АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК: ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

амилоида
Широко распространен в природе

t 39,4 - 41,7С (редко выше).
Начало - 18 месяцев

жизни (или позже),
Лихорадки урежается с возрастом.
Приступ лихорадки 24-36 часов заканчиваются без лечения.
~ у 53% собак одновременно синдром отека скакательных суставов

Приступ лихорадки сопровождается:
- Опухание суставов (воспаление подкожной клетчатки) с/без артритом
- Поражаются скакательные суставы
- Иногда болезненное опухание морды.
- Боль в животе, нежелание двигаться, выгнутая спина, слабая рвота или диарея, частое поверхностное дыхание.
Аномально высокий уровень цитокина интерлейкин-6 (IL-6)
Интерлейкин-6 управляет иммунным ответом (проявляющимся лихорадкой), запускает продукцию протеинов острой фазы предшествует амилоидозу АА.

Амилоид в органах старых собак, уток, хомяков,
мышей, норок, оленей, морских свинок

печени и громадной селезенкой, содержащей множество белых камней (саговая селезенка)
1842

г Карл Рокитанский описал «сальную» или «холестериновую» болезнь у больных туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами.
1854г Рудольф Вирхов ввел термин "амилоид" (от греческого "amylon" - крахмал)
1856г -Wilks, 1886г - Wild первичный амилоидоз

ВИРХОВ, РУДОЛЬФ ЛЮДВИГ КАРЛ
(1821–1902)
немецкий патологоанатом, антрополог, археолог и политический деятель

окраска амилоида Конго красным,
1927 Диври описал зеленое свечение амилоида

в поляризационном свете
1928 Waldenstrom рекомендовал биопсию тканей
1929 Lubarsch первичный амилоидоз
1931-1952 Magnus-Levy предположил участие миеломных (плазматических) клеток без опухолевой метаплазии
1959 Аlan S.Cohen описал фибриллярную структуру амилоида

Аlan S.Cohen

ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА (2)

E, Cohen A – эл. микроскопия фибриллярная структура амилоида,
уточнение

природы амилоидных фибрилл

ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА (3)

Е.М.Тареев

И.Е.Тареева

(сложного белково-полисахаридного комплекса), вызывающего нарушение функций органов.
Фибриллярный белок амилоида

имеет свойства, аналогичные иммуноглобулинам, или антигенное сродство с сывороточным белком - предшественником.

коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), на базальных мембранах или вокруг ретикулярных

волокон (периретикулярный амилоидоз)

Амилоидоз = дефект механизма расщепления протеинов острой фазы или неспособность их элиминировать

и старческий амилоидоз).
Клеточного локального синтеза - амилоид - продукт секреции

РЭС = «мезенхимальная болезнь». Объясняет образование белков амилоидного вещества, но не раскрывает молекулярный механизм синтеза аномального белка клетками РЭС, и механизмы генетического , первичного и старче-
ского амилоидозов).
Мутационная - ? Универсальна ? для всех известных форм амилоидоза

Теории патогенеза амилоидоза

в поляризованном свете, обусловленные кросс-бета-складчатой структурой амилоидной фибриллы

и амилоидоза Бюлл. ВОЗ.- 1993.- V. 71.-№1.-С. 88-90

(идиопатический)
• ассоциированный с множественной миеломой
макроглобулинемией Вольденстрема
2. Вторичный амилоидоз (AA)
• при

хронических инфекциях
• при РА, ЮРА, АС, БШ, Чарг-Стросс, ССД, смешЗСТ
• при онкологических заболеваниях
3. Семейный (наследственный) амилоидоз
• при периодической болезни (сефарды, евреи, курды, армяне) АА
синдром Макла – Уэллса Muckle-Wells) – нефропатия, крапивница, глухота (АА)
аутосомно-доминантные формы при которых в Транстиретине изменены аминокислоты (метионин на валин в 30 положении TTR Met30 и др)

чередованием запоров и поносов, поражением стекловидного тела и зрачка (португальский,

