Слайд 1Генетика и генетические исследования на Урале
Дерябина С.С.
Екатеринбург 2019
Слайд 2Лабораторная диагностика вчера
До середины ХХ века лабораторная диагностика оставалась
вспомогательной параклинической
дисциплиной
Ограниченная номенклатура диагностических показателей
Несовершенство методов лабораторных исследований
Слабые аналитические характеристики результатов
измерений
Лабораторная диагностика вчера
Слайд 3Диагностика строилась на клинических симптомах и результатах инструментальных методов –
рентген, ЭКГ, ЭЭГ, УЗИ и др., что позволяло видеть лишь
«надводную часть айсберга» заболевания
В клинической медицине господствовала нозология – наука о болезни
Лабораторная диагностика вчера
Слайд 4Лабораторная диагностика сегодня
Аналитические приборы – более тысячи наименований
Специализированные наборы реагентов
– десятки тысяч наименований
Расходные материалы – тысячи наименований
Вспомогательное оборудование около
тысячи наименований
Новые аналитические технологии кардинально расширили возможности
современной клинической лабораторной диагностики
Слайд 5Лабораторная диагностика сегодня
*геномика *протеомика *транскриптомика *метаболомика
Современные методы КЛД
сделали возможным
изучение
«подводной части айсберга»
Современная клиническая медицина постепенно переходит от диагностики
болезни к комплексному анализу состояния организма пациента
Слайд 6Завтрашняя медицина 4П
Предсказательность
Превентивность
Персонализированное лечение
Партисипативность (вовлеченность пациента)
Слайд 7Персонализированная медицина
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА – это использование индивидуальных биомаркеров, прежде всего,
генетических характеристик для оптимизации диагностики и лечения больного
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США
Food and Drug Administration, FDA
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА – это искусство подобрать «правильное лечение правильному пациенту» (“Right drug to a right patient”) Mayo Clinics
Слайд 8Особенности современного этапа развития медицины
Рост технической оснащенности лабораторий
медицинских учреждений
Снижение стоимости молекулярно-генетических исследований для подтверждающей диагностики
Лаборатория становится полноправным
элементом общей медицинской системы
Активное внедрение достижений генетики в практическое здравоохранение. Плюсы и минусы
Слайд 9Актуальность проблемы
Общее количество форм наследственной патологии около 7 000
Доля наследственных
заболеваний в общей структуре патологии новорожденных –
не менее 6%
В РФ ежегодно рождается около 80 тыс.детей с наследственной патологией
Высокий удельный вес НЗ в структуре детской инвалидности и смертности
Болезни нервной системы, психические расстройства, врожденные аномалии развития –
генетический вклад – до 70%!!!
Слайд 10Проблема редких заболеваний
350 млн человек (80% - 350 заболеваний)
Если бы
все жили в 1 стране – это была бы 3-я
по численности населения страна в мире
80% редких заболеваний – генетические
50% - дети
30% детей не доживут до 5-го дня рождения
35% смертей – в первый год жизни
95% не имеют ни 1 одобренного FDA препарата для лечения
50% не имеют фонда поддержки или исследования редкого заболевания
источник: www.globalgenes.org
Слайд 12Клинико-диагностический центр
"Охрана здоровья матери и ребенка"
открыт в 1989 г.
в структуре ОДКБ №1
1998 год МГЦ реорганизован в СОЦПСИР
2010 год
переименован в
«КДЦ «Охрана здоровья матери и ребенка»
Слайд 13
*Основная задача Центра
оказание доступной, бесплатной,
консультативно-диагностической медицинской помощи в сфере охраны здоровья матери и ребенка
гражданам Российской Федерации, проживающим в Свердловской области
*Основные направления деятельности
Пренатальный скрининг
Неонатальный скрининг
Вспомогательные репродуктивные технологии
Слайд 14ЧАСТОТА НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ НС В СВЕРДЛОВСКОЙ ОБЛАСТИ (2006-2016
гг)
ФКУ - 1:6 354 (общероссийская - 1:7 000)
ВГ - 1:2
667 (1:3 689)
АГС – 1:9 563 (1: 10 000),
МВ – 1:9 362 (1:7 000)
Классическая галактоземия I типа (без учета варианта Дуарте) 1:95 108 детей (общероссийские данные с учетом варианта Дуарте - 1:20 000)
Слайд 15Генетический анализ -
(генетическое тестирование) – расшифровка геномной информации и её
обязательная интерпретация врачом-генетиком
Зачем?
