Ивановский медицинский колледж Лекция: Генные болезни

с основами медицинской генетики

обусловленных мутациями на генном уровне.
В настоящее время описано более

3000 таких наследственных болезней.
Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ - ферментопатиями.

Выделяются мутации структурных и функциональных генов.
Мутации структурных генов подразделяются на:
сдвиг рамки считывания – вставка (инсерция) или выпадение (делеция)
транзицию – замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримидиновое
трансверсию – замену пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых - на пуриновые

гена.

- полигенные болезни, болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и

средовых факторов .

аутосомно-доминантные,
аутосомно-рецессивные,
Х-сцепленные доминантные,
Х-сцепленные рецессивные
митохондриальные

Моногенные болезни по типу наследования

1.2. Нейрофиброматоз типа I (Болезнь Реклингхаузена)
1.3.

Синдром Холт-Орама
2. Аутосомно-рецессивные заболевания
2.1. Муковисцидоз
2.2. Фенилкетонурия
2.3. Адреногенитальный синдром
2.4. Галактоземия
2.5. Болезнь Тея-Сакса
3. Х-сцепленные заболевания
3.1. Миодистрофия Дюшена
3.2. Синдром Мартина-Белл (синдром "ломкой" Х-хромосомы)
3.3. Гемофилия А

ростом с относительно коротким туловищем, длинными паукообразными пальцами (арахнодактилия), разболтанностью

суставов, часто сколиозом, кифозом, деформациями грудной клетки, аркообразным небом

описан французским педиатром А.Марфаном в 1896 году
В 95% случаев синдром Марфана вызывают мутации в гене белка фибриллина (FBN1), который локализован на 15q21.1
Частота встречаемости в европейской популяции – 1 на 5 тыс. жителей.
Фибриллин – гликопротеид, участвующий в микрофибриллярной системе, обеспечивающей основу эластическим волокнам соединительной ткани

Аутосомно-доминантные заболевания

клетки
Отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему

рук >1,05
Сколиоз (>20%)
Ограничение разгибания в локтевом суставе (<170)
Плоскостопие
Протрузия вертлужной впадины
дилатация корня аорты
расслоение восходящей аорты

проявлений заболевания.
Прогноз
До широкого распространения хирургической коррекции сердечно-сосудистой патологии большинство пациентов

с синдромом Марфана умирали до 35 лет. При адекватной коррекции продолжительность жизни большинства пациентов может быть нормальной.

Высокий выброс адреналина, характерный для заболевания, способствует не только развитию сердечно-сосудистых осложнений, но и появлению у некоторых лиц особой силы духа и умственной одаренности.

Николо Паганини
Г.Х. Андерсен
Шарль де Голь
А. Линкольн

нервов, состоящими из шванновских клеток и фибробластов, а также очаговой

гиперпигментацией кожи

Причиной болезни служит мутация гена NF1, локализующегося на 17-й хромосоме и кодирующего белок нейрофибромин. Ген NF1 является геном-супрессором опухолевого роста
Частота 1 на 3500.
Ген нейрофиброматоза I типа имеет необыкновенно высокую частоту мутаций; половина случаев - спорадические, а не семейные.

Аутосомно-доминантные заболевания

критериев)
6 и более пятен на коже цвета «кофе с

молоком», каждое в диаметре более 5 мм у ребенка и более 15 мм у взрослого
2 и более нейрофибромы (любых) или 1 плексиформная нейрофиброма
усиленная окраска в подмышечной и паховой областях
глиома зрительного нерва
2 и более узелков Лиша — окрашенные гамартомы радужной оболочки глаза
Выраженные костные аномалии в виде дисплазии основной кости, истончения кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без такового
Ближайший родственник с диагностированным нейрофиброматозом типа I (мать, отец, брат, сестра, ребёнок).

выступающие над поверхностью радужки. Гамартомы радужки патогномоничны для нейрофиброматоза 1

типа. К 20 годам они образуются у 90% больных

была проведена пластическая операция по удалению плексиформной нейрофибромы

рук и дефекта межпредсердной перегородки; это моногенный синдром множественных пороков

развития.

Является последствием гистодисплазии (отмечается у зародыша уже на 5-й неделе эмбриогенеза, когда дифференцируются первичное сердце и верхние конечности)
Заболевание связано с мутацией гена TBX5, локализованного на 12 хромосоме 12q24.1.
Частота встречаемости мало изучена, в некоторых источниках приводятся данные 1 на 100000.

Аутосомно-доминантные заболевания

кисти и трехфалангового 1-го пальца кисти до недоразвития или полного

отсутствия лучевой кости с формированием лучевой косорукости.
различные формы врожденных пороков сердца: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый аортальный проток, коарктация аорты, стеноз легочной артерии, пролапс митрального клапана и др.

