Биологическая терапия ревматических заболеваний. Вопросы и ответы

(Якутия) Маркова О.Г.

2010 г., в Российской Федерации около 16 млн. пациентов имеют

различные ревматические заболевания. Из них воспалительных заболеваний суставов и позвоночника 28963 случая - РА, 5438 – АС, 1739 – ПсА
[Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Динамика распространенности ревматических заболеваний, входящих в XIII класс МКБ–10, в популяции взрослого населения Российской Федерации за 2000–2010 гг. Научно–практич. Ревматол 2012;3:10–2. 2. Smolen J.S., Sokka T., Pincus T., Breedveld F.C. A proposed].

характер течения
Нарушение функции суставов
Потеря трудоспособности
Невозможность выполнения пациентом простых действий в

повседневной жизни

и тщательный регулярный контроль за клиническими симптомами, данными лабораторных методов

исследования с количественным определением степени активности заболевания. Если цель терапии – ремиссия или, по крайней мере, низкая активность заболевания – не достигнута, то необходима смена или коррекция терапии

[Smolen J.S., Sokka T., Pincus T., Breedveld F.C. A proposed treatment algoritm for rheumatoid arthritis:aggressive therapy,methotrexate, and quantitative measures. Clin Exp Rheumatol 2003;21:209–21.]

Ювенильный Ревматоидный Артрит (ЮРА),
Системная красная волчанка (СКВ)
Неспецифический Язвенный Колит

(НЯК),
Болезнь Крона (БК),

Генно-инженерные биологические препараты стали неотъемлемой частью терапии воспалительных ревматических заболеваний, таких как:

категорий пациентов с этой патологией.

Терапия ГИБП - это подход

к лечению ревматических заболеваний, благодаря которому удается значительно улучшить качество жизни пациентов, а в ряде случаев достичь длительной и стойкой ремиссии.

За последние 10-15 лет произошел прорыв в понимании механизмов развития иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

Генно-инженерные биологические препараты

клеточные препараты

TNF) —

внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, образующийся в основном

моноцитами и макрофагами.
Влияет на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-гамма, активирует лейкоциты, один из важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов.
Впервые был обнаружен в сыворотке мышей, которым были введены БЦЖ и эндотоксин. Избыточная продукция ФНО вызывает:
расстройства гемодинамики (снижает сократимость миокарда,
минутный объем крови,
диффузно увеличивает проницаемость капилляров),
цитотоксический эффект на клетки организма.

интерферон-g);
увеличивает миграцию лейкоцитов за счет увеличения проницаемости эндотелия;
активирует нейтрофилы и

эозинофилы;
стимулирует синтез простагландинов и лейкотриенов;
активирует пролиферацию фибробластов и синовиоцитов;
стимулирует синтез металлопротеиназ;
тормозит синтез тканевых ингибиторов металлопротеиназ;
индуцирует синтез свободных кислородных радикалов;
индуцирует образование в печени белков острой фазы (СРБ, серомукоида, a1-антитрипсина);
стимулирует симптомы эндотоксемии (лихорадку, похудание, лейкоцитоз);
индуцирует экспрессию HLA (human leucocyte antigens) II класса на нейтрофилах;
тормозит апоптоз воспалительных клеток.

был официально зарегистрирован в 2001 году.

Первым препаратом такого типа, широко используемым в настоящее время для лечения ревматических заболеваний, явился инфликсимаб, который в настоящее время одобрен в нашей стране для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и язвенного колита.
Наиболее доступной для российских пациентов антицитокиновая терапия стала в 2006 году в связи с введением государственной программы дополнительного лекарственного обеспечения, внедрения программ высокотехнологичных видов помощи и развитием сети Центров антицитокиновой терапии

(2008) 244–279

клинического использования в ЕС и США в 2009 г.
В РФ

зарегистрирован в мае 2012 г.

Shealy D. et al. mAbs 2:4, 428-439; July/August 2010

месяцев;
неэффективность или непереносимость терапии не менее чем двумя базисными противовоспалительными

средствами;
полиартритический, остеолитический и спондилоартритический варианты суставного синдрома;
неэффективность локальной терапии кортикостероидами активного артрита и/или энтезопатий;
быстропрогрессирующее течение;
злокачественная форма;
рефрактерный к терапии суставной или кожный синдром;
генерализованный вульгарный, экссудативный, пустулезный или эритродермический псориаз;
значительное нарушение функциональной способности суставов и позвоночника, обусловленное текущим воспалением

в активной фазе
Латентный туберкулёз
Вирусный гепатит

(реакция Манту и диаскин – тест)
Общеклинические анализы ( ОАК, ОАМ,

биохимия крови)
Обследование сопутствующей патологии

пациенты не достигают низкой активности заболевания или ремиссии при лечении

ингибиторами ФНО- (STURE)1

1. van Vollenhoven RF. Ann Rheum Dis 2007; 66:849851.
2. MabThera (rituximab) Summary of Product Characteristics. 3. RoACTEMRA (tocilizumab) Summary of Product Characteristics. 4. Orencia (abatacept) Summary of Product Characteristics.

STURE = Stockholm tumor necrosis factor-α follow-up registry; MOA = mode of action

Низкая активность/ремиссия

40%

EULAR умеренный
ответ

40%

20%

EULAR неответчики

Назначение препаратов с другим механизмом
действия

Назначение препаратов
с тем же механизмом
действия

ACR 2011

гипертензия.
Трансфузионные реакции обычно возникают во время первой инфузии и не

являются показанием к полной отмене препарата

числе атипичная пневмония, вызванная пневмоцистами, хламидиями,
микоплазмами и вирусами;
инфекции мочевыводящих путей;
инфекции

кожных покровов;
сепсис;
обострение герпетической инфекции;
лейкопения (нейтропения);
снижение сывороточной концентрации IgA, IgM, IgG.

