Кафедра биохимии и молекулярной биологии с курсом КЛД СибГМУ

организма
биохимические механизмы синтеза гормонов, рецепция и влияние на клетки-мишени
эндокринные

железы, эндокринопатии

(постоянства внутренней среды) организма. В целостной системе регуляции несколько уровней
Нервная

система
Эндокринная система (гипоталамус – переклю-чение нервных сигналов на эндокринные)
Паракринная / аутокринная системы
Иммунная система

эффект нервной регуляции быстрый локальный и кратковременный
Эндокринная система: вырабатывает гормоны

– регуляторные вещества 2 уровня (первичные посред-ники). Они секретируются в кровь, транспортируются к эндокринным железам или влияют на метаболизм неэндокринных клеток-мишеней. Эндокринная система подчинена нервной. ↔ у эндокринной регуляции более медленный и продолжительный эффект
Паракринная / аутокринная системы: функционируют местно; клетка секретирует в межклеточное простран-ство соединения, действующие на рецепторы соседних клеток (паракринная) или самой клетки (аутокринная). Это простагландины, гормоны ЖКТ, гистамин и др. у системы клеточно/внутриклеточный уровень регуляции (на отдельные метаболические пути или метаболизм клеток-мишеней)
Иммунная система: осуществляет регуляцию через специфические белки (антитела и цитокины)

цитокины, факторы роста), выделяются неэндокринными клетками во внешнее пространство и

обладают местным действием.
Классификация условна. т.к. некоторые вещества м.б.классифицированы неоднозначно.

нейросекреторные ядра гипоталамуса, гипофиз, эпифиз.
2) периферические – все остальные:
а) зависимые

от аденогипофиза – кора надпочечников, щитовидная железа, половые железы.
б) независимые от аденогипофиза – паращитовидные железы, островковый аппарат поджелудочной железы, одиночные эндокринные клетки.
истинные эндокринные железы
железы смешанной функции. Например, половые железы, плацента, поджелудочная железа – одновременно железы внешней и внутренней секреции.

1– А-клетки(α) 15-20% глюкагон 2– В-клетки(β) 65-80% инсулин 3 – С-клетки лишённые гранул)
D-клетки(δ) 3-10% клеток – соматостатин, ↓секрецию многих желез
F-клетки; PP(f;ПП-клетки) 3-5% – панкреатичес-кий полипептид. Антагонист холецистокинина; ↓секрецию pancreas, ↑секрецию желуд. сока.

аппетит, обладает свойствами гонадолиберина, другими метаболическими и эндокринными функциями.
Уровень

грелина перед приемом пищи ↑, а после – ↓. -- Грелин взаимно дополняет гормон лептин жировой ткани, в высоких концентрациях вызывает насыщение; -- нужен для познавательной адаптации в меняющихся условиях среды и в процессе еды; -- важен при анорексии, ожирении; -- способствует активации эндотелиальной NO-синтазы
В основном прогормон грелина продуцируют P/D1-клетки слизистой фундального отдела желудка. Грелин производится в дугообразном ядре гипоталамуса и стимулирует секрецию гормона роста передней долей гипофиза.
Рецептор грелина связан с G-белком.

эндокринные клетки:
ДЭС образуют эндокриноциты. Они поодиночке или мелкими группами рассеяны

по разным органам (эндокринным и неэндокринным). Одиночные железистые клетки имеют повышенную функциональную активность. их много в слизистых оболочках, особенно пищеварительного тракта. Клетки ДЭС участвуют в анализе химического состава пищи, воздуха, мочи и т.п. и отвечают на его изменения выделением гормонов и паракринных факторов

ПТГ, кальцитонин)
производные аминокислот (из ФЕН, ТИР – адреналин, норадреналин,

тиреоиды)
стероидные (половые, глюко-, минералокортикоиды, из вит D3 – кальцитриол)
производные высших жирных кислот (просталан-дины, тромбоксаны, простациклины, лейкотриены и др.) синтез по цикло-, липооксигеназным и другим механизмам

аденогипофизе синтезируется крупный белковый предшественник (265 аминокислот).
Лимитированный протеолиз предшествен-ника дает

ряд биологически активных молекул: - липотропных гормонов → эндорфинов, энкефалинов, - меланоцитостимулирующих гормонов, - АКТГ и кортикотропиноподобных гормонов.

