг 5.0 1.9 54.0
Нетилмицин 1 мг/кг 6.2 1.8 44.8
Амикацин

0.5 г 26.3 1.5 109.3

Фармакокинетика аминогликозидов C max T 1/2 AUC мкг/мл часГентамицин 1мг/кг 4.0 1.8 62.0Тобрамицин 1 мг/кг 5.0 1.9 54.0Нетилмицин 1 мг/кг 6.2 1.8 44.8Амикацин 0.5 г 26.3 1.5

Слайд 165Аминогликозиды - терапевтическая широта

Терапевтическая широта определяется разницей между эффективными (Э)

и токсическими (Т) концентрациями
Гента, тобра, нетил = 6 - 10
Амика

= 16 - 20

Все аминогликозиды = 0.1 - 4.0

Концентрации, мкг/мл

Т

Э

Аминогликозиды - терапевтическая широтаТерапевтическая широта определяется разницей между эффективными (Э) и токсическими (Т) концентрациямиГента, тобра, нетил =

Слайд 166Ото- и вестибулотоксичность аминогликозидов (3% - 15%)
Гентамицин - преобладание вестибулярных

расстройств
Канамицин, амикацин, тобрамицин - слуховые расстройства
Предрасполагающие факторы
Концентрация гента, тобра,

нетил > 6 - 10 мкг/мл, амика > 16 - 20 мкг/мл
Длительное применение
Наличие ХПН
Ото- и вестибулотоксичность аминогликозидов (3% - 15%)Гентамицин - преобладание вестибулярных расстройствКанамицин, амикацин, тобрамицин - слуховые расстройстваПредрасполагающие факторы

Слайд 167Нефротоксичность аминогликозидов (12% - 15%)
Ранние проявления
Энзимурия (аланинаминотрасфераза - АЛТ)
Глюкозурия
Фосфолипидурия
Поздние проявления
Повышение

мочевины и креатинина крови
В редких случаях ОПН
Предрасполагающие факторы
Превышение безопасных

концентраций
Длительное применение (более 7 - 10 дней)
Дегидратация, гиповолемия, возраст
ХПН
Нефротоксичность аминогликозидов (12% - 15%)Ранние проявленияЭнзимурия (аланинаминотрасфераза - АЛТ)ГлюкозурияФосфолипидурияПоздние проявленияПовышение мочевины и креатинина кровиВ редких случаях ОПНПредрасполагающие

Слайд 168Аминогликозиды - нейромышечная блокада
Частота усиливается при одновременном применении с анестетиками

и миорелаксантами, большим количеством цитратной крови
Усиливают проявления паркинсонизма, миастении
При интравентрикулярном

введении - вентрикулит
Аминогликозиды - нейромышечная блокадаЧастота усиливается при одновременном применении с анестетиками и миорелаксантами, большим количеством цитратной кровиУсиливают проявления

Слайд 169Ото- и нефротоксичность амикацина
Частота побочных реакций
Ото- Нефро-
----------------------------------------------------------------
Однократно
(15 мг/кг) 4.5% 2.3%
Двукратно
(по 7.5 мг/кг) 8.8% 3.3%

Ото- и нефротоксичность амикацина Частота побочных реакций Ото- Нефро-----------------------------------------------------------------Однократно(15 мг/кг) 4.5% 2.3%Двукратно(по 7.5 мг/кг) 8.8% 3.3%

Слайд 170Особенности аминогликозидов
Ограниченная терапевтическая широта
Мало предсказуемая индивидуальная фармакокинетика
Значимая ото- и нефротоксичность
Необходимость

контроля функции почек и слуха на фоне лечения
Желательность индивидуального мониторинга

уровня в крови
Показана возможность однократного введения в сутки
Особенности аминогликозидовОграниченная терапевтическая широтаМало предсказуемая индивидуальная фармакокинетикаЗначимая ото- и нефротоксичностьНеобходимость контроля функции почек и слуха на фоне

Слайд 171Место аминогликозидов в клинике
Как средства монотерапии значение утратили
Кроме зоонозных инфекций
Компоненты

комбинированной терапии при
туберкулезе
эндокардитах
инфекциях, вызванные псевдомонадами
инфекциях при нейтропенических состояниях

Место аминогликозидов в клиникеКак средства монотерапии значение утратилиКроме зоонозных инфекцийКомпоненты комбинированной терапии притуберкулезеэндокардитахинфекциях, вызванные псевдомонадамиинфекциях при нейтропенических

Слайд 172Показания для применения аминогликозидов
При амбулаторных инфекциях не показаны
Госпитальные инфекции различной

локализации, вызванные энтеробактериями или псевдомонадами в комбинации с бета-лактамами, антианаэробными

препаратами или фторхинолонами
Дыхательных путей
Мочевыводящих путей
Интраабдоминальные
Показания для применения аминогликозидовПри амбулаторных инфекциях не показаныГоспитальные инфекции различной локализации, вызванные энтеробактериями или псевдомонадами в комбинации

Слайд 173Аминогликозиды Стратегия выбора препарата
Гентамицин
Базовый препарат в отделениях общего профиля
Амикацин
Отделения интенсивной терапии
Высокий

уровень резистентности к гентамицину
Нетилмицин
Высокий уровень резистентности к гентамицину
ХПН или слуховые

расстройства
Тобрамицин
Высокий уровень резистентности P. aeruginosa
Аминогликозиды Стратегия выбора препаратаГентамицинБазовый препарат в отделениях общего профиляАмикацинОтделения интенсивной терапииВысокий уровень резистентности к гентамицинуНетилмицинВысокий уровень резистентности

Слайд 174Гликопептидные антибиотики
Ванкомицин
Тейкопланин

Гликопептидные антибиотикиВанкомицинТейкопланин

Слайд 175Спектр активности
Бактериостатическая активность
Staphylococcus spp. – в т.ч. MRSA
Streptococcus spp.
Enterococcus spp.
Clostridium

spp.

