Иммунопоэз : созревание Т - и В- клеточных рецепторов. Роль факторов

микроокружения. Механизмы положительной и отрицательной селекции. Основные субпопуляции лимфоцитов.
Цикл

антигенов.
Строение главного комплекса гистосовместимости (MHC).
Молекулы MHC I класса.
Молекулы MHC II

тимус.
В центральных органах иммунитета происходит первый, антигеннезависимый этап дифференцировки

В костном мозге происходит образование и дифференцировка всех типов клеток крови на основе самоподдерживающейся популяции стволовых клеток, дифференцировка В-лимфоцитов.
Тимус является «школой компетентности Т-лимфоцитов», в вилочковую железу мигрируют пре – Т-клетки из костного мозга.

разные молекулы чужеродных структур.
Эта способность заложена в геноме лимфоцитов,

микроокружение для развития и селекции Т клеток
Снаружи –кора, внутри –мозговой

встречи со многими антигенами)
сниженное число наивных Т-клеток (старение тимуса)
снижение не

органах иммунитета происходят процессы селекции клонов лимфоцитов (Т-лимфоцитов - в

Селекция обеспечивается поддержанием клонов, распознающих пептиды в составе «своих» молекул главного комплекса гистосовместимости (положительная селекция), и устранением аутореактивных клонов (отрицательная селекция).

гораздо больше Т- клеток погибает в тимусе (не проходят ±

1 – тельце Гассаля,
2 –тимоциты,
3 – апоптотические тимоциты.

погибает
98% клеток погибает в тимусе без развития воспаления и изменения

содержит
1-2 x 108
клеток

(есть альтернативные рецепторы, которые имеют  и  цепи- обеспечивают

домена: гены Ig
гетеродимеры, цепи связаны дисульфидными мостиками
Очень короткий цитоплазматический хвост
+
+
+
Место

Место связывания антигена образовано Va и Vb областями

30,000 TcR одной специфичности на клетку

негативной селекции в кровоток поступают только те Т-лимфоциты, которые :
имеют

клеточный рецептор (или ) расположен в непосредственной близости к комплексу,

CD8) расположены на мембране Т лимфоцита рядом с комплексом
TCR/

Поверхностная мембрана Т - лимфоцита

Поверхностная мембрана АПК

II
CD8 – распознает молекулы МНС I

В коре находятся незрелые

При переходе в мозговой слой клетки теряют либо CD4, либо CD8 и становятся однопозитивными.

В мозговом слое - зрелые однопозитивные тимоциты, их -2 типа:
(CD3/TcR CD4+) –Т – хелперы
(CD3/TcR CD8+) –Т –цитотоксические
Такими они и выходят в кровоток.

тимуса
Переход от двойных позитивных Т клеток к однопозитивным
CD4+ ТИМОЦИТ
X
√

гены  α- β- или γ- и δ-цепей претерпевают рекомбинацию

Теоретически реаранжировка генов TCR обеспечивает 1016-1018 
вариантов Т клеточных рецепторов ;
реально это разнообразие ограничено числом TCR лимфоцитов в организме до 109.

 цепь:
эти гены находятся в хромосоме в виде повторяющихся

D- и J-сегментов, катализируется комплексом рекомбиназ.
После перестройки VJ в

слияние генов D-J
2 этап - слияние генов V-DJ
3 этап

реаранжировке генов  -цепи Т клеточного рецептора происходят те же

T клетки уже могут распознать антиген и взаимодействовать с молекулами MHC I и II
классов через корецепторы - CD4 и CD8.
После этого начинаются процессы отрицательной селекции (им предоставляют аутоантигены).

несущие TcR , и вступающие во взаимодействие с антигенами тимуса,

антигенов сопровождается или не сопровождается костимуляцией:
АПК эксперссируют или не

и комплекс B7-CD 28

того, когда
и где экспрессируются костимуляторные молекулы

Нет активации АПК,

Т – клетки и иммунный ответ

и отрицательной селекции Т-клетки  выходят из тимуса в кровоток — это наивные Т-лимфоциты,

Наивная Т-клетка циркулирует по крови и периодически заходит в лимфоузлы, где в Т-клеточной зоне контактирует с антигенпрезентирующими клетками.
АПК, представляя антигены, «отбирают» Т лимфоциты, чей рецептор наиболее подходит к антигену, и дают таким клеткам сигналы для преимущественного выживания, активации, пролиферации и дифференцировки –для обеспечения адекватного иммунного ответа на АГ

с помощью цитокинов, костимуляционных молекул АПК приобретает способность клонироваться (

Все эти клетки выходят из лимфоузла,  перемещаются по крови.
Эффекторные клетки затем могут выйти из кровотока для осуществления иммунного ответа в периферической ткани органа, где находится патоген (пример – вирусная инфекция).
К моменту окончания иммунного ответа большинство эффекторных клеток погибает, 5-10% остаются в виде клеток памяти.
.

который нужно распознать и запустить иммунный ответ.
Часть Т-лимфоцитов находится не в крови и не в лимфоузлах,

Некоторые периферические для иммунной системы ткани, (слизистая тонкой кишки, брюшная полость и др.)  позволяют эффекторным Т-лимфоцитам проникать внутрь свободно;
Другие ткани (ЦНС, слизистые половых органов, легкие, эпидермис, глаза) практически не пропускают Т лимфоциты(не экспрессируют молекулы хоминга –аддресины или экспрессируют в очень  небольших количествах); большой поток эффекторных Т-клеток в эти ткани наблюдается только при реакции воспаления.