(кроме тиреоидов)
Гормоны гидрофильной природы рецептируются на внешней стороне

мембраны и оказывают свое действие через внутриклеточные посредники.
2. Гидрофобные: стероиды, производные жирных кислот, тиреоидные гормоны.
Гормоны гидрофобной природы проникают через мембрану и рецептируются внутри клеток-мишеней.

и статины гипоталамуса, тропные гормоны гипофиза, пролактин, ФСГ, ЛГ и

др.).
обмена кальция и фосфатов (ПТГ, кальцитонин, кальцитриол)
водно-электролитного обмена (альдостерон, АДГ)
репродуктивной системы (андрогены, гестагены, эстрогены)
обмена углеводов, липидов, аминокислот, т.е. основного обмена (инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды)

природы, секретируются железами внутренней секреции и дистантно регулируют обмен веществ

в органах-мишенях.

Особенности истинных гормонов:
Дистантность действия
Специфичность (рецепторы)
«Надежность» действия
Высокая эффективность при очень низких действующих концент-рациях (10 -8 – 10-12 М), каскадное усиление конечного эффекта.
кратковременность действия – высокая скорость синтеза и инактивации (период полураспада АКТГ ~ 5 мин)
Дозозависимость (вплоть до противоположных эффектов при разных дозах)
Возможность разнонаправленного действия в разных тканях.

тропная регуляция; механизм обратной связи)
2. Синтез и «созревание» молекул гормонов
3.

Депонирование и секреция (постоянная –тиреоиды; эпизодическая – ЛГ; периодическая – АКТГ, кортизол; в ответ на какие-либо стимулы – инсулин (изменение концентрации глюкозы), паратгормон, кальцитонин (изменение концентрации Са2+)
4. Транспорт в крови. Свободные и связанные с белками гормоны. Транспортные белки (тироксин-связывающий глобулин и др.)

Биотрансформация и период полужизни гормональных молекул. Протеолиз пептидов и белков.

Микросомальное окисление и образование коньюгатов (сульфатов или глюкуронидов) – для стероидов.
7. Взаимоотношения с другими регуляторами и эффекторами (синергисты, антагонисты)

М), передаются через кровь или лимфу
Гидрофобные гормоны проникают в клетку

и оказывают непосредственное действие. Гидрофильные гормоны не могут проникнуть в клетку и передать сигнал белку, поэтому образуются вторичные химические посредники (мессенджеры) и доставляют информацию белку-эффектору
Все уровни регуляции в организме тесно взаимосвязаны, конечной точкой любого пути регуляции является изменение активности БЕЛКА (фермента).

(ферментов, рецепторов, факторов транскрипции, трансляции и т.д.) путем ковалентной или

аллостерической модификации, взаимодействия субъединиц и др.
Изменение количества белков: индукция/репрессия синтеза или разрушение: чаще всего – транскрипция и процессинг иРНК, трансляция и процессинг белков
Изменение скорости транспорта веществ через мембраны: например, меняется компартментализация белков-эффекторов (перемещение внутриклеточных сигналов)

гидрофильных гормонов).
Цитозольно-ядерный (для действия гидрофобных гормонов)

G -белковыми комплексами (G-protein coupled receptors – GPCR)
Несколько

десятков первичных сигналов аминокислотной, пептидной и белковой природы взаимодействуют с эффекторными белками клетки через GPCR
Рецепторы – мономерные интегральные белки, которые на внешней стороне взаимодействуют с гормоном, на внутренней – с G-белковым комплексом

b, g – субъединицы), a – субъединица м.б. связана с

GTP (комплекс активен) или с GDP(комплекс неактивен).
Смена GDP –> GTP сопровождается диссоциацией комплекса на 2 субъединицы: a–GTP и bg.
Далее a–GTP взаимодействует с эффекторным белком (аденилатциклаза, фосфодиэстераза, фосфолипаза С, катионный канал) и меняет концентрацию вторичного мессенджера в клетке. При этом происходит амплификация (увеличение) первичного сигнала на несколько порядков!.

