Кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета

З Ы

с микроокружением.
Гемопоэтические клетки контактируют с клетками других типов (макрофаги, лимфоциты,

клетки стромы, дендритные клетки и др.).
Межклеточные отношения осуществляются за счет связывания клеток друг с другом через
клеточные рецепторы,
молекулы адгезии,
фиксированные и секретируемые
цитокины,
факторы роста.



РЕЗУЛЬТАТ:
- формируется система передачи сигналов, регулирующих активность транскрипции генов, запускающих процессы
ПРОЛИФЕРАЦИИ,
ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ или
АПОПТОЗА.

клеток: - фактор роста стволовых клеток

Для ранних мультипотентных клеток: -

ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6; ГМ-КСФ (гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор)

Для специализированных клеток -предшественников: - Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) , М-КСФ (моноцитарный колониестимулирующий фактор), ИЛ-5, эритропоэтин (ЭП), тромбопоэтин.


Большинство ФР – гликопротеины, продуцируемые клетками стромы костного мозга, Т- лимфоцитами, гепатоцитами и клетками почек (ЭП).

Воспаление -фагоцитоз или апоптоз- фагоцитоз?

передачи внутриклеточных сигналов, регуляции экспрессии генов и клеточного цикла, запускающие

дифференцировку или апоптоз.

Амплификация,
точечная мутация,
делеция и
транслокация – изменения, превращающие протоонкогены в онкогены.
Пример: транслокация гена ABL из хромосомы 9 в точку разрыва хромосомы 22 (BCR) приводит к новой нуклеотидной последовательности при хроническом миелолейкозе.

синдром Дауна), нарушенная системная репарация ДНК (анемия Фанкони), наследственная иммунная

супрессия (атаксия-телеангиоэктазия);
Вирус Эбштейна-Барр – лимфомы; Т-лимфотропный вирус – лимфомы; ВИЧ –вирус
Ионизирующая радиация – мутации ДНК; курение, красители, пестициды, гербициды.
Лекарства – химиотерапия опухолей (Ломустин, Мелфалан) миелоидные лейкозы

) - транслокация гена, кодирующего рецептор ретиноевой кислоты RARA на

17 хромосоме;

Острые лейкозы – транслокации в 21 и 16 хромосомах (гены RUNX-1 и CBFB) с подавлением транскрипции за счет связывания ключевого белкового комплекса CBF (core binding factor),

Острые лейкозы - транслокация гена MLL – mixed lineage leukemia, расположенного на 11 хромосоме;

хромосомные аберрации:
транслокация t (15;17)(q 22; q11-12) для острого промиелоцитарного лейкоза;

гена, кодирующего рецептор ретиноевой кислоты RARA на 17 хромосоме.
инверсия inv(16) (p13; q22) – для острого миело-монобластного лейкоза с эозинофилией (М4 Ео)



Острый миелобластный лейкоз (М2) – транслокация t (8;21) (q22;q22)


Острый монобластный лейкоз (М5) - транслокация t (9;11) (p22;q23)

синтез РНК и ДНК;

Увеличивается скорость гликолиза (аэробного и анаэробного). Увеличивается

продукция лактата (эффект Варбурга). Чем менее дифференцирована опухоль, тем интенсивнее анаэробный гликолиз и слабее окислительное фосфорилирование.

Увеличивается количество «фетальных» форм различных белков и ферментов, повышающих способность клетки к выживанию.

Изменяется структура плазматической мембраны (гликопротеины, гликосфинголипиды ), ее заряд и проницаемость. Изменяется уровень синтеза и строение адгезивных молекул, интегриновых рецепторов.

Секретируются металлопротеазы, коллагеназы, гепараназы, катепсин В, плазмин, факторы ангиогенеза и др., что способствует разрушению белков и протеогликанов межклеточного матрикса и базальной мембраны, ведет к инвазии опухолевых клеток в соседние ткани.

и зрелые клетки.

заболевание кроветворной системы.


Злокачественный клон клеток происходит из незрелых, находящихся

на разных стадиях дифференцировки, гемопоэтических клеток костного мозга, с постепенным замещением нормальных ростков кроветворения (цитопении – эритроцитарная и др.), с возможным метастазированием.

(бластов), и
хронические , из созревающих и зрелых клетки.

Хронические лейкозы представлены

лейкозами:
миелоцитарного происхождения:
хронический миелоцитарный лейкоз,
хронический нейтрофильный лейкоз,
хронический эозинофильный лейкоз,
хронический базофильный лейкоз,
миелосклероз,
эритремия/истинная полицитемия,
эссенциальная тромбоцитемия,
лимфоцитарного происхождения:
хронический лимфолейкоз,

Острые лейкозы по составу клеток (цитогенетика) подразделяются на:
лимфобластный,
миелобластный,
монобластный,
миеломонобластный,
эритромиелобластный,
мегакариобластный,
недифференцированный.

парапротеинемические лейкозы:
миеломная болезнь,
первичная макроглобулинемия Вальденстрема,
болезнь тяжелых цепей Франклина,
лимфоматоз кожи — болезнь Сезари,
моноцитарного происхождения:
хронический моноцитарный лейкоз,
хронический миеломоноцитарный лейкоз,
гистиоцитоз Х.

бластные,
- «цитарные» лейкозы;
В зависимости от их иммунного маркера, фенотипа по

экспрессии CD19, CD20, CD5, легких цепей иммуноглобулинов и других антигенных маркеров.