Фабрициевой сумки (bursa Fabricius), лимфоидного органа в области клоаки у

Бурсэктомия у кур не приводила
к видимым эффектам

Бурсэктомированных цыплят использовали в экспериментах по получению антител к антигенам Salmonella

Ни у одного из бурсэктомирован
ных цыплят не было обнаружено антител против Salmonella

Было установлено, что бурса – это орган, в котором развиваются антителообразующие клетки – поэтому их назвали B клетками
у млекопитающих bursa Fabricius отсутствует

их развитие продолжается в костном мозге
B клетки начинают развиваться в

B- и T-клеточного пути развития - наиболее ранняя лимфоидная клетка,

4) пре-В-клетка - клеточный тип, окончательно вышедший на В-клеточный путь развития (приставка "пре" от англ. precursor);
5) незрелая В-клетка - завершающая костномозговое развитие клеточная форма, которая активно экспрессирует В рецептор -  поверхносный иммуноглобулин и находится в стадии отбора на способность взаимодействовать с собственными антигенами;
6) зрелая В-клетка -клеточный тип периферии, способный взаимодействовать только с чужеродными антигенами;
7) Плазматическая клетка (плазмоцит)
эффекторная, антителопродуцирующая клеточная форма, которая образуется из зрелой В-клетки после ее контакта с антигеном и синтезирует антитела (иммуноглобулины)

тяжелых и легких цепей Ig, экспрессия поверхностных Ig, экспрессия адгезионных

контактного взаимодействия со стромой.
В результате этих контактов происходит пролиферациия В-лимфоцитов

На более поздних этапах развития В-лимфоцитов требуются гуморальные факторов стромы костного мозга – цитокины(ИЛ-7)
На поверхности поздних про-В-клеток экспрессируется рецептор к ИЛ-7.
Под влиянием ИЛ-7 про-В-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в ранние пре-В-клетки, характеризующиеся наличием в их цитоплазме тяжелой μ (мю)- полипептидной цепи иммуноглобулина М.

пре-В-лимфоциты,
у некоторых из которых в цитоплазме помимо μ -тяжелой

. Иммуноглобулины М и являются антиген-распознающими рецепторами В-клеток.
Антигенная специфичность рецепторов генетически детерминирована.
Далее происходит экспрессия на клетках иммуноглобулинов класса D (IgD) .
С экспрессией на лимфоцитах иммуноглобулинов D завершается этап антиген-независимого созревания В-клеток.

мозге В-клеток не попадает в кровоток, а погибает путем апоптоза

Выжившие клетки продолжают созревать и достигают центрального венозного синуса.
На всех этапах созревания В-клеток важную роль играет связь В-клеток с клетками стромы (микроокружение) и присутствие цитокинов – в частности, интерлейкина -7.

и «-» селекция
Костный мозг обеспечивает
МИКРООКРУЖЕНИЕ ДЛЯ СОЗРЕВАНИЯ , ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

мозге

зрелых
В клеток из костного мозга
Незрелый В-лимфоцит не распознает ауто

(прочное) взаимодействие рецептора с антигеном приводит к активации
В

Специфичность рецептора сохраняется в процессе пролиферации и дифференцировки лимфоцита.
Лимфоциты с рецепторами, специфичными к собственным антигенам(потенциально аутоагрессивные), удаляются на ранней стадии дифференцировки.

(Н) и двух легких (L) цепей, в каждой из этих

Для вариабельных областей существует множество генов (V1-Vn), а для константой части молекулы Ig – один С-ген.
Легкие цепи иммуноглобулинов кодируются генными сегментами V и J.
Тяжелые цепи кодируются сегментами V и J, а также дополнительным сегментом (D).

про-В
Поздний
про-В
Большой
пре-В
От DH до JH
От VH до DHJH
VHDHJH
Гены легких

генов, кодирующих тяжелые цепи молекулы Ig, начинается перестройка генов легких

происходит при взаимодействии В - клеток и клеток стромы –

V, D и J
создают бесконечное число моноспецифичных
В рецепторов

После встречи с антигеном:

После антигенной стимуляции – во время иммунного ответа на антиген
в генах легких и тяжелых цепей молекул иммуноглобулинов в пролиферирующих В лимфоцитов происходят точечные соматические мутации
(более тонкая «подгонка» АТ к АГ).

с током крови в первичные фолликулы селезенки.
В селезенке происходит ряд

те В –лимфоциты, у которых успешно произошла реаранжировка генов тяжелых

– клеток на периферии
Зрелый периферический
В -лимфоцит

связывают белковые антигены, им нужна помощь Т-хелперов, они синтезируют иммуноглобулины

М (IgM), которые присоединяются к поверхности бактериальной клетки.
Распознают эпитопы АГ

Далее происходит активация системы комплемента и быстрый комплемент – зависимый лизис бактериальной клетки.
Нет иммунологической памяти; нет более высокой эффективности ответа при повторном введении антигена.
В 1 клетки производят иммуноглобулины только класса М . Для этого им не требуется помощь Т - лимфоцитов - хелперов.

на АГ

Т-лимфоцитов?
Каков биологический смысл положительной и отрицательной селекции?
Каковы механизмы формирования

в:
щитовидной железе
тимусе
лимфатических узлах
селезенке
гипоталамусе
2. Специфичность Т-клеточного рецептора закладывается на стадии:
двойной негативной

3
CD 4
CD 8
CD 16
CD 34

 4. Для Т-лимфоцитов-хелперов характерны маркеры:
CD 3

3 ; CD 4
CD 3; CD 8
CD 4; CD 8
CD

иммуноглобулинов включают регионы:
B
DP
V
D
J
8. Основными маркерами В-лимфоцитов являются:

CD 3
CD

присутствуют в качестве В-рецепторов:
Ig E
IgM
IgG
IgD
IgA
  10. Конечной стадией антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов