Гепатит В Вирус гепатита В (ВГВ, H В V)

Orthohepadnavirus
Вирион ВГВ (частица

Дейна) – сферической формы, диаметром 42нм. Имеет сердцевину (ядро, core) 27нм. и поверхностную оболочку (суперкапсид).

Сердцевина состоит из капсида с кубическим типом симметрии, образованного 180 капсомерами, в который заключен уникальный геном вируса.

Поверх сердцевины расположена липидсодержащая оболочка – суперкапсид, в состав которого входят гликопротеины вируса.

Геном вируса представлен кольцевой двухцепочечной молекулой ДНК с коротким одноцепочечным участком (минус-цепь - полная, плюс-цепь – неполная, составляет примерно 2/3).

В состав генома входят 2 вирусных фермента – ВГВ-полимераза, обладающая активностями ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы, РНК-азы и протеинкиназа.

Вирус гепатита B (ВГB, HBV)

носителей можно обнаружить мелкие сферические и нитевидные структуры диаметром 22

нм
«Пустые» частицы состоят из липидной оболочки, содержащей только HBs-антиген

HBs-S (small) – главный антиген оболочки вируса(70%), имеет значение для сборки вириона, определяется в крови HBs-M (middle) – функция неизвестна, и HBs-L (large) – содержит полный HBs-S плюс дополнительную аминокислотную последовательность на N конце, отвечает за связывание с рецептором, присутствуют только в составе вириона
Известно 4 фенотипа по строению HBs-аг, дающие перекрестный иммунитет, но имеющие различное географическое распространение: adw, adr, ayw и ayr

Гепатиты

секретируется, в свободном виде не определяется. «Core, ядерный»

антиген.
HBe – образуется в результате протеолиза «корового» антигена, выделяется в кровь где и может быть обнаружен (ДНК-полимераза?)
HBx – неструктурный белок-трансактиватор, повышающий
уровень репликации вируса.

Гепатиты

сохраняет жизнеспособность в течение трех месяцев, в холодильнике -6 месяцев,

в замороженном состоянии – годами.
Вирус сохраняет свои инфекционные свойства после повторного замораживания и оттаивания.
Его инфекционность полностью утрачивается при автоклавировании, при стериллизации сухим жаром.
Как все липидсодержащие вирусы, чувствителен к действию жировых растворителей: эфир, хлороформ, детергенты
Устойчив к кислой среде, но разрушается в щелочной среде.
ВГВ инактивируется перекисью водорода, УФ-облучением, хлорамином (через 2ч.), формалином (через 7 сут.), формальдегидом ( в течение 1 ч.)

эндоцитоз.
Далее происходит слияние вирусной мембраны с мембраной эндосомы и

транспорт нуклеокапсида к клеточному ядру.
В нуклеоплазму проникает полная двухцепочечная ДНК вируса.
Двунитевая ДНК вируса в ядре образует комплекс с гистонами клетки-хозина, в таком виде транскрибируется клеточной РНК-полимеразой.
Образуется шесть м-РНК:
Одна – полная копия – прегеномная РНК, матрица будущего генома, длиннее генома и имеет повторяющиеся последовательности на обоих концах (как ретровирусы)
и пять м-РНК для вышеперечисленных белков-антигенов.
На прегеномной РНК с помощью обратной транскиптазы строится –ДНК.+цепь может достраиваться как вирусными, так и клеточными полимеразами.

Взаимодействие НВV с клеткой

путям развития вирусной инфекции:
продуктивная инфекция – полная копия м-РНК

в цитоплазме заключается в капсид, и уже внутри капсида синтезируется –цепь ДНК, используя мембрану ЭПР для суперкапсида вирус отпочковывается и по системе канальцев покидает клетку, не повреждая ее;
интегративная инфекция – линейная двухцепочечная ДНК интегрирует в геном клетки-хозяина, при этом встраивание носит случайный характер.