Спектр активностиБактериостатическая активностьStaphylococcus spp. – в т.ч. MRSAStreptococcus spp.Enterococcus spp.Clostridium spp.

Слайд 176Механизм действия гликопептидных антибиотиков
Ингибиция синтеза пептидогликана в результате пространственного блока

боковой пептидной цепи и предотвращения образования поперечных сшивок

































Ванкомицин

D-Ala-D-Ala
Полисахаридная
цепь
Боковая
пептидная цепь

Механизм действия гликопептидных антибиотиковИнгибиция синтеза пептидогликана в результате пространственного блока боковой пептидной цепи и предотвращения образования поперечных

Слайд 177Механизмы устойчивости к гликопептидам - энтерококки
S R
Формирование нового метаболического пути синтеза

модифицированного предшественника пептидогликана

Вероятные причины
Северная Америка
Избыточное потребление в ОИТ ванкомицина
Европа
Применение авопарцина

в сельском хозяйстве
Россия









D-ala

D-ala







D-ala


D-lac


Механизмы устойчивости к гликопептидам - энтерококки S RФормирование нового метаболического пути синтеза модифицированного предшественника пептидогликанаВероятные причиныСеверная АмерикаИзбыточное потребление в

Слайд 178Устойчивость энтерококков к гликопептидам
Природно низкая чувствительность
E. casseliflavus, E. flavescens, E.

gallinarum
Фенотип VanC (МПК ванкомицина = 8 - 16 мкг/мл)
Приобретенная устойчивость
E.

faecium, существенно реже E. faecalis
Ассоциированная устойчивость к
Пенициллинам
Аминогликозидам (высокий уровень)
Ципрофлоксацину
Устойчивость энтерококков к гликопептидамПриродно низкая чувствительностьE. casseliflavus, E. flavescens, E. gallinarumФенотип VanC (МПК ванкомицина = 8 -

Слайд 179Фенотипы устойчивости энтерококков к гликопептидам

Фенотипы устойчивости энтерококков к гликопептидам

Слайд 180Генетическая организация детерминант устойчивости к гликопептидам
Плазмидная локализация

Генетическая организация детерминант устойчивости к гликопептидамПлазмидная локализация

Слайд 181Распространение VRE
Северная Америка
NNIS – 2003 - 27.5%
Россия [Клясова и соавт.]
2003

Первый штамм - пациент из онкогематологии - E. gallinarum
Обнаружены гены

vanB, vanC
Целенаправленный скрининг
Более 150 штаммов E. faecium, E. faecalis – vanA, vanB
К настоящему времени E. faecium vanA
Москва, Онкологический научный центр
Москва, ГКБ N 7
Москва, Республиканская детская клиническая больница
Распространение VREСеверная АмерикаNNIS – 2003 - 27.5%Россия [Клясова и соавт.]2003 Первый штамм - пациент из онкогематологии -

Слайд 182Клональность VRE в
онкогематологическом
стационаре

Клональность VRE в онкогематологическом стационаре

Слайд 183VRE глобального клонального комплекса СС17 в России

VRE глобального клонального комплекса СС17 в России

Слайд 184Резистентность грам (+) в Европе
http://www.rivm.nl/earss/

Резистентность грам (+) в Европе http://www.rivm.nl/earss/

Слайд 185Устойчивость стафилококков к гликопептидам
Ванкомицин внедрен в 1958 г
В течение первых

20 лет сообщений об устойчивости не было
1979 – 1983 сообщения

об устойчивости у коагулазоотрицательных стафилококков
Преимущественно S. haemolyticus
Недостаточное внимание в силу малой вирулентности
Механизм до сих пор не изучен
Рекомендации по лечению не разработаны
Устойчивость стафилококков к гликопептидамВанкомицин внедрен в 1958 гВ течение первых 20 лет сообщений об устойчивости не было1979

Слайд 186Терминология
VRSA – Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus
VISA – Vancomycin Intermediate

Staphylococcus aureus
hVISA – hetero- Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus

ТерминологияVRSA – Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus VISA – Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus hVISA – hetero- Vancomycin Intermediate

Слайд 187Промежуточный уровень устойчивости S. aureus к ванкомицину – Vancomycin Intermediate

Staphylococcus Aureus - VISA
Формируются на фоне длительного лечения ванкомицином
МПК ≥

8 мкг/мл [K. Hiramatsu, JAC, 1997]
Сниженная скорость роста
Избыточное образование предшественников пептидогликана
Утолщение клеточной стенки
Нестабильность свойств
Клинические неудачи
Ассоциированная устойчивость к тейкопланину
Референтный штамм Mu50
Промежуточный уровень устойчивости S. aureus к ванкомицину – Vancomycin Intermediate Staphylococcus Aureus - VISAФормируются на фоне длительного

Слайд 188hetero-Vancomycin- Intermediate S. aureus (hVISA).
Штаммы S. aureus с МПК ванкомицина ниже

пограничной концентрации (4.0 мкг/мл)
Содержат субпопуляцию бактерий, сохраняющую жизнеспособность при МПК

> 4.0 мкг/мл
Референтный штамм Mu3
Выделен незадолго до Mu50, от которого генетически неотличим
При длительных пассажах на средах с ванкомицином приобретает свойства Mu50
Предполагается, что представляют собой промежуточную стадию формирования VISA
hetero-Vancomycin- Intermediate S. aureus (hVISA).Штаммы S. aureus с МПК ванкомицина ниже пограничной концентрации (4.0 мкг/мл)Содержат субпопуляцию бактерий,

Слайд 189Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидам
Sieradzki, K., Pinho M. G.,
Tomasz

A. 1999.

Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидамSieradzki, K., Pinho M. G., Tomasz A. 1999.