[ТБ])
Злокачественные опухоли (в том числе, лимфомы)
Инфузионные реакции/реакции в месте инъекции
Другие
Иммуногенность
Демиелинизация
Застойная

сердечная недостаточность
Гематологические нарушения
Изменения печени

лечением
О процедуре инфузии
Осведомление пациентов о предосторожностях
Подписание согласия
Противопоказания, предостережения/меры предосторожности
Активные инфекции
Латентный

ТБ
Демиелинизирующие заболевания
Злокачественные опухоли или предопухолевые состояния
Застойная сердечная недостаточность (III/IV класс по Нью-Йоркской классификации кардиологов)
Беременность или кормление грудью

латентного ТБ
Начало терапии
Проведение необходимого скрининга на ТБ
(кожный тест с PPD

+ РЛ + семейный анамнез)

Пожалуйста, учитывайте местные рекомендации (при их наличии)

Adapted from Arend SM, et al. Neth J Med. 2003;61:111-119.

РЛ – рентгенография легких; PPD – туберкулин (очищенный дериват белка).

Результаты отрицательные

терапии ГИБП необходимо тщательное обследование на туберкулез в ходе, которого

должны быть даны ответы на вопросы:
Есть ли у пациента активный ТБ?
Есть ли у пациента латентная ТБ инфекция?
Есть признаки перенесенного ранее ТБ?.
Активный ТБ является противопоказанием к назначению ГИБП
Наличие следов перенесенного ТБ или латентной инфекции является абсолютным показанием к проведению превентивной противотуберкулезной терапии
Основанием для установления диагноза латентного ТБ или остаточных изменений является заключение фтизиатра, опирающееся на лучевое и иммунологическое исследование

изменения в легочной ткани и ВГЛУ (внутригрудных лимфатических узлах) –

КТ грудной клетки
На этапе скрининга должна выполняться проба Манту с 2 ТЕ. Проба Манту с 2 ТЕ. Проба Манту проводится по утвержденной методике (Инструкция по туберкулинодиагностике, Приказ Минздрава России № 109 от) и диаскин-тест.

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ГИБП

ТЕРАПИИ ГИБП
На фоне терапии ГИБП необходимо проведение исследования на туберкулез

не реже 1 раза в 6 месяцев

В ходе исследования должны быть даны ответы на вопросы:
Не развился ли у пациента активный туберкулез?
Каково состояние латентной инфекции?

Рентгенографию грудной клетки в двух проекциях повторяют не реже 1 раза в 6 месяцев. КТ при мониторинге выполняют по особым показаниям.

При выявлении активного туберкулеза терапия ГИБП должна быть прекращена и начато противотуберкулезное лечение под наблюдением врача-фтизиатра

слабо положительной в выраженную или гиперергическую) необходимо проведение тестов, выявляющих

наличие метаболизирующих МБТ - т.е гамма-интерфероновых тестов (Диаскин-тест или теста Квантиферон-Голд)
Реакция Манту определяется как:
Слабоположительные – размер папулы 5 – 9 мм
Средней интенсивности – размер папулы 10 – 14 мм
Выраженные – размер папулы 15 – 16 мм
Гиперергические – у детей и подростков размер папулы 17 мм и выше, у взрослых – 21 мм и выше; к гиперергическим реакциям относят везикуло-некротические реакции, наличие лимфангоита, отсевов, независимо от размера папулы

МОНИТОРИНГ ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ В ХОДЕ ТЕРАПИИ ГИБП

в течение 6 месяцев после завершения терапии.
В случае подтверждения активного

туберкулеза следует немедленно прекратить анти-ФНО терапию и начать противотуберкулезное лечение в соответствии с существующими стандартами.
Возобновлять отмененное из-за развития активного туберкулеза лечение блокаторами ФНО- не рекомендуется.

не удовлетворяют нашим потребностям по показателям афинности, стабильности, растворимости и

иммуногенности, что отражается на пути и частоте их назначения»

Shealy D. et al. mAbs 2:4, 428-439; July/August 2010

аффинностью и стабильностью
Введение голимумаба в фиксированной дозе один раз в

месяц в один и тот же день, а так же его лекарственная форма и форма выпуска делают максимально удобным для пациента и врача

терапевтических возможностей должно быть много «окон» для того, чтобы помочь

большинству таких пациентов. В связи с этим в последние годы разрабатываются и внедряются в практическое здравоохранение новые препараты, ингибирующие прежде всего фактор некроза опухоли α (ФНО α), который является провоспалительным цитокином, играющим ключевую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

«Окна возможностей»

пациенты имеют более широкий выбор эффективных препаратов для лечения РА,

ПсА и АС.
Сам по себе вопрос о том, какой препарат выбрать первым, вторым или третьим, безусловно, является прогрессом и большим шагом вперед по сравнению с отсутствием такого выбора несколько лет назад, а также предметом для дальнейших исследований по изучению индивидуальной чувствительности пациентов к ГИБП и выявлению предикторов их эффективности.

начато 7 больным ( с апреля 2013 г):
АС-6
ПсА-1

(Голимумаб) был внесен в список препаратов, подлежащих обеспечению по муниципальной

льготе