Слайд 1НА СТАРТЕ – МЕРОНЕМ! «Астра-Зенека» (Великобритания)
Гордеев
Владимир Ильич
Кафедра анестезиологии-реаниматологии и неотложной
педиатрии
СПбГПМА
Слайд 2 В настоящее время в эпоху глобального роста резистентности госпитальной микрофлоры
к АМП проблема нозокомиальной инфекции, особенно, в ОАРИТ остро стоит
перед клиницистами. Эффективное этиотропное лечение нозокомиальных инфекций в этих отделениях, несмотря на наличие большого количества препаратов с различными механизмами действия, является одной из трудно решаемых проблем современной медицины.
Слайд 3 Несовершенство современных медицинских технологий и практики антимикробной терапии стало причиной
появления и распространения антибиотикоустойчивых нозокомиальных инфекций. Одной из важнейших характеристик,
определяющих неэффективность АБТ, является резистентность флоры.
Слайд 4 Учитывая тяжесть состояния больных и невозможность на практике достаточно быстро
получать лабораторные данные по этиологии инфекционного процесса и антибиотикочувствительности, проведение
эмпирической терапии антибактериальными препаратами максимально широкого спектра действия является вполне обоснованным.
Слайд 5 В течение длительного времени основу такой терапии составляли комбинации цефалоспоринов
III поколения и аминогликозидов. Однако появление среди грамотрицательных микроорганизмов продуцентов
бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), широкое распространение аминогликозидмодифицирующих ферментов существенным образом ограничивает эффективность указанной терапии.
Слайд 6 В качестве альтернативы комбинациям цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов используют
фторхинолоны и карбапенемы. Однако и эти препараты не являются исключением
из общего правила, т.к. к ним также формируется резистентность, хотя и гораздо реже. Как правило, ее распространение ограничивается отдельными видами микроорганизмов.
Слайд 7Первый из карбапенемных антибиотиков – ИМИПЕНЕМ используется в медицинской практике
уже более 30 лет, тем не менее, штаммы с приобретенной
к нему резистентностью обнаружены в основном среди Pseudomonas aeruginosa и крайне редко среди других микроорганизмов.
Слайд 8 20 лет назад в СССР зарегистрирован карбапенемный антибиотик МЕРОПЕНЕМ, обладающий
некоторыми отличиями и преимуществами в сравнении с ИМИПЕНЕМОМ: бóльший уровень
активности в отношении Г (–) микрофлоры при меньшей активности к Г (+); бóльшая активность в отношении некоторых резистентных к ИМИПЕНЕМУ штаммов P.aeruginosa, меньшая нейротоксичность и устойчивость к почечной дегидропептидазе.
Слайд 9 Итогом многих исследований по антибиотикорезистентности явились следующие
выводы:
карбапенемные антибиотики, в частности, МЕРОПЕНЕМ, по спектру действия и уровню
антимикробной активности являются на сегодня самыми мощными средствами как для эмпирической терапии, так и для лечения инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями;
Слайд 10 2. однако это не исключает необходимости микробиологической диагностики инфекций,
так как существуют микроорганизмы, обладающие к ним природной резистентностью; известны
также, хотя и редкие, но случаи формирования приобретенной устойчивости.
Слайд 11 Устойчивость клинически значимых микроорганизмов к антимикробным препаратам требует проведения мониторинга
внебольничной и нозокомиальной флоры. Чрезвычайно важны результаты изучения локальной чувствительности
флоры в отдельных ЛПУ, а потому получение точных и достоверных данных остается основной задачей клинической микробиологии и эпидемиологии.
Слайд 12 Основным критерием роста резистентности микрофлоры, как это не странно для
клиницистов, считаются не клинические данные, а минимальная подавляющая концентрация (МПК),
которую определяют в микробиологическом исследовании in vitro, но что, к сожалению, ещё не доступно большинству ЛПУ, хотя к этому надо стремиться.
Слайд 13 Идеальная доза антибиотика должна обеспечивать наиболее высокую вероятность киллинга бактерий.
Следовательно, положительный клинический и бактериологический эффект может быть достигнут без
создания необоснованно высоких концентраций препарата, способных вызывать токсические реакции.