Слайд 190Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидам
Sakoulas J., et al, 2005
Утрата функции

системы вспомогательного гена регулятора (accessory gene regulator - agr).
Полиморфизм в

системе agr
Снижение аутолиза in vitro

Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидамSakoulas J., et al, 2005Утрата функции системы вспомогательного гена регулятора (accessory gene regulator

Слайд 191Методы детекции
Популяционный анализ
Трудоемкий, требует спирального инокулятора
Упрощенный популяционный анализ
Посев на сердечно-мозговой

агар с 4 мкг/мл ванкомицина
Е-тест с посевной дозой 2 по

McFarland
Все методы недостаточно стандартизованы

Методы детекцииПопуляционный анализТрудоемкий, требует спирального инокулятораУпрощенный популяционный анализПосев на сердечно-мозговой агар с 4 мкг/мл ванкомицинаЕ-тест с посевной

Слайд 192Критерии чувствительности к ванкомицину (изменены в 2006)

чувствительные

< 2 мкг/мл
промежуточные 4-8 мкг/мл
устойчивые

> 16 мкг/мл
Критерии чувствительности к ванкомицину (изменены в 2006)чувствительные < 2 мкг/млпромежуточные 4-8

Слайд 193Распространение hVISA [Liu C., Chambers H.F, AAC, 2003]
Распространение среди 6052

штаммов ORSA 2.16% (0-73.6%)
Япония, Корея, Гонконг, Таиланд, Франция, Испания, Греция,

Германия, Италия, Великобритания
Не выявляются диско-диффузионным методом
Необходим целенаправленный скрининг
Классический и упрощенный варианты популяционного анализа – метод не стандартизован
Распространение hVISA [Liu C., Chambers H.F, AAC, 2003]Распространение среди 6052 штаммов ORSA 2.16% (0-73.6%)Япония, Корея, Гонконг,

Слайд 194Клиническое значение снижения чувствительности к ванкомицину
Moise-Broder PA, et al. CID

2004

Клиническое значение снижения чувствительности к ванкомицинуMoise-Broder PA, et al. CID 2004

Слайд 195Высокий уровень устойчивости S. aureus к ванкомицину – VRSA
In vitro

показана возможность передачи детерминанты устойчивости от энтерококков стафилококкам

Выделение клинических штаммов

с высоким уровнем устойчивости МПК ≥ 32 мкг/мл – передача детерминант устойчивости от стаф энтерококков стафилококкам в клинике
Мичиган – 2002
Пенсильвания – 2002
Нью-Йорк – 2004
Мичиган – 2005
Мичиган – 2005
Лечение
Не отработано
In vitro - линезолид
Высокий уровень устойчивости S. aureus к ванкомицину – VRSAIn vitro показана возможность передачи детерминанты устойчивости от энтерококков

Слайд 196Формирование штаммов VRSA в клинике
Хронические инфекции, вызванные ORSA
Колонизация кишечника и

других локусов VRE
Передача от VRE плазмиды с генами устойчивости к

ванкомицину
Процессы рекомбинации между стафилококковыми и энтерококковыми плазмидами
Формирование штамма VRSA
Формирование штаммов VRSA в клиникеХронические инфекции, вызванные ORSAКолонизация кишечника и других локусов VREПередача от VRE плазмиды с

Слайд 197Показания к применению
Подтвержденные генерализованные инфекции, вызванные метициллинрезистентными Staphylococcus aureus

- MRSA, Staphylocccus spp.
Подтвержденные генерализованные инфекции, вызванные Enterococcus spp. устойчивыми

к пенициллину, аминогликозидам (высокий уровень) и ципрофлоксацину
Предполагаемые инфекции, вызванные перечисленными выше микроорганизмами
Дозы
Взрослые 1.0 каждые 12 ч, или 0.5 каждые 6 ч
Дети 0-1 мес. - 15мг/кг + 10 мг/кг каждые 8 ч
>1 мес. - 40 мг/кг/сут через 6 ч.
Показания к применению Подтвержденные генерализованные инфекции, вызванные метициллинрезистентными Staphylococcus aureus - MRSA, Staphylocccus spp.Подтвержденные генерализованные инфекции, вызванные

Слайд 198Побочные эффекты
Red-neck/red-man syndrome (синдром красной шеи )
Гипотония
Анафилаксия
Псевдомембранозный колит
Кожные реакции (от

незначительной сыпи до синдрома Стивена-Джонса)
Лекарственная лихорадка
Флебиты
Нефротоксичность
Ототоксичность

Побочные эффектыRed-neck/red-man syndrome (синдром красной шеи )ГипотонияАнафилаксияПсевдомембранозный колитКожные реакции (от незначительной сыпи до синдрома Стивена-Джонса)Лекарственная лихорадкаФлебитыНефротоксичностьОтотоксичность

Слайд 199Предосторожности
Внутривенная инфузия более 1 ч
Безопасные сывороточные концентрации
пик: 20 -

50 мкг/мл
конечные: 5 - 10 мкг/кг
Корректировка при почечной недостаточности
Желателен мониторинг

уровня в сыворотке
Длительность терапии стафилококковой бактериемии 2 - 3 недели
Предосторожности Внутривенная инфузия более 1 чБезопасные сывороточные концентрациипик: 20 - 50 мкг/млконечные: 5 - 10 мкг/кгКорректировка при

Слайд 200Новые антибактериальные препараты последних лет
Оксазолидиноны – новый класс
Грам+
Гликопептиды – гликолиподепсипептиды
Грам+
Липопептиды
Грам+
Макролиды/кетолиды
Грам+
Фторхинолоны
Грам+

респираторные патогены/грам-
Глицилциклины (тетрациклины)
Грам+/грам-
Бета-лактамы
Грам+/грам-
Линезолид
Оксазолидиноны описаны в конце 1970 гг

Обнаружены в результате

традиционного скрининга

Ингибируют включение fMet-tRNA в комплекс инициации трансляции

Активны только в отношении Грам (+), наиболее значимо MRSA и VRE

Устойчивость Грам (-) связана с активным выведением

Описано формирование устойчивости у S. aureus, Enterococcus spp.