«по медицинским показаниям»
«ради интереса»
?
Слайд 17Комбинация слов «ген» и «хромосома»
Это полный набор инструкций для каждой
клетки каждого живого организма
46 Хромосом
• ~
22 000 генов
• 3 000 000 000 пар оснований (п.о.)
• Миллионы SNP
• Тысячи патогенных мутаций
ГЕНОМ
Слайд 18Человеческий геном - энциклопедия
Слайд 19Хромосома – содержание книги, её объём
Слайд 21ДНК - буквы, из которых построены слова и предложения
Мутация
– типографическая ошибка
Вариации – различия произношений
Слайд 22Человеческий геном диплоиден
Аллели (Аллельные гены)
- различные формы одного и того же гена, расположенные в
одинаковых участках (локусах) гомологических хромосом.
От греч.Аллелон – взаимно
Аллели определяют варианты развития одного и того же признака. В нормальной диплоидной клетке могут присутствовать не более двух аллелей одного локуса одновременно.
В одной гамете два аллеля находиться не могут.
Слайд 24Кариотипирование –
цитогенетический тест
Рутинный анализ в последние 40
лет
Требует клеточную культуру
Требует времени
Предел обнаружения 5-10 Mb
Слайд 25Частота аномальных кариотипов в популяции
• 50%
of the first trimester abortuses
(of these 96%
are numerical abnormalities)
•1/160 of life birth:
60% numerical
30% balanced structural
10% unbalanced structural
Слайд 26Хромосомные аномалии и их частота среди новорожденных
Down syndrome -
trisomy 21
1/800
Edwards syndrome - trisomy 18 1/8 140
Patau syndrome - trisomy 13 1/19 000
Klinefelter syndrome - 47,XXY 1/1080
Turner syndrome - monosomy X (45,X) 1/9600
Others- 47,XXX, 47,XYY 1/960-1/1080
Слайд 27Трисомия 21
Down Syndrome
Трисомия 18
Синдром Эдвардса
Моносомия X – 45 X
Синдром Шерешевского Тёрнера
Слайд 28Monosomy X – Turner syndrome- 45,X
Слайд 30Другие хромосомные аномалии
•47,XYY:
Поведенческие проблемы
высокий рост
•47,XXX, трисомия X:
IQ ниже
на 10-15 пунктов высокий рост поведенческие проблемы
Слайд 31
Полиплоидии
•Triploidy –
3 sets of 23 chromosomes
•Tetraploidy –
4
sets of 23 chromosomes
Слайд 32Транслокации
Перестроение частей (обмен) негомологичных хромосом
Слайд 34Семейный случай del22q11.2
(наследование по матери)
Слайд 35Del22q11.2
DelXp22.31
del22q11.2(pat)
delXp22.31(mat)
Семейный случай del22q11.2
(наследование по отцу)
Слайд 36Что мы исследуем,
когда исследуем ДНК?
«Горячие точки» - мажорные мутации
в генах
Отдельные экзоны
Отдельные гены
Группу генов
Клинический экзом
Экзом
Геном
Слайд 37Классическое последовательное секвенирование по Сенгеру (таргетное секвенирование)
Хромосомный микроматричный анализ (CМА)
Сравнительная
геномная гибридизация (CGH)
Секвенирование нового поколения (NGS)
ограниченной панели
генов (5-40 генов),
расширенной панели генов (30-100-200 генов)
Полногеномное/полноэкзомное секвенирование
Алгоритм выбора исследования – прерогатива врача!