стволовые и бластные клетки первых четырёх классов клеток-предшественниц. Поэтому по

степени дифференцировки эти лейкозы называют бластными и недифференцированными.


Поскольку они (лейкозы) протекают остро, то можно говорить, что острые лейкозы — это бластные и недифференцированные лейкозы.

цитарные клетки-предшественницы, лейкозы протекают менее злокачественно, хронически и называются цитарными.

бластных клеток в периферической крови
- лейкемические (более 50—80×/л лейкоцитов, в

том числе,но есть бласты),
- сублейкемические (50—80×/л лейкоцитов, в том числе бласты),
лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты),
алейкемические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).

стадия – моноклоновая (один клон клеток как источник опухолевого роста)
2

стадия –поликлоновая («бластный криз»; присоединяются другие клоны клеток как источники дополнительного опухолевого роста). 80% больных хроническими лейкозами погибают на стадии «бластного криза».


Острый лейкоз никогда не переходит хронический, а хронический никогда не обостряется.

гена ABL из хромосомы 9 в точку разрыва хромосомы 22

(BCR) образует новую нуклеотидную последовательность (химерный белок BCR-ABL) при хроническом миелолейкозе.

с образованием химерного белка ABL-BCR

ядерных и клеточных форм.

Изменено ядерно- цитоплазматическое отношение. Ядро может содержать

три и более гаплоидных наборов хромосом (полиплоидия) или число хромосом не кратно гаплоидному набору (анэуплоидия).

Клетки могут расти не прикрепляясь к поверхности, снижена способность к адгезии.

– исчезновение зрелых клеток определенного ряда и утрата присущих им

функций (нет механизма «защиты» - инфекции).

Вытеснением злокачественными клетками ростков других клеток – и утратой и этими клетками присущих им функций (анемия, тромбоцитопения – кровоизлияния, кровотечения).

Накоплением токсических продуктов метаболизма (интоксикация).


В итоге – поли-органная недостаточность.

др.).

Цитохимические реакции.

Иммунофенотипирование.

Цитогенетические исследования.

преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %);
«лейкемический провал» — исчезновение промежуточных форм клеток

на фоне большого количества бластов;
одновременное наличие абазофилии и анэозинофилии;
быстропрогрессирующая анемия.


Если азурофильные гранулы, палочки Ауэра*, складчатость ядерной оболочки отсутствуют, то световая микроскопия бессильна установить вариант лейкоза.
* - результат слияния азурофильных гранул и матрикса эндоплазматического ретикулума.

миелоидный лейкоз. Палочка Ауэра. М 3 – острый миелоидный (промиелоцитарный) лейкоз.

Палочки Ауэра. М 5 – острый миелоидный лейкоз. Монобластный, с крупными вакуолями.

7 – острый миелоидный лейкоз. Миелобласты и мегакариоциты.

Миелоциты. Метамиелоциты.
Сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы

миелопероксидазу и с суданом черным (на липиды) положительные. При лимфолейкозах –

отрицательные.

М 1-3


Окраска

суданом черным М 1-3
липиды (недифференцированный, промиелоцитарный лейкоз)


ШИК – реакция М 4-5 миело-моно
гликоген бластный лейкоз

Кислая фосфатаза L, M 4-5
аппарат Гольджи




Эстеразы М4, М5
ггидролитические ферменты, активные в моноцитах

(менее 30 %, чаще 1-2 %);
отсутствие «лейкемического провала», то есть наличие промежуточных

форм клеток (промиелоциты и миелоциты);
базофильно-эозинофильная ассоциация, то есть одновременное наличие базофилии и эозинофилии;
медленнопрогрессирующая анемия с увеличением скорости своего развития в период своего обострения.

бластных клеток и их преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %);
«лейкемический провал» —

исчезновение промежуточных форм клеток на фоне большого количества бластов;
одновременное наличие абазофилии и анэозинофилии;


быстропрогрессирующая анемия.

небольшое количество бластных клеток или их отсутствие (менее 30 %, чаще 1-2 %);
отсутствие «лейкемического провала», то есть наличие промежуточных форм клеток (промиелоциты и миелоциты);
базофильно-эозинофильная ассоциация, то есть одновременное наличие базофилии и эозинофилии;
медленнопрогрессирующая анемия с увеличением скорости своего развития в период своего обострения.

и их предшественников.

У 95% больных обнаруживается взаимная транслокация онкогена ABL

между длинными плечами хромосом
9 и 22 (t (9, 22)- ген BCR-ABL.
Причины неизвестны.

Ген BCR-ABL обладает высокой тирозин-киназной активностью.

Потеря массы тела, лихорадка, потливость по ночам, кожный зуд, боли в левом подреберье.

Спленомегалия, гепатомегалия.

Ан крови - лейкоцитоз, нейтрофилез, миелоциты.

CD 13 CD 33
M7 CD 41

CD 13 –аминопептидаза,
CD

33 – функция неизвестна (Му 10);
CD 41 - IIa/III





CD 13 CD 14 CD 34 прогноз
неблагоприятный

с моноклональными антителами.
14% - незрелые (immature) моноциты (бластные и

промоноциты)
26 % -зрелые (mature) моноциты

коже, увеличение печени и селезенки.

иммунобласты

3 – малые лимфоциты

4 – большой лимфоцит