Слайд 1ФАРМАКОЛОГИЯ ЦНС
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ (НЕОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ
НПВС
Слайд 2КЛАССИФИКАЦИЯ АНАЛЬГЕТИКОВ
Средства преимущественно центрального действия
А. Опиоидные (наркотические) анальгетики
Агонисты
Агонисты-антагонисты и частичные
агонисты
Б. Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты)
В. Неопиоидные препараты
с анальгетической активностью
Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)
Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия
Средства преимущественно периферического действия
Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства.
Слайд 3Неопиоидные средства центрального действия
Парацетамол (ацетоминофен, панадол)
Основные эффекты: болеутоляющий и жаропонижающий
Механизм
центрального действия:
↓ ЦОГ3 (циклооксигеназа)
↓ свободнорадикальную экспрессию ЦОГ-2 ─
─ в ЦНС
происходит снижение синтеза простагландинов
В периферических тканях синтез простагландинов не нарушается
Противовоспалительный эффект отсутствует
Слайд 4 Показания к применению:
головная боль, лихорадка,
миалгии, невралгии, артралгии,
в
послеоперационном периоде,
при злокачественных опухолях.
В терапевтических дозах редко вызывает побочные
эффекты
Основной недостаток парацетамола – небольшая терапевтическая широта
Токсические дозы превышают максимальные терапевтические (4 г) всего в 2-3 раза.
Слайд 5В организме основная часть парацетамола:
образует безопасные конъюгаты с глюкуроновой
кислотой и таурином,
но некоторое количество окисляется микросомальными ферментами до
токсичного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина,
в норме этот метаболит связывается с глутатионом,
метаболизируется до меркаптуровой кислоты и выводится с мочой.
Слайд 6При передозировке парацетамола
запасы глутатиона в печени истощаются,
возможны серьезные
поражения печени и почек – при однократном приеме 10—15 г
(150—250 мг/кг),
доза 20—25 г бывает смертельной.
На фоне алкоголизма опасны даже некоторые терапевтические дозы.
Для ↓ токсического действия N-ацетил-п-бензохинонимина применяют ацетилцистеин (↑ образование глутатиона), метионин (способствует процессу конъюгации).
Слайд 8Выраженными анальгетическими свойствами обладает закись азота – применяют:
При инфаркте
миокарда
В послеоперационном периоде
Обезболивание родов
Кетамин
Блокирует рецепторы возбуждающих аминокислот (NMDA-рецепторы):
для общего обезболивания
(диссоциативной анестезии)
Слайд 9Клонидин (клофелин)-антигипертензивное средство
Усиливает нисходящие тормозные влияния на проведения болевых импульсов
за счет стимуляции α2-адренорецепторов— активируют нисходящую антиноцицептивную систему
Используют:
при
оперативных вмешательствах,
в послеоперационном периоде,
при инфаркте миокарда,
злокачественных опухолях.
Слайд 10Амитриптилин, имипрамин (антидипресанты)
активируют нисходящую антиноцицептивную систему за счет нарушения нейронального
захвата норадреналина и серотонина
Применяется:
при пояснично-крестцовом радикулите,
диабетической нейропатии,
при невралгии различной этиологии,
фантомных болях.
Слайд 12Карбамазепин (тегретол) Фенитоин (дифенин)
противоэпилептические средства -
блокаторы натриевых каналов
эффективны при:
невралгии тройничного нерва, сопровождающейся приступами сильных болей.
Слайд 13Габапентин - противоэпилептическое средство -
стимуляция ГАМК-ергической передачи в головном мозге
применяют при:
мигрени,
нейропатических болях.
Баклофен - агонист ГАМК-рецепторов, применяют:
при болезненных мышечных спазмах.
Слайд 14Аналгетики нового типа
Катадолон (флупиртин)
Оказывает действие:
Аналгетическое
Миорелаксантное
Нейропротективное
Механизм:
Открытие К-каналов
Открытие Са-каналов
Нисходящее ГАМК-тороможение
Слайд 15НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС)
Основные эффекты:
Анальгетический
Противовоспалительный
Жаропонижающий
Главным и общим элементом в механизме
развития основных фармакологических эффектов является:
угнетение синтеза простагландинов (ПГ) E2 и
I2 из арахидоновой кислоты
путем ↓ фермента циклооксигеназы (ЦОГ).
Слайд 21Циклооксигеназа
11 Nov-1999 Exp. Method: X-ray Diffraction Resolution: 3.00 Å
Получено из:
Protein Database-Rutgers
Слайд 22Циклооксигеназа
Существуют два изофермента циклооксигеназы:
– ЦОГ-1– контролирует выработку ПГ, регулирующих:
целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
функцию тромбоцитов
почечный кровоток
и др.
Слайд 23– ЦОГ-2 :
участвует в синтезе простагландинов при воспалении.
в
нормальных условиях отсутствует
образуется под действием тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию
(цитокины и другие).
противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции –
ингибированием ЦОГ-1
Слайд 24КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС
в зависимости:
от выраженности противовоспалительной активности,
избирательности действия
на ЦОГ-1 и ЦОГ-2
химической структуры.
I. Препараты с выраженным противовоспалительным
действием
1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1 + ЦОГ-2)
Производные салициловой (орто-оксибензойной) кислоты
Кислота ацетилсалициловая
Слайд 25Производные индолуксусной кислоты
Индометацин
Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак-натрий
Производные фенилпропионовои кислоты
Ибупрофен
Производные нафтилпропионовой кислоты
Напроксен
Оксикамы
Пироксикам
Лорноксикам
Слайд 26
2. Преимущественые ингибиторы ЦОГ-2
( более избирательное действие в отношении
ЦОГ-2
– менее токсичны)
Оксикамы :
Мелоксикам - ингибирует ЦОГ-2 в
10 раз сильнее,
чем ЦОГ-1.
Производные сульфонанилида:
Нимесулид (Нимулид)
Алканоны
Набуметон
III. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2
Коксибы :
Целекоксиб
Рофекоксиб
Слайд 27СООТНОШЕНИЕ АКТИВНОСТИ НПВС В ПЛАНЕ БЛОКИРОВАНИЯ ЦОГ-1/ЦОГ-2
позволяет судить об их
потенциальной токсичности –
чем меньше эта величина,
– тем более селективен
препарат в отношении ЦОГ-2 – менее токсичен:
для мелоксикама – 0,33,
диклофенака – 2,2,
теноксикама – 15,
пироксикама – 33,
индометацина – 107.
Слайд 28Ингибирующее влияние ряда препаратов на разные типы ЦОГ
Слайд 29НПВС – оказывающие слабый противовоспалительный эффект –
обозначаются терминами –
"ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики"
токсичные препараты,
плохо проникают в воспаленные
ткани и полость суставов,
оказывают центральные эффекты - анальгетический и жаропонижающий - для непродолжительного использования
Слайд 30АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ
Пиразолоны:
Метамизол (Анальгин)
Производные антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты:
Кислота мефенамовая
Кислота флуфенамовая
Производные гетероарилуксусной
кислоты:
Кеторолак –
самый сильный (в инъекциях)
Слайд 32Биологическая активность ПГ :
а) медиаторы воспалительной реакции :
локальное расширение
сосудов
отек, экссудацию
миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном
ПГ-Е2 и ПГ-I2);
б) сенсибилизируют рецепторы к:
медиаторам боли (гистамину, брадикинину)
механическим воздействиям, ↓ порог болевой чувствительности;
в) ↑ чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к эндогенным пирогенам (интерлейкину-1 и др.), образующимся под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).
