Актуальные вопросы применения антикоагулянтов у пациента с ФП

им А.Л.Мясникова

при значительной физической нагрузке, эмоциональном стрессе, купирующиеся сублингвальным приемом нитроглицерина;
сердцебиение,

слабость.

г, когда без предшествующей стенокардии перенес ОИМ. С этого времени

беспокоят загрудинные боли при незначительной физической нагрузке (5-6 приступов в неделю). Принимал ß-блокаторы, нитраты длительного действия, аспирин. Прием нитратов короткого действия сопровождается выраженной головной болью, а прием антагонистов кальция – артериальной гипотонией.

желудка с 18-20 лет, частую изжогу, купирующуюся антацидами. Специфического лечения

не получает.
Курит до 20 сигарет в день с 16 лет

ЭГДС – зарубцевавшаяся язва луковицы 12ПК, многочисленные эрозии слизистой желудка
-

Проведение КАГ невозможно по административно-техническим причинам (пациент проживает в отдаленном районе, приехать в областной центр не может)

мочи и биохимический анализ крови без патологии

форма, класс II по EHRA
ХОБЛ, средняя стадия, риск умеренный.

АК, снижающие ЧСС
Обсудить дигидропиридиновые АК, если низкая ЧСС или непереносимость/противопоказания
Обсудить

БАБ+ дигидропиридиновые АК если ФК стенокардии > 2

2-я линия

Могут добавляться или заменять (1-ю линию в некоторых случаях)

Ивабрадин
Длительно действующие нитраты
Никорандил
Ранолазин
Триметазидин

Профилактика событий

+ обсудить ЧКВ – стентирование или КШ

Модификация образа жизни
Контроль факторов риска

+ образование пациента

Аспирин
Статины
Обсудить ИАПФ или БРА

Ведение пациентов со стабильной ИБС

более 30
Контроль веса
Целевой диапазон ИМТ 20-25

от текущего уровня

70 лет почти 75% качества жизни обусловлено питанием

5.0

4.1
3.4
2.6
ХС-ЛНП

1,8
ИБС,ОКС, ОИМ, ТИА,ХБП, диабет
Первичная профилактика
Вторичная профилактика
4,1
3.0
2,5
Очень высокий риск
SCORE

5-10%

SCORE>10%

Немедикаментозная терапия

Артериальная гипертония

Здоровый образ жизни

Медикаментозная терапия +

C

A

A

АК, снижающие ЧСС
Обсудить дигидропиридиновые АК, если низкая ЧСС или непереносимость/противопоказания
Обсудить

БАБ+ дигидропиридиновые АК если ФК стенокардии > 2

2-я линия

Могут добавляться или заменять (1-ю линию в некоторых случаях)

Ивабрадин
Длительно действующие нитраты
Никорандил
Ранолазин
Триметазидин

Профилактика событий

+ обсудить ЧКВ – стентирование или КШ

Модификация образа жизни
Контроль факторов риска

+ образование пациента

Аспирин
Статины
Обсудить ИАПФ или БРА

Ведение пациентов со стабильной ИБС

2007;147:590-592.
Снижение относительного риска (95% ДИ)
АСК была менее эффективной в сравнении с

АВК в ретроспективных клинических исследованиях у пациентов с ФП

Исследования АСК
ОСР: 39% (95% ДИ: 19 - 53)

* Исследования Vemmos и WASPO не отображены, так как их 99% ДИ выходят за пределы диаграммы, но результаты этих исследований были включены в метаанализ.

эмболии*
Кумулятивный риск
Адаптировано из Connolly et al. N Engl J Med

2011;364:806-17.

Месяцы

Апиксабан

AСК

55% СОР

ОР 0,45 (95% ДИ: 0,32-0,62) p<0,001 для большей эффективности

и ацетилсалициловой кислотой
Адаптировано из Connolly et al. N Engl J

Med 2011;364:806-17.