Слайд 14 МЕРОПЕНЕМ даже в высоких дозах (6 г/сут ≈ 90 мг/кг)
у больных с инфекциями нервной системы сравнительно редко вызывает неврологические
расстройства и нежелательные явления со стороны ЖКТ. Кроме того, эффективность МЕРОПЕНЕМА можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3-4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии.
Слайд 15 В исследованиях in vitro и in vivo показано, что клиническая
эффективность β-лактамных антибиотиков при концентрациях в крови, в 2-3 раза
превышающих МПК для определенного возбудителя, зависит не только от максимальной концентрации антибиотика, но и от соотношения между периодом времени, когда концентрация препарата в среде превышает МПК, и с интервалом дозирования – %Т>МПК:
Слайд 16Рис. 1. %Т>МПК - отношение длительности периода превышения МПК к
интервалу дозирования (в %) при введении бета-лактамных антибиотиков
Слайд 17 Таким образом, изменение режимов дозирования препаратов позволяет добиваться максимального подавления
флоры и снижения количества бактерий, способных к мутациям и продолжению
инфекционного процесса. Эти принципы применимы не только к карбапенемам, но и к другим β-лактамам, а также аминогликозидам и фторхинолонам.
Слайд 18 Максимальное значение %Т>МПК может быть достигнуто путем уменьшения интервала дозирования
(более частое введение) или увеличения продолжительности внутривенной инфузии без изменения
суточной дозы препарата. Карбапенемы можно вводить в виде продленной инфузии (около 3 часов), в то время как для достижения максимального бактериального киллинга цефалоспорины следует применять в виде постоянной инфузии.
Слайд 19Таблица 1. Вероятность достижения бактерицидного эффекта (%Т>МПК более 40%) при
различных дозах и времени инфузии меропенема при лечении инфекций, вызванных
P. Aeruginosa:
.
Слайд 20Рис. 2. Вероятность достижения бактерицидного эффекта в отношении P. aeruginosa
Слайд 21 Постоянная инфузия бета-лактамных антибиотиков применяется в сложных клинических ситуациях, например,
у больных ОАРИТ, у пациентов с нейтропенией и муковисцидозом. Она
позволяет поддерживать %Т>МПК на уровне 100% в течение всего периода введения препарата, что важно для пациентов с серьезными нарушениями функции иммунной системы и у крайне тяжелых больных.
Слайд 22 Этот метод экономичен, быстро обеспечивает терапевтические уровни препарата в крови.
Однако могут возникать проблемы со стабильностью препарата. При комнатной температуре
МЕРОПЕНЕМ стабилен 8 часов, при температуре ниже 4°С – 48 часов. Следовательно, постоянная инфузия возможна, если часто производить смену инфузионных упаковок препарата или применять систему с поддержанием низкой температуры раствора.
Слайд 23 При наличии наиболее резистентных возбудителей может потребоваться комбинированное применение карбапенемов
с аминогликозидами, по крайней мере, в течение короткого периода времени
для профилактики развития резистентности. Показано, что комбинированная терапия с низкими дозами ТОБРАМИЦИНА способствует подавлению резистентности при экспериментальных инфекциях, вызванных P. Аeruginosa.
Слайд 24 Непременным условием успешного долговременного использования АБТ является разумное его применение.
С этой целью важным является правильное позиционирование МЕРОПЕНЕМА, т.е. определение
его места при лечении серьезных инфекций. МЕРОПЕНЕМ следует применять только при тяжелых инфекциях, в основном госпитальных (исключение – менингит).
Слайд 25 МЕРОПЕНЕМ эффективен в режиме монотерапии при лечении госпитальных инфекций различной
локализации: пневмония, осложненные инфекции мочевыводящих путей, послеоперационная раневая инфекция, интраабдоминальная
инфекция, воспалительные заболевания малого таза, сепсис, инфекции у больных с нейтропенией, легочные инфекции у больных с муковисцидозом, гнойный менингит.