Слайд 33МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
торможение перекисного окисления липидов
↓ фосфодиэстеразы,
накопление цАМФ - стабилизация мембран лизосом - предупреждение повреждения клеточных
структур, ↓ повреждения тканей
↓ образования АТФ в очаге воспаления
(↓ энергообеспечения)
↓ агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления),
↓ гиалуронидазы - ↓ проницаемости капилляров (грипп - ↓«капилляротоксикоз»)
Слайд 34Противовоспалительная активность НПВС
индометацин > ортофен > пироксикам > кетопрофен >
напроксен > бутадион > ибупрофен > анальгин > аспирин (АСК)
Общая
токсичность:
Малотоксичные: кетопрофен, ибупрофен, напроксен
Умеренно токсичные: пироксикам, ортофен, бутадион
Высокотоксичные: индометацин (в 34 раза, чем АСК)
Слайд 35НПВС не снимают воспаления –
ограничивают его или
изменяют его
временные характеристики
↓ преимущественно фазу экссудации.
индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют
также на фазу пролиферации:
↓ синтез коллагена
↓ склерозирование тканей
На фазу альтерации НПВС практически не влияют.
По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам:
↓ образование как простагландинов, так и лейкотриенов ─ важнейших медиаторов воспаления
Слайд 36Механизм аналгетического действия НПВС
↓ синтеза простагландинов приводит к:
1) ↓ давления
на рецепторные окончания, т.к.
↓ активность процесса воспаления:
отека,
инфильтрации
тканей, что
способствует ↓ болевых ощущений
2) ↓ гипералгезии
В ЦНС –
угнетение синтеза ПГЕ в структурах мозга, участвующих в проведении боли,
стимуляция высвобождения эндорфинов,
угнетение таламуса.
Слайд 38АНАЛГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НПВС
(в порядке
убывания)
Пироксикам > кеторолак > ортофен > сургам > напроксен > индометацин > бутадион > анальгин > ибупрофен > парацетамол > ацетилсалициловая кислота, кетопрофен
Слайд 39Механизм жаропонижающего действия НПВС
Постоянство температуры тела основано на тонком балансе
теплопродукции и теплоотдачи, который регулируется гипоталамусом.
Простагландин Е:
↑ образование цАМФ
в гипоталамусе -
↑ температура тела -
↑ теплопродукции
↓ теплоотдачи.
НПВС :
нормализуют температуру тела:
– ↑ теплоотдачи -
расширение сосудов,
повышение потоотделения
На теплопродукцию не влияют
Слайд 40Жаропонижающее действие
(в
порядке убывания)
индометацин > аналгин > ортофен, амидопирин > мефенамовая кислота
> парацетамол > ацетилсалициловая кислота > бутадион > ибупрофен
Фармакологические средства для лечения гипертермии:
Парацетамол
Ибупрофен (Нурофен)
Анальгин 50% (0,1 мл/год) в/в или в/м
Дроперидол 0,25% (0,25 мг/кг) в/в
Пипольфен 2,5% (0,15 мл/год) в/в
ГОМК, седуксен и др.
Сосудорасширяющие: пентамин, папаверин, водно-спиртовый раствор на кожу, а также влажная пеленка, вентилятор и др.
Слайд 41АНТИАГРЕГАНТНЫЙ ЭФФЕКТ:
ингибирование ЦОГ-1 в тромбоцитах -
↓ синтез тромбоксана
Наиболее
сильный и длительный эффект — Ацетилсалициловая кислота (аспирин):
необратимо подавляет способность
тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней).
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не уменьшают агрегацию тромбоцитов.
Слайд 42Фармакокинетика
Все НПВС:
хорошо всасываются в ЖКТ
практически полностью связываются с
белками плазмы, вытесняя при этом другие ЛС,
у новорожденных вытесняют
билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии.
Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон.
Большинство хорошо проникает в синовиальную жидкость суставов.
Метаболизируются в печени, выделяются через почки.