– ингибирует аденилатциклазу
Gq – активирует фосфолипазу С
«Выключение» сигнала:
1. Диссоциация гормон-рецепторного

комплекса
2. Гидролиз ГТФ до ГДФ
3. Гидролиз циклических нуклеотидов (вторичных мессенджеров) фосфодиэстеразой

Эффект
цАМФ – аденилатциклаза - активирует

протеинкиназу А
цГМФ – гуанилатциклаза – активирует протеинкиназу G, фосфодиэстеразу, ионные каналы
Ca2+ – ионные каналы – активирует плазматической протеинкиназу мембраны и ЭПР Ca2+/кальмодулин зависимую

– Эффект
Инозитолтрифосфат – фосфолипаза С – активирует Ca2+-каналы
Диацилглицерол

– фосфолипаза С – активирует протеинкиназу С
Фосфатидная кислота – фосфолипаза D – активирует Ca2+-каналы и ингибирует аденилатциклазу
Церамид – фосфолипаза С сфингомиелина – активирует протеинкиназы
NO – NO-синтаза – активирует цитоплазматическую гуанилатциклазу

субстратов вызывает широкий спектр эффектов вторичных мессенджеров.
ФПКА (цАМФ-зависимая). Существуя в

виде
R2C2 – неактивный тетрамер; присоединение к
R2 + 4 цАМФ → освобождает каталитически активный димер С2. Следовательно, цАМФ – это аллостерический активатор ФПКА.
Активная ФПКА фосфорилирует белки по остаткам серина или треонина

к изменению конформации рецептора, что позволяет специфическим ионам проходить через

канал. (ацетилхолин, ангиотензин)

активностью
2. Рецепторы, ассоциированные с фосфатазной активностью
3. Рецепторы, проявляющие протеинкиназную

активность, осуществляют -- автофосфорилирование по остаткам серина/треонина или тирозина, -- фосфорилирование субстратных белков и изменение их активности (инсулиновый рецептор)

такие рецепторы связывают цитоплазматические протеинкиназы (они фосфорилируют рецептор по тирозину);

затем следует связывание с другими эффекторами и передача сигнала. (цитокины, интерфероны, факторы роста)

проникают через плазмалемму и взаимодействуют с рецепторами - в цитозоле

(глюкокортикоиды) или - в ядре (андрогены, эстрогены и тиреоиды).
Взаимодействие с ДНК (непосредственно или через транскрипционные факторы) приводит к изменению скорости транскрипции и далее биосинтеза белков.

– заболевания самих желез внутренней секреции (воспаление, инфекции, метастазы, геморрагии,

удаление части или целой железы при операции, аутоиммунные процессы, токсические поражения).
Вторичная
– дизрегуляция вследствие дефицита или гиперпродукции тропных гормонов гипофиза или факторов гипоталамуса,
– следствие лечения гормональными препаратами,
– изменение гормонального фона при опухоли,
– стимуляци гормональных систем вследствие нарушения метаболизма при заболеваниях внутренних органов.

гормонов (врожденная и приобретенная), например, на уровне рецепторов.
недостаточности или избытка

специфических микроэлементов (йод для щитовидной железы) или витаминов (связь вит.D↔паращитовидные железы).
недостаточности или дефекта какого-либо из ферментов, осуществляющих синтез или деградацию гормона.
возрастных изменений (при старческом угасании половых функций – проявляются как у женщин, так и у мужчин), которые могут вызвать дисбаланс в работе ферментов вплоть до развития эндокринопатий

глюкоко-ртикоидов. Клинически – ожирение, гипертония, остеопороз, гипофункция половых желез, вторичный

сахарный диабет (стероидный диабет). Лабораторно – рост уровня АКТГ, гипергликемия, гипохлоремия, эозинофилия.
Гиперальдостеронизм. Первичный (синдром Конна), клинически – гипертензия и симптомы гипокалиемии (задержка воды, мышечная слабость, возможны параличи), лабораторно – рост уровня альдостерона, гипернатриемия, гипокалиемия, снижение активности ренина в плазме. Вторичный (при внутренних заболе-ваниях стимуляция РААС (РенинАнгиотензинАльдо-стероновой Системы), клиника та же, но лабораторно – повышение активности ренина, рост уровня альдостерона, калий в норме или снижен.

с кальцитриолом регулируют обмен Са,Mg,Pi. Болезни: нарушение обмена Са/фосфатов. Гиперпара-тиреоз

I и II, псевдопаратиреоз, псевдопсевдопаратиреоз

– биохимия полости рта» 8 сентября 13:09. См. вторую половину презентации

«Гормоны»