Оритаванцин

Далбаванцин

Телаванцин

Ориеномицин

Рамнопланин

Внедрение не определено
Полусинтетический липогликопептид, бактерицидное действие
МПК в отношении vanA: 1 – 4 мкг/мл
Однократно в сутки 200 мг

Завершена III фаза

Полусинтетическое производное тейкопланина

МПК в отношении vanA: 0.5 – 128 мкг/мл

Один раз в неделю

Полусинтетическое производное ванкомицина

МПК в отношении vanA: 0.12 – 8 мкг/мл, активен в отношении VRSA

Высоко эффективен при экспериментальном эндокардите и в отношении биопленок

Хорошая переносимость

Astellas

Отечественный антибиотик

Улучшенная фармакокинетика и переносимость

Планируются клинические испытания

Циклический липогликопептид

Активен в отношении VRE

Токсичен при системном применении

Прием внутрь для санации носителей VRE








Даптомицин

Липофильный фрагмент взаимодействует к цитоплазматической мембраной

Выраженная бактерицидная активность в отношении всех проблемных Грам (+) патогенов

Инактивация в присутствии легочного сурфактнанта

Производные макролидов
Телитромицин, цетромицин

По механизму действия и спектру сходны с макролидами

Активны в отношении штаммов с основными механизмами устойчивости


Клинафлоксацин, ситафлоксацин, гареноксацин, ряд экспериментальных соединений

Повышение активности в отношении Грам (+) и анаэробов, незначительное повышение активности в отношении Грам (-)

Принципиального прогресса нет

Тайгециклин

Производное миноциклина, широкий спектр активности, преимущественно бактериостатическое или умеренно бактерицидное действие, время-зависимый киллинг

Преодолевает большинство механизмов резистентности

Является естественным субстратом эффлюксных помп у P. aeruginosa, Proteus, Providencia, Morganella – сниженная активность, формирование устойчивости


Цефтобипрол

Цефалоспорин с повышенной аффинностью к ПСБ 2а – активен в отношении MRSA, но не энтерококков

Активность в отношении Грам (-) и P. aeruginosa сопоставима с цефепимом или несколько ниже

Чувствительность к бета-лактамазам аналогична цефалоспоринам III - IV





Пенемы Карбапенемы
Фаропенем Этрапенем
Дорипенем

Новые антибактериальные препараты последних летОксазолидиноны – новый классГрам+Гликопептиды – гликолиподепсипептидыГрам+ЛипопептидыГрам+Макролиды/кетолидыГрам+ФторхинолоныГрам+ респираторные патогены/грам-Глицилциклины (тетрациклины)Грам+/грам-Бета-лактамыГрам+/грам-ЛинезолидОксазолидиноны описаны в конце 1970

Слайд 201Новые возможности терапии грам+ инфекций Линезолид

Новые возможности терапии грам+ инфекций Линезолид

Слайд 202Оксазолидиноны - общая характеристика
Линезолид – первый за 20 лет препарат

с принципиально новым механизмом действия
Ингибирует биосинтез белка на наиболее ранних

стадиях
Отсутствует перекрестная резистентность с актибиотиками других групп
Оксазолидиноны - общая характеристикаЛинезолид – первый за 20 лет препарат с принципиально новым механизмом действияИнгибирует биосинтез белка

Слайд 203Спектр активности линезолида
Основное значение
Staphylococcus spp.
Включая оксациллин- и ванкомицинрезистентные штаммы
Enterococcus spp.
Включая

ванкомицинрезистентные штаммы

Другие бактерии
Streptococcus pneumoniae
Bacillus spp
Corynebacterium spp
Listeria monocytogenes
Mycobacterium

tuberculosis
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Legionella spp.
Bordetella pertussis
Neisseria gonorrhoeae
Анаэробы
Спектр активности линезолидаОсновное значениеStaphylococcus spp.Включая оксациллин- и ванкомицинрезистентные штаммыEnterococcus spp.Включая ванкомицинрезистентные штаммыДругие бактерииStreptococcus pneumoniae Bacillus spp Corynebacterium

Слайд 204Характеристика антибактериального действия
In vitro – бактериостатик
In vivo – бактерицидное действие
Подавление

продукции бактериями факторов вирулентности

Характеристика антибактериального действияIn vitro – бактериостатикIn vivo – бактерицидное действиеПодавление продукции бактериями факторов вирулентности

Слайд 205Фармакокинетика и дозирование
Максимальные концентрации в сыворотке
12 – 13 мкг/мл
Период полувыведения
4.5

– 5.5 ч
Биодоступность
100%
Эффективно проникает в ткани
Рекомендуемые дозы
600 мг (в/в или

внутрь)
Интревал 12 ч
Фармакокинетика и дозированиеМаксимальные концентрации в сыворотке12 – 13 мкг/млПериод полувыведения4.5 – 5.5 чБиодоступность100%Эффективно проникает в тканиРекомендуемые дозы600

Слайд 206Показания к клиническому применению
Осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких

тканей, вызванные S. aureus (метициллинчувствительными и устойчивыми штаммами), Streptococcus pyogenes,

Streptococcus agalactiae.
Нозокомиальные пневмонии, вызванные метициллинчувствительными и метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. При доказанной или вероятной смешанной инфекции (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы) необходима комбинированная терапия.
Инфекции, вызванные ванкомицинустойчивыми энтерококками, включая случаи сопровождающиеся бактериемией.