Слайд 43ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НПВС
Ревматические заболевания
Облегчение больным ревматоидным артритом настолько
существенно, что без них не возможно обойтись Неревматические заболевания опорно-двигательного
аппарата
Остеоартроз,
миозит,
тендовагинит,
травма - бытовая, спортивная
эффективно также применение местных лекарственных форм (мази, кремы, гели)
Слайд 44Неврологические заболевания (Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго)
Почечная, печеночная колика
Болевой синдром (различной
этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли)
Лихорадка
(как правило, при температуре тела выше 38,5°С)
Профилактика артериальных тромбозов
Дисменорея -
при первичной дисменорее - для купирования болевого синдрома
(↓тонуса матки вследствие ↓ гиперпродукции ПГ-F2a), ↓ объем кровопотери)
Слайд 45Противопоказания:
при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения
выраженных нарушениях
функции печени и почек,
цитопениях,
индивидуальной непереносимости,
беременности
При необходимости, наиболее
безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.
Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания
Слайд 46Побочные эффекты
1.Основное негативное свойство всех НПВС — нежелательные реакции со
стороны желудочно-кишечного тракта:
у 30-40% — диспептические расстройства,
у 10-20%
– эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки,
у 2-5% – кровотечения и перфорации.
Слайд 472. Повреждение и некрозы почек
угнетение синтеза простаноидов
↓ кровотока между корой
и мозговым веществом почки
3. Задержка родов
для женщин, принимающих
ацетилсалициловую
кислоту, характерны:
более длительный период беременности,
продолжительные роды
повышенная кровопотеря во время родов.
Слайд 48Коагулопатия:
↓ агрегацию тромбоцитов
умеренный антикоагулянтный эффект (↓образования протромбина в
печени)
В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.
Бронхоспазм
развивается у больных бронхиальной астмой
чаще при приеме аспирина (аллергические механизмы, ↓синтеза ПГ-Е2 — эндогенного бронходилататора)
Реакции гиперчувствительности - аллергия (Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, аллергический интерстициальный нефрит и др.)
Слайд 49Неизбирательные ингибиторы ЦОГ
Салицилаты
Усиливают дыхание
Вызывают компенсированный алколоз
Усиливают отделение желчи
Угнетают реабсорбцию уратов
и фосфатов
При СД способствуют снижению сахара в крови
Слайд 50
Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен)
Наиболее эффективное средство
Широта терапевтического действия значительная
Токсичность низкая
Напроксен
Уступает
по болеутоляющему действию, но обладает более длительным эффектом
Переноситься хорошо
Индометацин
эффективное противовоспалительное
средство.
С целью анальгетического и жаропонижающего действия не назначают в связи с высокой токсичностью
Слайд 51Кеторолак
Выражено анальгетическое действие
Применяют внутрь или парентерально
Метамизол натрия (анальгин)
Применяют только как
анальгетик
Может вызвать лейкопению и даже агранулоцитоз, применение препарата ограничено
Слайд 52Интересные факты
В настоящее время меры по ограничению использования метамизола введены
в 40 странах, в 19 из них запрещены или не
разрешены к применению все его препараты и лекарственные формы.
Например: Филиппины, США, Италия, Дания, Арабские Эмираты, Швеция, Бангладеш, Египет, Израиль, Бельгия, Малайзия, Германия, Греция, Ирландия, Мексика, Перу, Венгрия.
Слайд 53М е л о к с и к а м
(Мовалис)
обладает некоторой избирательностью в отношении ЦОГ-2,
оказывает более слабое
ульцерогенное действие при сохранении своих основных фармакологических свойств
медленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки
это облегчает использование препарата, особенно при ревматических заболеваниях
но высокий риск кумуляции и развития токсических эффектов у больных с заболеваниями почек.
Слайд 54Нимесулид (месулид)
эффективен при остеоартритах,
сравним с диклофенаком
↓ экспрессию гена ЦОГ-2
не раздражает ткани,
легко проникает в очаг воспаления
не
оказывает нефротоксического действия.
подавляет активность фосфодиэстеразы и металлопротеаз —
можно применять при аллергических заболеваниях
при бронхиальной астме,
менструальных и спастических болях,
не оказывает разрушающего действия на суставные хрящи.