в ходе защитных иммунологических реакций.
клинический исход зависит от иммунной системы

хозяина
заражение вирусом провоцирует целый комплекс ответных иммунологических реакций хозяина
антитела связываются с вирусными белками, в том числе белками оболочки, и способны элиминировать циркулирующие вирусные частицы
HBsAg может быть опосредованно токсичен для гепатоцита, так как является сигналом, вызывающим агрессию цитотоксических Т-лимфоцитов по отношению к гепатоцитам
цитотоксические Т-лимфоциты способствуют развитию разной скорости апоптоза в гепатоцитах, вплоть до молниеносного течения
вирус при интеграции в геном хозяина, меняет программу клетки по самоуничтожению инфицированных клеток на противоположную
подавление апоптоза способствует хронизации процесса с перспективой онкотрансформации
Некровоспалительные реакции могут носить вирус-специфический и неспецифический характер,
в них принимают участие макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры.

Патогенез гепатита B

элиминации вируса через определенный период времени, продолжительность которого может варьировать.

разрешение острой инфекции связано с мощным, поликлональным, мультиспецифическим ответом CD4+ Т-клеток на антигены нуклеокапсида и CD8+ Т-клеток – на антигены оболочки, нуклеокапсида и полимеразы
В последние годы существенно изменились первоначальные представления об исключительном сродстве вируса к гепатоцитам. Оказалось, что он способен встраиваться в геномы лимфоцитов, моноцитов, клеток эндотелия сосудов, эпителиальных клеток кожи, поджелудочной железы и даже сперматозоидов.
Одним из мест изоляции вируса являются почки или поджелудочная железа, органы с микроваскулярными барьерами, которые предохраняют клетки-мишени от атаки HBsAg-специфических CTL.
Точно также мозг, структуры глаз и яички являются иммунологически недосягаемыми тканями с ограниченным доступом для Т-лимфоцитов. В обоих случаях, инфицированные ткани такого типа представляют собой потенциальный резервуар для вируса.

препаратов, использование нестерильных инструментов),половой, вертикальный. Инкубационный период составляет от 45

до 180 суток.
Инкубационный период 45-180 дней
Клинические формы: независимо от тяжести течения острого гепатита В выздоровление наступает у 92-95%; хронический персистирующий гепатит, хронический прогрессирующий гепатит, фульминантный гепатит, гепатоцеллюлярная карцинома.
Основная часть хронического носительства вируса формируется в результате эмбрионального «привыкания» к антигенам возбудителя, если беременная женщина является носителем вируса.
Milich, et al. в 1990 году предположили, что е-антиген вызывает толерантность на уровне Т-хелперных клеток с е/core специфичностью. НВe-антиген проникает через плацентарный барьер и является причиной развития с высокой вероятностью персистирующей инфекции у детей, рожденных HBeAg-позитивными женщинами-вирусоносительницами.
Состояние толерантности, индуцированной HBeAg, у взрослых пациентов объясняет наличие периодов клинической ремиссии и обострений при хроническом активном гепатите.
Один из возможных механизмов формирования системных инфекций: включение HBV в различные участки клеток хромосом индуцирует генетические перестройки, такие как делеции, транслокации, амплификации. Подобные аномалии — общее явление для раковой патологии человека. Была обнаружена вставка ДНК HBV в ген, кодирующий рецепторы стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы.

последние годы пегинтерферон в сочетании с аналогами нуклеозидов:
Ламивудин, аденовир

(нуклеозидные аналоги, мишень - обратная транскриптаза) подавляет HBV-репликацию.
Рибавирин (нуклеозидный аналог) обладает широким спектром активности: ингибирование ДНК- и РНК-полимераз, подавляет кэпирование вирусспецифических мРНК и др.

Специфический HBV иммуноглобулин (ГЕПАТЕК, АНТИГЕП) используется для предупреждения инфекции у новорожденных и при трансплантации печени, часто с успешным результатом.

Разработана и проходит II фазу клинических испытаний липопротеидная терапевтическая вакцина, состоящая из специфического HBV-эпитопа, ковалентно связанного с эпитопом столбнячного токсоида.

пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Вакцина содержит адъювант и стабилизатор, хранится

при 2-8о С, без замораживания.

Схема иммунизации – 0,1,6 месяцев.
Вакцинация: первая доза – в 4,5 мес вместе с АКДС-2 и ОПВ-2, вторая- в 6мес. Вместе с АКДС-3 и ОПВ-3, третья – в 12мес вместе с ЖКВ.

жидкая ЗАО «Научно-производственная компания «Комбиотех», Россия;
Вакцина против гепатита В ДНК

рекомбинантная фирмы ФГУП НПО «Вирион», Россия;
Энджерикс В фирмы «ГлаксоСмитКляйн–Биомед», Россия;
H-B-VaxR-II фирмы « Мерк,Шарп и Доум», США;
Эбербиовак НВ фирмы « Эбер Биотек», Куба;
Энджерикс В фирмы «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания;
Эувакс В фирмы «LG Кемикал Лтд», Южная Корея, под контролем фирмы «Авентис Пастер»;
Шенвак-В фирмы «Шанта Биотекникс ПТВ Лтд», Индия;
Бубо-М – дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина ЗАО «Научно-производственная компания «Комбиотех», Россия.

Гепатиты

крови обследуемых (серодиагностика).


Серологические маркеры

HBsAg - поверхностный

Аг вируса

Анти- HBs - антитела к поверхностному Аг

HBeAg - ядерный Аг


Анти-HBe антитела


HBcAg – ядерный Аг



Анти-HBc антитела

Клиническое значение

Указывает на инфицированность вирусом

Указывают на защиту от инфекции

Указывает на репликацию вируса в гепатоцитах и высокую инфицированность крови

Указывают на начало стадии реконвалесценции

Указывает на репликацию вируса вгепатоцитах. Обнаруживается только при исследовании биоптатов и при аутопсии. В крови в свободном состоянии не выявляется
Важный диагностический маркер, особенно при отрицательных результатах выявления HBsAg

ВГВ-инфекции

можно разделить на 2 группы:
иммунохимические - различные варианты твердофазного

иммуноанализа: иммуноферментный, радиоиммунный, химиолюминисцентный и их различные варианты.
молекулярно-биологические  - точечная и жидкостная гибридизация, а также цепная полимеразная реакция (ПЦР) – позволяет выявлять наличие ДНК-ВГВ непосредственно, либо с помощью определения вирусоспецифического фермента – ДНК- полимеразы.
В настоящее время наиболее широкое распространение получили амплификационные методы детекции ДНК ВГВ. Появилась возможность определять ДНК ВГВ в качественном и количественном варианте.

в отсутствии HBV
сферические частицы диаметром 36 нм
Под наружной липидной оболочкой

распложен нуклеокапсид, состоящий из циркулярной –РНК, ковалентно связанной с большим количеством копий HDAg
РНК-геном (1700 нуклеотидов) кодирует единственный белок HDAg
HDAg связан с вирусной РНК и важен для вирусной репликации и сборки
HBV обеспечивает поверхностные белки HBs-S, HBs-M, HBs-L, необходимые для оболочки вируса
1 серотип, 3 генотипа.

Гепатиты

– больной острой или хронической формой инфекции, протекающей как манифестантно,

так и субклинически. Наибольшее число инфицированных – среди наркоманов, больных гемофилией. Высокий риск заражения при гетеросексуальных контактах.

Это острая коинфекция или суперинфекция (наслоение острого гепатита Д на хроническую HBV-инфекцию). Возможны печеночная недостаточность, хронический активный гепатит, цирроз. Летальность при суперинфекции достигает 5-20 %. Возможно формирование хронического гепатита.

Серологические маркеры: Ат класса IgM к вирусу ГД указывают на репродукцию вируса в организме.

указывающих на репродукцию вируса в организме с использованием ИФА.

Молекулярно-генетические методы:

Выявление генома вируса с использованием ПЦР и молекулярной гибридизации.