лучевой кости и I пальца. Инструментально верифицированы дефекты межпредсердной и

межжелудочковой перегородок.

регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями

функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта

Муковисцидоз = mucus, «слизь» + viscidus, «вязкий».
При этом заболевании слизь в организме слишком густая.
Патологический ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы.

в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 — 1:2500 новорожденных.

Различают следующие клинические формы муковисцидоза:
преимущественно лёгочная форма (респираторная, бронхолёгочная);
преимущественно кишечная форма;
смешанная форма с одновременным поражением желудочно-кишечного тракта и органов дыхания;
мекониевая непроходимость кишечника;
атипичные и стертые формы (отечно-анемическая, цирротическая и др.).

Аутосомно-рецессивные заболевания

мутации гена является нарушение структуры и функции белка, получившего название

трансмембранный регулятор муковисцидоза (МВТР). Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания.

По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2—5 %.

нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и

его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся в виде нарушения умственного развития.

В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин.
Заболевание вызвано мутацией гена, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы.
Частота встречаемости 1 на 5000-10000

рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина

с пищей.

Завод HERO (Испания)

— группа наследственных болезней, в основе которых лежит недостаточность ферментов

на различных уровнях синтеза стероидных гормонов коры надпочечников — кортизона и альдостерона.

Частота 1 : 5000-1 : 6500

Аутосомно-рецессивные заболевания

позднее, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, у женщин возникает чаще, чем

у мужчин, развиваются в любом возрасте.
Различают несколько форм заболевания:
вирильную,
солетеряющую,
гипертензивную форму,
вирильную форму с периодическими лихорадками.

избыток приводит к маскулинизации наружных половых органов (увеличение клитора, изменение

половых губ вплоть до закрытия входа во влагалище). Наружные гениталии в этих случаях приобретают вид мужских половых органов: мошонка без яичек и гипоспадия. Внутренние половые органы остаются женскими: яичники, матка с придатками.
У плодов мужского пола недостаточность 21-гидроксилазы приводит к небольшим изменениям: незначительное увеличение наружных половых органов, полового члена и пигментация мошонки.

на пути преобразования галактозы в глюкозу (мутация структурного гена, ответственного

за синтез фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы).

Частота 1 на 40-60 000

Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм (непроизвольное движение глазных яблок), гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта.

Аутосомно-рецессивные заболевания

врожденной недостаточностью фермента (гексозаминидазы А).
Встречается 1 на 250000 среди

супругов-евреев, выходцев из Бухары.
характеризуется умственной отсталостью и нарушениями моторики
Рождаются без видимых изменений
В возрасте 3-6 месяцев дети становятся апатичными и реагируют только на громкий звук. Мышцы шеи, туловища, рук и ног слабеют, вскоре ребенок не может садиться и поднимать голову.
К 18 месяцам ребенок обычно полностью теряет слух и зрение, у него появляются судороги, генерализованные параличи, спастические движения. Далее клиническая картина только ухудшается из-за повторных бронхопневмоний.
Дети с болезнью Тея-Сакса чаще всего не доживают до 5 лет

Аутосомно-рецессивные заболевания

по рецессивному типу, сцепленному с X-хромосомой.
Ген дистрофина (DMD) человека

локализуется в Х-хромосоме в позиции p21.2. Заболевание связано с различными вариантами делеции в данном гене.
Встречается с частотой 3 на 10 000 новорожденных мальчиков.

Х-сцепленные заболевания

походка, трудно подниматься по лестнице, часто падают.
значительные псевдогипертрофии икроножных

мышц, нередко дельтовидных, ягодичных, мышц живота, языка.
Процесс атрофии мышц постепенно приобретает восходящее направление: мышцы бедра - тазовый пояс - плечевой пояс - руки.
Позже, обычно через несколько лет, развиваются обездвиженность, контрактуры суставов.
Атрофический процесс развивается и в сердце (кардиомиопатия). Острая сердечная недостаточность является причиной смерти.
Нарушается моторика желудочно-кишевчного тракта.
Интеллект у больных детей снижен.
На самой последней стадии атрофия мышц захватывает мышцы лица, глотки и дыхательные мышцы.
Больные умирают на 2-3-м десятилетии.

формой умственной отсталости
Синдром ассоциирован с наличием ломкого сайта на участке

q27.3 Х-хромосомы.
почти у 2,5% детей с аутизмом выявляется СЛХ.
Как правило, проявляется только у лиц мужского пола.

Х-сцепленные заболевания

на 10000 мужчин
Х-сцепленные заболевания