Показания к клиническому применениюОсложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. aureus (метициллинчувствительными и устойчивыми

Слайд 207Ванкомицин или ленезолид?
Ванкомицин
При инфекциях вызванных чувствительными штаммами уступает по эффективности

бета-лактамам
Линезолид
Равноэффективен при инфекциях, вызванных как чувствительными, так и устойчивыми штаммами
Обладает

лучшей фармакокинетикой и переносимостью
Доступен для приема внутрь
Ванкомицин или ленезолид?ВанкомицинПри инфекциях вызванных чувствительными штаммами уступает по эффективности бета-лактамамЛинезолидРавноэффективен при инфекциях, вызванных как чувствительными, так

Слайд 208Другие препараты
Тетрациклины
Рифампин
Ко-тримоксазол
Фузидиевая к-та
Хлорамфеникол
Нитрофураны

Другие препаратыТетрациклиныРифампинКо-тримоксазолФузидиевая к-таХлорамфениколНитрофураны

Слайд 209Даптомицин
Нарушает функции цитоплазматической мембраны
Бактерицидная активность
Резистентность встречается редко мало изучена
Не

применяется при пневмонии из низких легочных концентраций (связывается сурфактантом
Возможна миопатия

ДаптомицинНарушает функции цитоплазматической мембраныБактерицидная активность Резистентность встречается редко мало изученаНе применяется при пневмонии из низких легочных концентраций

Слайд 210Даптомицин - активность
Sader et al. BMC Infect Dis 2007;7:29

Даптомицин - активностьSader et al. BMC Infect Dis 2007;7:29

Слайд 211Устойчивость MRSA VR E. faecium к даптомицину и другим антибиотикам
Samra,

Shmuely. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:363–365

Устойчивость MRSA VR E. faecium к даптомицину и другим антибиотикамSamra, Shmuely. Eur J Clin Microbiol Infect Dis

Слайд 212Даптомицин и S. aureus


Wootton et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:4195–4197

Даптомицин и S. aureusWootton et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:4195–4197

Слайд 213Даптомицин клиника
Клинические неудачи при дозе 2 мг/кг/день вероятно связана с

высоким связываением с белками
Garrison et al. Southern Med J 1989;82:1414–1415
Vance-Bryan

et al. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2334–2337
Не уступает по эффективности ванкомицину
4 мг/кг/день: инфекции кожи и мягких тканей
6 мг/кг/день: бактериемия
Hair. Drugs 2007;67:1483–1512
Эндокардиты: утверждены показания для правостороннего, но данные ограничены
Falagas et al. J Antimicrob Chemother, 2007;60:7–19
Даптомицин клиникаКлинические неудачи при дозе 2 мг/кг/день вероятно связана с высоким связываением с белкамиGarrison et al. Southern

Слайд 214Тигициклин S. aureus активность
Wootton et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:4195–4197

Тигициклин S. aureus активностьWootton et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:4195–4197

Слайд 215Тигициклин
Низкие МПК в отношении грам (+)
Резистентность редка
Разрешен для инфекций кожи

и интраабдоминальных
Данные по тяжелым инфекциям отсутствуют
Возможная роль
Нетяжелые, полимикробные, при подозрении

на вовлечение MRSA
Для грам (-) сывороточные концентрации сопоставимы с МПК
ТигициклинНизкие МПК в отношении грам (+)Резистентность редкаРазрешен для инфекций кожи и интраабдоминальныхДанные по тяжелым инфекциям отсутствуютВозможная рольНетяжелые,

Слайд 216Цефтобипрол
Цефалоспорин с анти-MRSA активностью
Связывается с PBP2′
Предварительные клинические данные
По эффективности равен

ванкомицину
(Note: Clin Microbiol Infect 2007;13 Suppl 2:25–29)
Широкий спектр
Грам отрицательные

бактерии
Кроме P. aeruginosa, Proteus,
ЦефтобипролЦефалоспорин с анти-MRSA активностьюСвязывается с PBP2′Предварительные клинические данныеПо эффективности равен ванкомицину (Note: Clin Microbiol Infect 2007;13 Suppl

Слайд 217Цефтобипрол
Jones. Clin Microbiol Infect 2007;13 Suppl 2:17–24

ЦефтобипролJones. Clin Microbiol Infect 2007;13 Suppl 2:17–24

Слайд 218Факторы, определяющие природную чувствительность/устойчивость бактерий
Аффинность мишеней к препаратам
pbp5 энтерококков отличается

низкой аффинностью к бета-лактамам

Проницаемость внешних структур бактерий

Активное выведение

МПК ампициллина
S.

pneumoniae – 0.015 – 0.06 мкг/мл
E. faecalis – 2 – 4 мкг/мл

Грам (+) бактерии эволюционно более древние

Одним из факторов формирования Грам (-) бактерий
вероятно был прессинг антибиотиков

Грам (-) бактерии обладают дополнительной внешней
мембраной, затрудняющей проникновение гидрофильных
веществ внутрь клетки, транспорт осуществляется через
пориновые каналы

Наиболее выраженные различия в чувствительности касаются
высокомолекулярных антибиотиков
Гликопептиды
Рифамицины
Макролиды

Существует 5 семейств транспортных систем (эффлюксных
помп)

Гены соответствующих белков могут локализоваться как
на хромосомах так и на плазмидах, либо в составе подвижных
генетических элементов

Природная устойчивость опосредуется генами,
локализованными на хромосомах, встречается в основном
у Грам (-) бактерий