*Первичный исход безопасности

ФП
Скорректированная доза АВК снижает риск инсульта на 64%* по

сравнению с плацебо или отсутствием терапии

* 6 исследований.
† Завершено преждевременно.
AFASAK I=ФП, аспирин, Антикоагуляционная терапия; BAATAF=исследование антикоагуляционной терапии при ФП в Бостоне (Boston Area anticoagulation trial for AF); CAFA= Канадская антикоагуляционная терапия при ФП (Canadian AF anticoagulation); EAFT=Европейское исследование при ФП (European AF trial); SPINAF=предотвращение инсульта при ФП неревматического генеза.
Hart RG et al. Ann Inter Med. 2007;146(12):857-867.

В пользу АВК

50%

100%

0

-50%

-100%

В пользу плацебо или контроля

Снижение относительного риска (95% ДИ)

СОР 64% (95% ДИ, от 49% до 74%)

год
Геморрагический инсульт
Антагонисты витамина К имеют оптимальный антикоагулянтный эффект, только если

подобранная доза приводит к попаданию в узкое терапевтическое окно
МНО

1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.

проведенного в целевом диапазоне МНО.
Morgan CL et al. Thromb Res.

2009;124(1):37-41.

Плохой контроль МНО значимо увеличивает риск инсульта

Со снижением времени пациента в терапевтическом окне, возрастает риск инсульта

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0

500

1000

1500

Время до инсульта (дни)

Кумулятивная выживаемость

2000;160:967
Применение варфарина при ФП: реальная практика
Значение МНО выше целевого 6%
Субтерапевтические значения МНО 13%
Целевые

значения МНО 15%

Без варфарина 65%

Адекватность антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП в практике врачей первичного звена

назначение в клинической практике
1. Ansell J, et

al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

Непредсказуемый ответ

Необходимость лабораторного контроля

Медленное развитие/окончание эффекта

Узкое терапевтическое окно
(диапазон МНО 2-3)

Резистентность к варфарину

Взаимодействия со многими лекарственными препаратами

Взаимодействия со многими пищевыми продуктами

Необходимость в частой коррекции дозы

фибрилляции предсердий
Появление первого НОАК (дабигатрана этексилат)
до 30 августа 2009 г

ESC 2012
Camm et al. Eur Heart J 2012;e-published August 2012,

doi:10.1093/eurheartj/ehs253.

*Любому из нижеперечисленных: • прямой ингибитор тромбина (дабигатран);
• оральные ингибиторы фактора Ха, напр. ривароксабан, апиксабан.

варфарином
Дабигатран 150 мг
по сравнению с варфарином
Не меньшая эффективность

отклонение = 1.46

ОР (95% ДИ)

Connolly SJ., et al. NEJM опубликовано он-лайн 30 августа 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Дабигатрана этексилат находится на этапе клинических разработок и не зарегистрирован для клинического применения с целью профилактики инсультов в пациентов с фибрилляцией предсердий

эмболии*
Кумулятивный риск
Адаптировано из Connolly et al. N Engl J Med

2011;364:806-17.

Месяцы

Апиксабан

AСК

55% СОР

ОР 0,45 (95% ДИ: 0,32-0,62) p<0,001 для большей эффективности

и ацетилсалициловой кислотой
Адаптировано из Connolly et al. N Engl J

Med 2011;364:806-17.

*Первичный исход безопасности

системной эмболии
Пациенты с наступлением события (%)
Адаптировано из Granger et

al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

Месяцы

Апиксабан

Варфарин

ОР 0.79 (95% ДИ: 0.66-0.95) p<0,001 для не меньшей эффективности p=0,01 для большей эффективности

21% СОР

Рисунок создан по данным Granger et al. N Engl J

Med 2011;365:981-92.