Слайд 55Избирательные ингибиторы ЦОГ2
В меньшей степени вызывают побочные эффекты (особенно со
стороны ЖКТ)
Обладают противовоспалительным, жаропонижающим, анальгетическим эффектами
В сотни раз активнее ингибируют
ЦОГ2, чем ЦОГ1
У целикоксиба обнаружена способность предупреждать развитие раковой опухоли и полипоза толстой и прямой кишки
Иногда отмечается анемия, угнетение функции печени
У рофекоксиба наблюдается кардиотоксический эффект
Слайд 56При использовании селективных блокаторов ЦОГ-2
увеличивается риск развития:
тромоэмболических осложнений,
инфаркта миокарда
инсульта головного мозга.
При их использовании:
↓ синтез
простациклина примерно на 80%,
не изменяется образование тромбоксана А2.
простациклин — ↓ агрегацию тромбоцитов,
↓ концентрации простациклина
↑ соотношения в сторону тромбоксана А2 может способствовать тромбозам.
Слайд 57В качестве противовоспалительных средств при ревматоидном артрите применяют иммуносупрессоры:
Препараты
золота Кризанол, аурофин и
др.
↓ гуморальный иммунитет,↓ уровень патологических макроглобулинов (РФ - ревматоидный фактор)
↓ образование иммунных комплексов
↓ активность системы комплимента и макрофагов,
↓ продукцию медиаторов воспаления иммунокомпетентными клетками,
↓ продукции ИЛ-1.
Препараты золота избирательно накапливаются в синовиальных тканях, а также в печени, почках, селезенке, лимфатических узлах.
При систематическом назначении терапевтический эффект заметен через 4-6 мес
Пенициламин
↓ синтез коллагена
Нормализует соотношение между растворимой и не растворимой фракциями коллагена в тканях (↓ склерозирующие процессы)
↓ РФ
Слайд 58Хингамин
Менее токсичен, но и менее эффективен
начинает оказывать терапевтический эффект приблизительно
через 1 мес
↓ синтез нуклеиновых кислот
Нарушает деление лимфоцитов
↓ продукцию лимфокинов
↑
влияние Т-хелперов на деление моноцитов
Побочн6ые эффекты иммуносупрессоров
возможны тошнота, головная боль, нарушение зрения, протеинурия, дерматиты
угнетение кроветворения
поражение почек, печени
аллергические реакции
Слайд 59Противокашлевые средства
Кашель – сложнорефлекторный акт, возникающий в ответ на раздражение
верхних дыхательных путей трахеи и бронхов, осуществляется при участии кашлевого
центра
Противокашлевые средства центрального действия
Кодеин (метилморфин)
Высокоэффективен как противокашлевое средство
Применяется для ослабления непродуктивного кашля
Может вызвать лекарственную зависимость
Угнетает дыхательный центр
Слайд 60Глауцин и окселадин (тусупрекс)
Не угнетают дыхательный центр
Не вызывают лекарственную зависимость
Не
снижают перистальтику кишечника
Назначают внутрь при сильном мучительном кашле, который может
сопровождать заболевания дыхательных путей
Переносятся препараты хорошо
Противокашлевые средства периферического действия
Преноксдиазин (либексин)
Снижает чувствительность рецепторов дыхательных путей (анастезирующее влияние), действует на периферическое звено кашлевого рефлекса
Некоторые бронхолитические свойства
Действие на ЦНС не оказывает
Зависимость не вызывает
Слайд 61НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Показания к применению:
относят к слабым анальгетикам, но это
не вполне точно — зависит от природы боли и ее
интенсивности:
при боли в послеоперационном периоде иногда помогают лучше, чем наркотические анальгетики;
при болях, связанных с воспалительными процессами (при миозитах, невритах, артритах, при зубной боли и т.п. —на фоне гипералгезии
при головной боли
при альгодисменорее
при болях связанных с опухолевыми поражениями костной ткани
Только как болеутоляющие средства используют метамизол-натрий и кеторолак.