японский, шведский, итальянский, греческий, турецкий) АTTR Met30
- с поражением верхних конечностей (карпальный синдром: типы Швейцария, США-Индиана, Германия-Мэриленд ATTR His58, Ala 58, Tyr 77
Б. Нефропатический
- периодическая болезнь
- лихорадка и боли в животе у шведов и сицилийцев
- сочетание сыпи, глухоты и поражения почек
- поражение почек в сочетании с АГ
В. Кардиомиопатический
- датский - прогрессирующая ХСН и аритмии (Met 111)
- мексиканско-американский - СССУ, остановка предсердий
Г. Смешанный
- финский: дистрофия роговицы и поражение ЧМ нервов
- мозговые геморрагические инсульты, церебральные ангиопатии со спонтанными кровоизлияниями (Исландия –CysGlu 68) (Дания -  протеин)

4. Старческий амилоидоз
5. Локальный амилоидоз

В.В. 1998)

старческий и нестарческий
эндокринные:
амилоидоз островков

поджелудочной железы (AIAPP) = диабет II типа,
амилоидоз в эндокринных опухолях

Неэндокринные:
предсердный (AANF)
церебральный амилоидоз (А) болезнь Альцгеймера
амилоидные опухоли кожи,
назофарингеальной области,
мочевого пузыря
другие редкие виды

тракт, почки.
АА-амилоидоз: почки, печень, селезенка, кишечник.
Семейный амилоидоз (ATTR): периферическая нервная

система (сенсорно-моторная невропатия и нарушение вегетативных функций) сердце, желудочно-кишечный тракт, почки.
Системный старческий (ATTR) сходен с AL-амилоидозом основные органы-мишени сердце, сосуды, сочетается с атеросклерозом отличается меньшей тяжестью поражения.
Диализный амилоидоз: кости, периартикулярные ткани (переломы), синдром карпального канала.
Поражение почек: AL-, АА-, AApoAl- и некоторых других вариантах амилоидоза.

детстве;
хроническое течение с обострениями и ремиссиями;
стереотипность приступов и

их доброкачественность (после приступов болей изменения в органах исчезают);
единство лабораторных показателей;
безуспешность лечения:
развитие амилоидоза с преимущественным поражением почек;
характерная динамика поражения почек с последовательной сменой стадий (преклинической, протеинурической, нефротической, уремической).
4 типа болезни: абдоминальный, торакальный, суставной, лихорадочный. Больных ошибочно оперируют по поводу аппендицита, холецистита, панкреатита и т. д. Гистологически (после операций и биопсий) - расширенные капилляры с пролиферацией адвентиции, лейко-лимфоцитарная инфильтрация стромы, выпот с большим содержанием фибрина, спайки.
Состояние больных хорошее до развития амилоидоза почек.
В основе заболевания - нарушение метаболизма катехоламинов - у больных семейной средиземноморской лихорадкой вне приступа и во время него повышен уровень до-фамин-Р-гидроксилазы, а в перитонеальной жидкости снижена концентрация ингибитора С5а-фраг-мента комплемента, являющегося фактором хемотаксиса нейтрофилов, что также может играть роль в возникновении воспаления во время приступа периодической болезни.

туберкулез, остеомиелит, НЯК, ЛГМ, некоторых опухолях и т. д.)
Клиника: поражение

почек до ХПН, надпочечники, печень, селезенка, ЖКТ.
Выделяют нефропатический, эпинефропатический, печеночный и смешанный варианты вторичного амилоидоза.

в сыворотке крови и моче методом иммунофиксации;
- при их отсутствии

- в костном мозге клональной популяции плазматических клеток, содержащих ламбда-легкие цепи (иммуногистохимия / иммунофлюоресценция);
- биопсия (аспирация подкожной жировой клетчатки, почки, кишечника) с окраской Конго красным и типировонием амилоида с помощью антисывороток к легким, цепям Ig.

АА-амилоидоз:
- связь с предрасполагающим заболеванием;
- преимущественное вовлечение почек;
- биопсия (слизистой оболочки кишки, почки, печени) с окраской конго красным, тинкториальные особенности АА-амилоида (исчезновение конгофилии при добавлении щелочного гуанидина);
- типирование с антисыворотками к SAA.

Clinical and laboratory features in 229 cases
//Mayo Clin. Proc- 1983.-

V. 58.- P. 665-683

мембраны > в стенках крупных сосудов, > строме пирамид >

капсуле почки.
Полного параллелизма между клиническими проявлениями, протеинурией и массивностью отложений амилоида в клубочках нет.

AL-, АА-, AFib-, AApoAl- и др. вариантs

Особенность амилоидной нефропатии - НС и большие/нормальные почки при ХПН

Больные обращаются из-за отеков, слабости, ХПН, АГ, осложнений (диарея, тромбозы почечных вен с болевым синдромом и анурией).
Протеинурия - при всех формах амилоидоза (особенно вторичного), гипопротеинемии (гипоальбуминемия), отеки.
Диспротеинемия,  СОЭ острофазовые пробы.
Гиперлипидемия (ОХС, Р-липопротеиды, ТГ).
В осадке мочи - цилиндры, эритроциты, лейкоциты.

более лет) - амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по

ходу прямых сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Преобладают проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д.).
2. Протеинурическая (альбуминурическая) стадия – (10-13 лет) амилоид появляется в мезангии, петлях капилляров, пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия выражена умеренно или преходящая, затем - стойкая (стадия перемежающейся протеинурии). Выделяют периоды селективной и неселективной протеинурии.
3. Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия – (до 6 лет) амилоидно-липоидный нефроз - амилоид во всех отделах нефрона. Имеются склероз и АМ мозгового слоя, но корковый слой без выраженных склеротических изменений. Почки увеличены, плотные (большая сальная почка). Клинически - классический НС: массивная протеинурия (более 3-5 г/сутки), гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, липидурия, отеки до анасарки. В мочевом осадке гиалиновые, затем зернистые цилиндры. Возможны микро- и макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита.

рецидивирующие пневмонии, легочная недостаточность, фиброзирующий альвеолит и альвеолярно - капиллярный

блок

безболезнный.
Нередко - портальная гипертензия, асцит.
Редко боль в правом подреберье,

диспепсия, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.
Лабораторные исследования: диспротеинемия, гипербилирубинемия,
активность ЩФ, трансаминаз
Диагностика - пункционная биопсия печени.
Осложнения: печеночная недостаточность (в 7 %)

Амилоидоз тонкой кишки чаще при вторичном (АА).
!! при синдроме энтеральной недостаточности у лиц, страдающих остеомиелитом, бронхоэктатической болезнью, РА.
Амилоидоз кишки часто сочетается с признаками амилоидоза почек, печени, селезенки, надпочечников.

петехии, при малейшем напряжении.
Плотные отеки на пальцах рук и др.участков

> атрофия мягких тканей (симулирует ССД, РА).
Уплотнения, болезненность, атрофия мышц (мышцы, полирадикулиты, полинейропатии…)

по режиму и питанию = как при хроническом гломерулонефрите.
Для прогноза

значимы: активность заболевания, адекватность терапии.
В начальных стадиях - 4-амино-хинолиновые средства (делагил по 0,25 г 1 раз в день длительно под контролем анализов крови, окулист). Целесообразность ГКС и ЦСТ окончательно не решена.
Эффективность Колхицина доказана при периодической болезни.
Симптоматическая терапия. ДМСО ??
Гемодиализ и трансплантация почек изучается.
АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ ??

Ограничение белка до 60-80 г/сутки, особенно продуктов, богатых казеином (сыр, молоко). Увеличение продуктов, богатых крахмалом (картофель, рис, кукуруза).