Смертность по любой причине*

Варфарин

Апиксабан

Частота (% / год)

*Ключевая вторичная конечная точка эффективности

СОР – снижение относительного риска

наступлением события (%)
Месяцы
0
6
12
18
24
30
0
2
4
6
8
Апиксабан
Варфарин
ARISTOTLE: Апиксабан значительно снижал риск большого кровотечения*, по

сравнению с варфарином

* Большое кровотечение определялось по критериям ISTH

31% СОР

ОР 0,69 (95% ДИ: 0,60-0,80); p<0,001

по всем 3 из следующих исходов
Эффективнее профилактика инсульта/ системной эмболии
Ниже

риск больших кровотечений

Эффективнее снижение смертности от всех причин

21% СОР
p=0,01

31% СОР
p<0,001

Первичная конечная точка эффективности

Первичная конечная точка безопасности

Ключевая вторичная конечная точка

Частота (% / год)

Медиана продолжительности наблюдения 1,8 года

Рисунок создан по данным Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

– 97,5-я процентиль) для режима дозирования 2,5 мг 2 р/д
100
Субъекты

без тромбозов (%)

AUCss (нг*ч/мл)

2 р/д

1 р/д

95

90

85

80

75

70

0

5000

10 000

15 000

Эффективность

Безопасность

Адаптировани из Feng Y et al. Poster presented at: 21st Congress of ISTH; July 2007; Geneva, Switzerland. Poster P-M-663.

Максимизировать эффективность
без увеличения риска кровотечения

AUCss: Площадь под кривой «концентрация в плазме/время» в равновесном состоянии

Выбор режима дозирования Апиксабана 2 раза в день при всех изученных показаниях основан на четком объяснении:

HAS-BLED ≥ 3.

неклапанной фибрилляцией предсердий, у которых была начата терапия апиксабаном, дабигатраном,

ривароксабаном либо варфарином

Популяция участников исследования
Ретроспективное когортное исследование на основе данных из баз Truven MarketScan® Commercial и Medicare для сравнения риска первого большого кровотечения у пациентов с НФП, у которых была инициирована терапия варфарином, апиксабаном, дабигатраном либо ривароксабаном.
Пациенты с НФП (нозология ICD-9 427.31 либо 472.32) в возрасте ≥18 лет, диагноз которым был установлен за год до набора, включались в исследование, если им были назначены пероральные антикоагулянты в период с 1 января 2013 г. до 31 декабря 2013 г. (период исследования: 1 января 2012 г. – 31 декабря 2013 г.).
Индексный препарат: первый антикоагулянт, назначенный пациентам в течение периода исследования.
Индексная дата: дата первого назначения индексного препарата после установления диагноза НФП.

Lip et al. Poster presentation at ESC Aug/Sept 2015; London, UK Poster/oral poster no.P6217

НФП – неклапанная фибрилляция предсердий

определено как кровотечение, требующее госпитализации (т.е. кровотечение при госпитализации) в

любой момент в период приема препарата либо в течение 30 дней с последнего дня, в который было назначено лечение, и определялось по данным стационара, где ставился диагноз кровотечения по нозологии ICD-9-CM.
Определение большого кровотечения было изменено, по сравнению с алгоритмом на основе опубликованных административных заявлений(10) и включает (но не ограничивает) большое кровотечение ключевой локализации, включая, в числе прочего, внутричерепное кровотечение, кровотечение в ЖКТ, печень, селезенку и внутриглазное кровоизлияние, требующее госпитализации, с диагнозом кровотечение.
Наблюдение за пациентами велось с индексной даты до первого большого кровотечения, даты прекращения терапии, даты перехода на другую терапию, периода окончания исследования либо прекращения непрерывного набора в исследование, в зависимости от того, что произошло раньше.
Анализ чувствительности
В рамках анализа чувствительности большое кровотечение также определялось в качестве кровотечения в условиях стационара либо в амбулаторных условиях при помощи первичных или вторичных кодов нозологий ICD-9-CM.
Также проводилась оценка риска большого кровотечения у пациентов с НФП, которым был впервые назначен апиксабан 5 мг, по сравнению с пациентами, которым был впервые назначен варфарин, ривароксабан 20 мг либо дабигатран 150 мг.