Устойчивость H. influenzae к макролидам

Устойчивость Грам (-) бактерий к линезолиду

Низкая чувствительность P. mirabilis и P. aeruginosa
к тайгециклину

Первичная функция эффлюксных помп вероятно
не связана с устойчивостью к антибиотикам

Наиболее вероятно – участие в защите от
неблагоприятных факторов внешней среды

Устойчивость энтеробактерий к желчи

Факторы, определяющие природную чувствительность/устойчивость бактерийАффинность мишеней к препаратамpbp5 энтерококков отличается низкой аффинностью к бета-лактамамПроницаемость внешних структур бактерийАктивное

Слайд 219Приобретенная резистентность
Модификация собственного генома
Мутации в генах топоизомераз – устойчивость

к хинолонам
Мутации в генах РНК-полимеразы – устойчивость к рифампину
Приобретение нового

«экзогенного» генетического материала
Гены бета-лактамаз – устойчивость к бета-лактамам
mecA – устойчивость к бета-лактамам
mef гены – устойчивость к макролидам
van гены – устойчивость к гликопептидам

Генетические механизмы формирования приобретенной резистентности

Приобретенная резистентность Модификация собственного геномаМутации в генах топоизомераз – устойчивость к хинолонамМутации в генах РНК-полимеразы – устойчивость

Слайд 220Биохимические механизмы резистентности
Ферментативная инактивация препарата
Модификация мишени действия
Защита мишени
Активное выведение
Ограничение транспорта

к чувствительной мишени

Энзим


A
P
Разрушение
Модификация


А
Мишень
Модифицированная мишень

А
Устойчивость к тетрациклинам Ribosomal Protection Protein,
гены

tet(O), tet(M), tet(P), tet(Q), и др. плазмидной локализации

Белки сходные с фактором элонгации вытесняют
тетрациклины из участка связывания с рибосомами

Низкий уровень устойчивости к хинолонам, белки Qnr
связывающиеся с субъединицами ДНК-гиразы и тормозящие
образование комплекса ДНК-ДНК-гираза,

Гены входят в состав интегронов плазмидной
локализации

Гомология с белками, защищающими бактерии
от собственных микроцинов

Гиперэкспрессия имеющихся эффлюксных помп
P. aeruginosa
MexAB-OprM
MexCD-OprJ
MexEF-OprN
MexXY-OprM

Приобретение генов с подвижными
генетическими элементами
mef (A)
mef (E)
mef (I)
многие другие

Снижение экспрессии или утрата пориновых каналов,
множественная устойчивость

Enterobacteriaceae

P. aeruginosa

Утрата белка OprD – избирательная
устойчивость к имипенему

Биохимические механизмы резистентностиФерментативная инактивация препаратаМодификация мишени действияЗащита мишениАктивное выведениеОграничение транспорта к чувствительной мишениЭнзимAPРазрушениеМодификацияАМишеньМодифицированная мишеньАУстойчивость к тетрациклинам Ribosomal

Слайд 221Критерии чувствительности Enterobacteriaceae к бета-лактамам
CLSI EUCAST
≤S/R> ≤S/R>

Меропенем 4/16 2/8
Дорипенем
Цефоперазон/сульбактам нет нет
Цефепим 8/32 1/8
Цефтазидим 8/32 1/8
Цефотаксим 8/64 1/2
Цефоперазон 16/64 нет

Критерии чувствительности Enterobacteriaceae к бета-лактамам CLSI EUCAST ≤S/R> ≤S/R>Меропенем 4/16 2/8ДорипенемЦефоперазон/сульбактам нет нетЦефепим 8/32 1/8Цефтазидим 8/32 1/8Цефотаксим 8/64 1/2Цефоперазон 16/64 нет

Слайд 222Распределение МПК бета-лактамов в отношении E. coli - EUCAST

Распределение МПК бета-лактамов в отношении E. coli - EUCAST

Слайд 223Сравнительная активность карбапенемов в отношении E. coli

Сравнительная активность карбапенемов в отношении E. coli

Слайд 224Сравнительная активность карбапенемов в отношении P. aeruginosa

Сравнительная активность карбапенемов в отношении P. aeruginosa

Слайд 225Распределение МПК в фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae

- EUCAST
Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Офлоксацин
Моксифлоксацин

Распределение МПК в фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae - EUCASTЦипрофлоксацинЛевофлоксацинОфлоксацинМоксифлоксацин

Слайд 226Метилирование
Ферменты – метилазы, гены ermA – ermY входят в

состав транспозонов, локализуются на хромосомах или плазмидах
Ди- или монометилирование аденина

23S рРНК в положении 2058
Характер экспрессии
Конститутивный
Проявляется независимо от контакта с антибиотиками
Высокий уровень устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограминам В (MLSB – фенотип)
Индуцибельный
Проявляется после контакта с антибиотиками
Вариабельный уровень устойчивости к отдельным макролидам
При длительном воздействии может трансформироваться в конститутивный фенотип
Метилирование Ферменты – метилазы, гены ermA – ermY входят в состав транспозонов, локализуются на хромосомах или плазмидахДи-

Слайд 227Активное выведение (эффлюкс)
Близкородственные гены mefA, и mefE, по современной номенклатуре

объединены в одну группу mefA.
Штаммы, обладающие геном mefA проявляют

более высокий уровень устойчивости
Кодируют белки вторичных транспортеров семейства «основных помощников»
Выводят 14-ти и 15-членные макролиды
16-членные макролиды и линкозамиды не выводятся

Активное выведение (эффлюкс)Близкородственные гены mefA, и mefE, по современной номенклатуре объединены в одну группу mefA. Штаммы, обладающие