нагрузке, головокружение, уменьшение количества мочи.
анамнез: в конце 2 беременности АГ,

отечность н/конечностей. Экстренное родоразрешение (кесарево сечение). Отеки регрессировали, АД не помнит. Не обследовалась.
Стойкая АГ ~ 15 лет (160/100). Не обследовалась. Регулярно не лечилась. С 2006 г – одышка, отечность н/конечностей.ОХС 14,4 ммоль/л, СОЭ – 54 мм/час, Hb–135г/л, фибриноген 5.7г/л, ОБ сыв 64г/л > 45 г/л, протеинурия 0,66г/л > 1,65г/л
Д-з: хронический пиелонефрит.АБ, статины,гипотензивные - без эффекта.
Повторное обследование ККП:+ ВПС: двустворчатый АК (умеренный стеноз и недостаточность АК). ГБ II стадия. Риск III (три) ст. ХСН Iст, III ФК . Данных за ДБСТ не выявлено. По УЗИ подковообразная почка. ОБ - 51,3г/л, ОХС 16,3ммоль/л, мочевая к-та 427мкмоль/л, ПУ 2.2г/л, СПУ 3,0г.
Пункционная нефробиопсия (10.06): 15 клубочков, в 6 - очаговое расширение стенок капилляров за счет накопления конго-позитивного вещества, конгофилия стенок артериол и очаговые отложения в интерстиции вдоль базальной мембраны канальцев. При ИФ: IgA, IgG, IgM – отр.; лямбда- и каппа- легкие цепи +++; С3, С1q, фибриноген+. Заключение: амилоидоз клубочков, артериол, канальцев. Лямбда и каппа цепи иммуноглобулинов - требуется уточнение иммуногистохимическим методом. В динамике: сохранялась активность НС,  кортизола в утренние часы, тяжелая гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, АД 115-105/60
Диагноз: первичный системный амилоидоз с поражением почек, надпочечников. Нефротический синдром. Хроническая надпочечниковая недостаточность. Амилоидогенная полинейропатия н/конечностей. Тяжелые электролитные нарушения. Аномалия развития мочевой системы: подковообразная почка. ВПС: двустворчатый АК (умеренный стеноз и недостаточность АК). ХСН- 1 ст. Хронический вирусный гепатит «В» с минимальной степенью активности.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: М.С.Г. 59 лет,

цефтриаксон, KCl, глюконат Са, церукал, верошпирон, альфакальцидол. Уменьшились отеки, снизился вес

(-5кг), АД 115-105/60-70 , K, Na норма, Са ~ нижняя граница. По м/ жит-ва ЦФ в/м 2 раза в неделю (200мг), преднизолон до 4,5 табл./сутки, белковых препаратов. Самостоятельно прекратила лечение

белок крови 34 г/л – 34 г/л, альбумин 9,3 г/л, общий холестерин 18,64 – 15,38 ммоль/л, азотовыделительная функция почек - креатинин крови 76 мкмоль/л, мочевина 7,1 ммоль/л, клубочковая фильтрация 22 мл/мин., в общем анализе мочи – лейкоциты мочи – 6-8-10 в п/з, протеинурия 2,64 г/л – 7,84 г/л, суточная потеря белка 4,5 г, фибриноген крови 7,95 мг/дл.
УЗИ - свободная жидкость в брюшной полости, плевральных полостях (слева 102 мм, справа – 94 мм); диффузные изменения поджелудочной железы, паренхимы почек,
ЭХОКС - двусторонний гидроторакс, гипертрофии ЛЖ, кальциноза клапанов со стенозом АК и недостаточностью, гидроперикард;
R графия гр.клетки - двусторонний гидроторакс.

Повторная госпитализация в ККБ

синдром. ХПН-0.
Осложнения основного заболевания
Хроническая надпочечниковая недостаточность.
Полиорганная недостаточность. Острая сердечно-сосудистая

недостаточность. Отек легких.
Сопутствующий:
Аномалия развития мочевой системы: подковообразнвая почка.
Врожденный порок сердца: двустворчатый аортальный клапан (умеренный стеноз и недостаточность АК). ХСН I ст. (III ФК по NYHA).
Хронический вирусный гепатит «В» (НвsAg+) с минимальной степенью активности.
Хроническая приобретенная цитомегаловирусная инфекция, латентное течение. Приобретенная герпетическая инфекция, латентное течение

Несмотря на лечение – смерть на фоне полиорганной недостаточности