Lip et al. Poster presentation at ESC Aug/Sept 2015; London, UK Poster/oral poster no.P6217

НФП - неклапанная фибрилляция предсердий

Сравнение риска большого кровотечения в реальных условиях среди пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, у которых была начата терапия апиксабаном, дабигатраном, ривароксабаном либо варфарином

данные файла
Варфарин против апиксабана: Скоррект. ОР: 1,93 (95% ДИ: 1,12–3,33)

P=0,018 Ривароксабан против апиксабана: скоррект. ОР: 2,19 (95%ДИ: 1,26 –3,79) P=0,0052 Дабигатран против апиксабана: скоррект ОР: 1,71 (95% ДИ: 0,94–3,10) P= 0,079

Общая частота больших кровотечений

% пациентов с большим кровотечением (в стационаре)

Время от начала терапии антикоагулянтами (дней)

0

0

1

2

3

4

5

30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

330

360

390

Варфарин

Апиксабан

Дабигатран

Ривароксабан

Общая частота больших кровотечений при назначении терапии антикоагулянтами представлена в нижеследующей таблице.

ДИ – доверительный интервал;
ОР – отношение рисков

Lip et al. Poster presentation at ESC Aug/Sept 2015; London, UK Poster/oral poster no.P6217

скорректированное отношение рисков в группах начала терапии апиксабаном, ривароксабаном и

дабигатраном, по сравнению с варфарином*

Lip et al. Poster presentation at ESC Aug/Sept 2015; London, UK Poster/oral poster no.P6217

ДИ – доверительный интервал;
ОР – отношение рисков

* Отношение рисков (ОР) скорректировано на основании модели пропорциональных рисков Кокса с коррекцией на возраст, пол, регион, эмболия либо первичный ишемический инсульт, диспепсия либо дискомфорт в ЖКТ, застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарных артерий, диабет, гипертензия, болезнь почек, инфаркт миокарда, инсульт либо транзиторная ишемическая атака в анамнезе, кровотечение в анамнезе, индекс коморбидности Чарльсона и исходные препараты, включая ингибитор АПФ, амиодарон, блокатор рецепторов ангиотензина, бета-блокатор, антагонист рецептора Н2, ингибитор протонной помпы и статины.

значимое редуцирование клинической симптоматики

Через 1,5 года на фоне затяжного психоэмоционального

стресса вновь возобновились приступы стенокардии, уже на фоне незначительной физической нагрузки, появилась одышка

лет.
В покое
На высоте нагрузки

ПМЖА

гастроинтестинальных осложнений антитромботической терапии
Потребность в дезагрегантной терапии
Анамнез язвенных осложнений, или

язвенной болезни (без кровотечений)

Тест на H. pylori и эрадикация

Желудочно-кишечные кровотечения,
Потребность в двойной дезагрегантной терапии,
Сочетание с антикоагулянтами

да

нет

Ингибиторы протонной помпы

2 фактора риска:
Возраст > 60 лет
Приём кортикостероидов
Диспепсия или симптомы ГЭРБ

да

Critical Care 2011
3467 больных ОКС
665 – высокий риск ЖКК
(возраст

>75, язва желудка, анамнез ЖКК, ренальная дисфункция, кардиогенный шок), нет противопоказаний для антитромботических препаратов)

Пантопразол
(n=333)

Плацебо
(n=332)

в дозе 75 мг и 100 мг
Доза 100 мг имеет

преимущества по эффективности при сопоставимом профиле безопасности

Serebruany V.L., Steinhubl S.R., Berger P.B. et al. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am J Cardiol 2005; 95(10): 1218–1222.

Дозы АСК и большие кровотечения
(мета-анализ, общая популяция пациентов – 192 036)

жизненно важных ЛС в раздел «Антитромбоцитарные препараты»
WHO Model List of

Essential Medicines. 19th edition. April 2015.

Аспирин Кардио 100 мг –
форма АСК во всех исследованиях группы TIMI

слизистой желудка у пациентов высокого риска НПВС-гастропатий
Булахова Е.Ю., Кореннова

О.Ю. и др. Сравнительная оценка переносимости и безопасности АСК у пациентов с ИБС. Артериальная гипертензия. 2009; 15(14)

года пациент госпитализирован в стационар с симптоматикой ишемического инсульта