Слайд 228Наиболее распространенные фенотипы S. pneumoniae
14-15-ч 16-ч Кли
Коститутивное
метилирование R R R

Индуцибельное
метилирование R-I R-s R-s

Эффлюкс R-I S S

Фенотипическая

дифференцировка эффлюкса и индуцибельного метилирования в ряде случаев невозможна

Наиболее распространенные фенотипы S. pneumoniae 14-15-ч 16-ч КлиКоститутивноеметилирование R R RИндуцибельное метилирование R-I R-s R-sЭффлюкс R-I S SФенотипическая дифференцировка эффлюкса и индуцибельного метилирования в ряде

Слайд 229Клиническая проблема
При устойчивости связанной с эффлюксом можно назначать 16-членные макролиды

или линкозамиды
При устойчивости, связанной с индуцибельным метилированием назначение 16-членных макролидов

и линкозамидов сопряжено с риском неудачи лечения
Для дифференцировки двух механизмов необходимо ставить тест на индукцию (антагонизм эритромицина и клиндамицина)
Клиническая проблемаПри устойчивости связанной с эффлюксом можно назначать 16-членные макролиды или линкозамидыПри устойчивости, связанной с индуцибельным метилированием

Слайд 230Алгоритм диагностики и рекомендаций по лечению

Алгоритм диагностики и рекомендаций по лечению

Слайд 231Фенотипы и генотипы устойчивости к макролидам Staphylococcus spp
Вид Ген Фенотип

Маркер 14-15 16-Сli

Метилирование erm MLSB, инд. R S

erm MLSB, конст R R

Эффлюкс msrA MSB R S


Фенотипы и генотипы устойчивости к макролидам Staphylococcus sppВид Ген Фенотип Маркер 14-15 16-СliМетилирование erm MLSB, инд. R S erm MLSB, конст R RЭффлюкс msrA MSB R S

Слайд 232Редкие механизмы устойчивости
Мутации в генах 23S рРНК

Мутации в рибосомальных белках

L4, L22

Проявляются различными фенотипами

Редкие механизмы устойчивостиМутации в генах 23S рРНКМутации в рибосомальных белках L4, L22Проявляются различными фенотипами

Слайд 233

Клональность штаммов S. pneumoniae с двумя генами устойчивости к макролидам
ST

– тип по мулитилокусному секвенированию
СС – клональный комплекс
Клональный комплекс

распространенный в Южной Африке, Южной Корее и Японии

Клональный комплекс, распространенный повсеместно

Клональность штаммов S. pneumoniae с двумя генами устойчивости к макролидамST – тип по мулитилокусному секвенированиюСС – клональный

Слайд 234ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ ШТАММОВ S.PYOGENES В РОССИИ К РАЗНЫМ МАКРОЛИДАМ

С.В. Сидоренко и соавт., Клиническая фармакология и терапия, 2008; 17

(2)

Эритромицин*

Джозамицин

* Маркер резистентности к другим 14-членным макролидам (кларитромицин, рокситромицин) и азитромицину

Москва

Ярославль

Томск

Иркутск

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ ШТАММОВ S.PYOGENES В РОССИИ К РАЗНЫМ МАКРОЛИДАМ С.В. Сидоренко и соавт., Клиническая фармакология

Слайд 235Механизмы устойчивости S. pneumoniae в России

Механизмы устойчивости S. pneumoniae в России

Слайд 236Клиническое применение макролидов
Дополнительные показания (резервные средства)
Тонзиллофарингит, острый средний отит
Угревая сыпь
Гонорея

(Азитро), сифилис (Эритро)
Лайм-боррелиоз
Профилактика менингококкового менингита (Спир)
Оппортунистические инфекции у больных СПИДом

(Азитро, Спир, Клар)
Клиническое применение макролидовДополнительные показания (резервные средства)Тонзиллофарингит, острый средний отитУгревая сыпьГонорея (Азитро), сифилис (Эритро)Лайм-боррелиозПрофилактика менингококкового менингита (Спир)Оппортунистические инфекции

Слайд 237МАКРОЛИДЫ ПРИ НЕТЯЖЕЛЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
Как правило, альтернатива пенициллинам: - непереносимость -

“атипичная” этиология
По клинической и микробиологической эффективности при нетяжелой ВП сопоставимы

с пенициллинами и респираторными хинолонами
При обострении ХОБЛ по бактериологической эффективности уступают амоксициллину/ клавуланату и респираторным хинолонам

1 Чучалин А.Г. и соавт. Практические рекомендации по лечению, диагностике и профилактике ВП у взрослых, 2006 г.
Синопальников А.И., и соавт. Российский медицинский вестник 2006; № 12: 4-18
N.Maimon, e.a. Eur Respir J 2008; 31: 1068-76.
Beghi, e.a. J Chemother 1995; 7: 146-52
Дворецкий Л.И., и др. Справочник поликлинического врача 2007; 5: №2

МАКРОЛИДЫ ПРИ НЕТЯЖЕЛЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ Как правило, альтернатива пенициллинам: - непереносимость - “атипичная” этиология По клинической и микробиологической

Слайд 238Область, определяющая устойчивость к хинолонам ~ 40 аминокислот в каждой

субъединице

Аминокислотные замены Кратность повышения
gyrA parC МПК ципро.
--------------------------------------------------------------------------
E.coli 81 - 8
83 - 32
83 + 87 80

>4 000
---------------------------------------------------------------------------------
S.pn. - 137 2
- 84 8
87 79 64
Область, определяющая устойчивость к хинолонам ~ 40 аминокислот в каждой субъединицеАминокислотные замены Кратность повышения gyrA parC МПК ципро. --------------------------------------------------------------------------E.coli 81 - 8 83 -