Слайд 26 В большинстве случаев препарат используется как резервное средство в случае
неэффективности начальной терапии. Однако необходимо особо выделить состояния, при которых
МЕРОПЕНЕМ должен рассматриваться как препарат 1-го выбора. Это прежде всего – жизнеугрожающие инфекции:
Слайд 271. При эмпирической терапии:
инфекции у больных в критическом состоянии
поздняя (свыше 5 сут) ВАП
инфекционные осложнения при панкреонекрозе.
посттравматический
или послеоперационный гнойный менингит.
легочные инфекции у больных муковисцидозом.
документированная инфекция у больных с нейтропенией.
легочные нагноения (абсцесс, эмпиема) у больных с иммунодефицитом.
Слайд 282. При этиотропной терапии:
тяжелые инфекции, вызванные P.Аeruginosa, Acinetobacter, Burkholderia
cepacia,
выделение штаммов Enterobacteriaceae продуцирующих БЛРС
менингит, вызванный P.Аеruginosa или устойчивыми
к цефалоспоринам энтеробактериями.
Слайд 29 Дозированис МЕРОПЕНЕМА: в большинстве случаев адекватной является доза 1,5 г
≈ 20 мг/кг/сутки (0,5 г ≈ 7 мг/кг с интервалом
8 ч). В случае инфекции, вызванной P.Аeruginosa, или при ее высоком риске (поздняя ВАП, нейтропеническая лихорадка) – увеличение дозы до 3 г ≈ 40 мг/кг в сутки. При инфекции, вызванной B.Сepacia, а также при гнойном менингите следует применять максимальные дозы меропенема – 6 г ≈ 80 мг/кг в сутки.
Слайд 30 В отделении недоношенных детей НИИ педиатрии РАМН накоплен опыт по
клиническому применению МЕРОПЕНЕМА (МЕРОНЕМ – "Астра-Зенека"// Великобритания) при лечении новорожденных
детей с тяжелой инфекционной патологией.
Слайд 31Препарат вводился парентерально из расчета 15-20 мг/кг массы тела в
сутки в 3 приема. У детей с массой тела при
рождении менее 1500 г использовалось 2-кратное введение. Препарат вводился с помощью инфузионного насоса через периферическую канюлю. Средняя продолжительность курса терапии составляла 5–7 дней.
Слайд 32 Показаниями к назначению МЕРОПЕНЕМА были: генерализованный инфекционный процесс (сепсис); локализованные
формы инфекционно-воспалительных заболеваний (пневмония, менингит, перитонит, энтероколит и др.); отсутствие
положительной динамики на фоне стандартизированной АБТ; клиническая необходимость в переходе на моноАБТ.
Слайд 33 При проведении бактериологического мониторинга различных биологических образцов, полученных от новорожденных
детей, основными возбудителями инфекционного процесса были следующие: стафилококк, стрептококк, энтеробактер,
серрация, клебсиелла и грибы рода Candida.
Слайд 34 Клинический эффект при использовании МЕРОПЕНЕМА оценивался как «удовлетворительный» и «неудовлетворительный».
Фактически, во всех случаях он признан «удовлетворительным». Кроме того, проводился
анализ параклинических критериев до и после использования антибиотика
Слайд 35 Ни в гемограмме, ни в биохимических критериях гепатотоксичности при динамическом
контроле на фоне использования МЕРОПЕНЕМА, кроме снижения абсолютного числа лейкоцитов,
не найдено достоверных различий с контролем, что позволяет предположить отсутствие гемо- и гепатотксичности препарата у новорожденных.
Слайд 36Помимо вышеуказанного, велся пролонгированный мониторинг за пациентами и наблюдение за
ними в катамнезе до 6-месячного возраста с целью отсроченной оценки
отдаленных последствий проведенной терапии.
Ни в одном случае не было отмечено явлений дисбактериоза кишечника, что, безусловно, является положительным моментом при лечении новорожденных детей, у которых антибактериальная терапия обычно сопровождается глубокими изменениями микробного пейзажа кишечника.
Слайд 37Таким образом, использование меропенема в неонатологической практике позволяет отказаться от
комбинированного антибактериального лечения и перейти на монотерапию.