Современные подходы к ДНК-диагностике
Слайд 38Экзом занимает около 1,5% генома
Слайд 39Исследования экзома
Экзом – совокупность всех участков (экзонов) генов, кодирующих белки
22
000 генов 30 млн.пар оснований
Секвенирование экзома способно идентифицировать генетическую
причину болезни примерно у 30% пациентов
Слайд 40Клинический экзом
Совокупность кодирующих участков (экзонов) генов, патогенные варианты в которых
приводят к развитию наследственных (моногенных) заболеваний
2017 – 6 327 генов
2018
– 7 320 генов
Слайд 41Трудности интерпретации результата полноэкзомного секвенирования
Списки панелей генов не всегда составляются
врачами, часто плохо коррелируют с клинической гипотезой
Ограничение покрытия генов,
неполный анализ
Большое количество генетических вариантов, которые не могут быть корректно интерпретированы
«Во многих знаниях многие печали: и тот, кто умножает познания,
тот умножает скорбь»
Экклезиаст 1:18
Слайд 42Что можно получить в результате ДНК-диагностики?
Мутации, являющиеся причиной заболевания («сигнал»)
Варианты
с неизвестным клиническим значением, VUCS («шум»)
Полиморфные варианты генов, не связанные
с заболеванием («редкие варианты нормы»)
Слайд 44Особенности интерпретации
данных при
многофакторных
заболеваниях
В основе – популяционный подход (GWAS)
полногеномный поиск ассоциаций
«установленный аллель риска»
«вероятный аллель риска»
«неопределенный
аллель риска»
Слайд 45Современные философские проблемы в области генетических исследований
Методологического характера *соотношение возможностей
диагностики и лечения
*вероятностный характер исследований
Этической направленности
* проблема доступа к информации
* выход на пренатальную диагностику
Слайд 46Зачем диагностировать, если лечения нет?
«Геном человека» 1990 – 2002 гг
«Человечество получило только каталог содержимого клетки, но не инструкцию,
как им воспользоваться - библиотека пока закрыта»
Разработка методов коррекции генетической патологии не успевает за информационными открытиями
Смертельный диагноз. Что лучше: знание или неведение?
Специфика орфанных заболеваний в России
Слайд 47Вероятностный характер генетических исследований
ДНК – только часть нашей «истории болезни»
Спасет
ли нас генная терапия?
Воздействие на геном - нарушение
генетического разнообразия - негативные последствия в будущем
«Мы все страдаем склонностью преувеличивать то, что мы можем сделать через пять лет, и недооценивать то, что мы можем натворить через двадцать пять лет».
Марио Капекки,
выдающийся ученый, профессор биологии и генетики человека университета штата Юта
Слайд 48Генномодифицированные близнецы: ящик Пандоры открыт?
Проф.Шэньчжанского университета (Китай) Хэ Цзянькуй
объявил
о рождении генномодифицированных девочек,
обладающих врожденным иммунитетом к ВИЧ-инфекции
Слайд 49Проблема конфиденциальности информации
Противоречие между интересами ребенка и других членов семьи
«Ребенок-мутант»:
доступ к информации
«Голос крови»: особенности менталитета, вероисповедания, жизнеустройства разных групп
общества
Слайд 50Проблема конфиденциальности информации
Новая технология: полноэкзомное секвенирование ДНК
Болезни с отсроченным началом
заболевания
Неизлечимое заболевание: нужно ли тестировать родственников?
Слайд 51Неонатальное скринирование и пренатальная диагностика
Продолжение беременности: ЗА и ПРОТИВ
Поколение next: «не хотим больного ребенка»
Особенности медико-генетического консультирования в России
Ребенок
– Семья – Общество
Слайд 52Объем информации в результате NGS: достижение или проблема?
Огромное количество
генетических данных делают плохого доктора ещё хуже, а хорошего –
лучше
«Тёмная сторона» правды о собственных генах
Слайд 53Сама мысль о «плохих» генах меняет физиологию организма
Исследования в
Стэнфордском университете (Калифорния, США)
Гены CREB1 (116) FTO (107)
Слайд 54 «Людям не обязательно прекращать тестирование.
Но они,
вместе с медицинскими работниками и генетическими консультантами – должны помнить,
что знание о риске может в какой-то степени повлиять на результаты»