Слайд 239Ступенчатое формирования устойчивости к фторхинолонам


Устойчивость

parC gyrA



parC gyrA


parC gyrA


1-я ступень
селекции
2-я

ступень
селекции
CiproR
LevoR

Ступенчатое формирования устойчивости к фторхинолонамУстойчивость parC gyrAparC gyrAparC gyrA1-я ступеньселекции2-я ступеньселекцииCiproRLevoR

Слайд 240Формирование устойчивости к фторхинолонам с «двойным действием»


Устойчивость
parC gyrA


parC gyrA


parC

gyrA
C


parC gyrA



-
-
+
Гибель, селекции не происходит
Гибель, селекции не происходит
Селекция устойчивого мутанта
Вероятность

формирования двойных мутантов крайне низкая

MPC

Формирование устойчивости к фторхинолонам с «двойным действием»Устойчивость parC gyrAparC gyrAparC gyrACparC gyrA--+Гибель, селекции не происходитГибель, селекции не

Слайд 241Предиктор эффективности фторхинолонов
ПФК/МПК
30 – 40 ?
100 и более ?

Предиктор эффективности фторхинолонов ПФК/МПК30 – 40 ?100 и более ?

Слайд 242Фармакодинамика фторхинолонов
Wispelwey B., CID, 2005

Фармакодинамика фторхинолоновWispelwey B., CID, 2005

Слайд 243Концентрации антибиотиков предотвращающие селекцию мутаций (MPC - mutation prevention concentration)

[Drlica K]

МПК
МРС
Окно селекции
мутаций
Концентрация
препаратов
Lg кое

Концентрации антибиотиков предотвращающие селекцию мутаций (MPC - mutation prevention concentration) [Drlica K]МПКМРСОкно селекции мутацийКонцентрацияпрепаратовLg кое

Слайд 244Селекция мутаций в процессе терапии


Окно селекции мутаций % от интервала

дозирования
МПК
MPC

Селекция мутаций в процессе терапииОкно селекции мутаций % от интервала дозированияМПКMPC

Слайд 245
r 2 0,9
1

10

100 1000

4



3



2



1



0

MIC72/ MIC0

AUC24/MIC

Чувствительность S. aureus к хинолонам
в зависимости от AUC24/MIC


66

220

420

Фирсов А.А., AAC, 2003

r 2 0,91

Слайд 246Вероятность селекции устойчивости S. pneumoniae в процессе терапии моксифлоксацином
Доза 400

мг

AUC24/MIC 270
Zinner S. et al., JAC, 2003

Вероятность селекции устойчивости S. pneumoniae в процессе терапии моксифлоксациномДоза 400 мгAUC24/MIC 270Zinner S. et al., JAC, 2003

Слайд 247Парадокс фторхинолонов в Испании
Garcia-Rey C. et al. CMI, 2006
Общее потребление


фторхинолонов
Динамика устойчивости
S . pneumoniae к ципрофлоксацину
Обратная корреляция потребления
и

устойчивости в провинциях

Возможные причины
Преимущественное увеличение потребления респираторных фторхинолонов

Применение не фторхинолоновых препаратов

Преимущественное распространение отдельных клонов в различные временные периоды

Парадокс фторхинолонов в ИспанииGarcia-Rey C. et al. CMI, 2006Общее потребление фторхинолоновДинамика устойчивости S . pneumoniae к ципрофлоксацинуОбратная

Похожие презентации

Обществознание 11 класс Профильный уровень Кодификатор по обществознанию Глава Обществознание 11 класс Профильный уровень Кодификатор по обществознанию Глава 279
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ ФГБОУ ВО Башкирский государственный МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ ФГБОУ ВО Башкирский государственный 216
Правовое государство Правовое государство 248
Маркетинговый анализ Маркетинговый анализ 278
Отмена крепостного права в России. 1861 г Отмена крепостного права в России. 1861 г 207
Многогранник, поверхность которого состоит из двух равных многоугольников Многогранник, поверхность которого состоит из двух равных многоугольников 188
Лекция_4.ppt Лекция_4.ppt 232
Прыжок в высоту Прыжок в высоту 248
ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ 6 - 7 ЛЕТ ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ 6 - 7 ЛЕТ 447
Виды и свойства текстильных материалов из химических волокон Виды и свойства текстильных материалов из химических волокон 306
СИСТЕМЫ СЧИСЛЕНИЯ МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНФОРМАТИКИ СИСТЕМЫ СЧИСЛЕНИЯ МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНФОРМАТИКИ 307
Линейка продуктов Линейка продуктов 240
Пути самовыражения. Искусство, как возможность оставить след в истории Пути самовыражения. Искусство, как возможность оставить след в истории 421
AE_kz AE_kz 216
О предоставлении компенсации расходов на уплату взноса на капитальный ремонт О предоставлении компенсации расходов на уплату взноса на капитальный ремонт 208
Банковские услуги для несовершеннолетних Банковские услуги для несовершеннолетних 305
Летчики А321 - Герои России Летчики А321 - Герои России 300
Россия в конце XVII – XVIII вв Россия в конце XVII – XVIII вв 190
ОВУ №5 ОВУ №5 252
Организационные структуры управления Организационные структуры управления 268

Обратная связь

Если не удалось найти и скачать доклад-презентацию, Вы можете заказать его на нашем сайте. Мы постараемся найти нужный Вам материал и отправим по электронной почте. Не стесняйтесь обращаться к нам, если у вас возникли вопросы или пожелания:

Email: Нажмите что бы посмотреть 

Что такое TheSlide.ru?

Это сайт презентации, докладов, проектов в PowerPoint. Здесь удобно  хранить и делиться своими презентациями с другими пользователями.

Для правообладателей

Яндекс.Метрика