(В настоящее время
актуальным является фармакоэкономический анализ предлагаемых стандартов действий и средств. В бюджете многопрофильного ЛПУ на антибактериальные препараты (АБП) приходится от 30 до 40% расходов, что диктует крайнюю необходимость фармакоэкономического анализа различных режимов АБТ нозокомиальных инфекций.
Слайд 38 В одном из ретроспективных фармакоэкономических исследований сравнивались две схемы АБТ
нозокомиальной инфекции у пациентов в ОРИТ: МЕРОПИНЕМ (МЕРОНЕМ) в дозе
1,5–3 г/24ч (20–40 мг/кг/24ч) и комбинация β–лактамов и фторхинолонов с аминогликозидами и/или метронидазолом.
Слайд 39 Сравнение проводилось методом «затраты–эффективность». Показателем клинической эффективности был процент выздоровления
больных. В группе, получавшей МЕРОНЕМ, выздоровление достигнуто в 80,6% случаев,
а в группе стандартной АБТ в 46,6% (р<0,01).
Слайд 40 Общие затраты складывались из стоимости основной АБТ, дополнительной АБТ, которая
назначалась при неэффективности основной, и стоимости пребывания пациентов в ОРИТ.
Слайд 41 Хотя стоимость курса основной АБТ в группе МЕРОНЕМА была на
80% выше, чем в стандарте, общие затраты в этой группе
оказались ниже, чем в группе стандартной АБТ, в результате чего коэффициент «затраты–эффективность» в группе с МЕРОНЕМОМ оказался почти на 50% ниже, чем в стандартной, по следующим причинам:
Слайд 42стоимость дополнительной АБТ в группе стандартной АБТ в сумме с
основной АБТ на 15% превысила таковую в группе с МЕРОНЕМОМ,
где дополнительные АБП не назначались;
превышение затрат на пребывание пациентов в ОРИТ в группе стандартной терапии (из-за менее эффективного лечения) составило более 45%.
Слайд 43Таким образом, в группе, получавшей МЕРОНЕМ, итоговые затраты оказались на
30% ниже, чем в группе стандартной АБ терапии (55907 руб.
против 71349 руб.), а эффективность выше – 80,6 и 46,6% соответственно:
Слайд 44Рис.3. Структура затрат в группе пациентов, получавших Меронем, и
в
группе, получавшей стандартную АБ терапию (размер круговой
диаграммы отражает размер
прямых медицинских затрат)
Слайд 45Рис. 4. Соотношение «затраты–эффективность» при проведении
стандартной терапии и с
использованием Меронема
Слайд 46 Антибиотикорезистентность — неизбежное биологическое явление, предотвратить ее практически невозможно. Действие
АМП приводит к гибели чувствительных микробов, но резистентные виды выживают,
происходит их селекция, а затем — распространение.
Слайд 47Растущая резистентность связана не только и не столько с увеличением
применения АМП. Главная причина роста резистентности – в нерациональном использовании
антибиотиков.
Фармакоэпидемиологические исследования показали, что для России характерен невысокий уровень общего использования АМП, но и необычный по сравнению с большинством европейских стран профиль потребления.
Слайд 48Это заключается в существенно более высоком удельном весе относительно дешевых,
нередко устаревших препаратов с неблагоприятным профилем безопасности (тетрациклины, ко-тримоксазол, хлорамфеникол
и др.). Проблемой является также применение АМП без соответствующих показаний. Например, при респираторных инфекциях необоснованное назначение АМП доходит до 25–50% случаев.
Слайд 49Почему АМП используют нерационально? Проблема, прежде всего, в недостатке знаний,
неправильных представлениях и ошибочных выводах.
Возможным путём решения проблемы резистентности
может быть разработка новых АМП. Но в последние годы отмечается дефицит новых препаратов. Поэтому рассчитывать на то, что потерявшие свою активность АМП всегда можно будет заменить новыми лекарственными средствами, не приходится. Нужно умело использовать «старые», но активные, а значит эффективные препараты, которые есть в наших руках сейчас.
Слайд 50 Антимикробные препараты — невосстановимые ресурсы. Если человечество не сможет
защитить это величайшее достижение медицинской науки, оно вступит в доантибиотическую
эру. Резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему.