Клиническая фармакология противовоспалительных лекарственных средств

древнем папирусе 1500 лет до н э сушеные листья мирты

использовали для снятия ревматической боли, Гиппократ 400 л. до н. э. использовал кору ивы для уменьшения боли при родах.
Аспирин - с 1899 г.

АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ – простагландинов, лейкотриенов, гистамина, серотонина, цитокинов)
ПРОЛИФЕРАЦИЯ (ОБЕСПЕЧИВАЕТСЯ КЛЕТОЧНЫМИ

ЭЛЕМЕНТАМИ – макрофаги, лимфоциты, фибробласты)
Процесс воспаления управляем, поскольку обеспечивается биологически активными веществами (возможен контроль их синтеза)

нестероидные противовоспалительные лекаственные средства (НПВЛС),
стероидные лекарственные средства (СПВЛС).
2. Противовоспалительные

лекарственные средства 2 ряда
(медленнодействующие) – цитостатики, препараты золота, производные аминохолина (делагил), комплексоны, сульфосалазин.
3. Фармакологические средства, используемые при аллергическом воспалении (недокромил натрия, кромогликат натрия, кетотифен).

Вейн, установивший механизм действия аспирина, и получивший за это Нобелевскую

премию в 1971 году.

молекулу из 20 атомов
2 субъединицы ЦОГ связаны с пероксидазой
Светло-коричневая арахидоновая

кислота преобразуется в ПГ (желтый)

биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан.
Угнетение выработки простагландинов,

потенцирующих активность медиаторов воспаления – гистамина, серотонина, брадикинина, уменьшает участие этих медиаторов в развитии воспалительного процесса
Подавление ЦОГ приводит к утилизации арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути и к повышенному образованию лейкотриенов (сужение сосудов, ограничение экссудации)
НПВЛС тормозят свободнорадикальные реакции вследствии уменьшения образования ПГ G2 и H2-эндоперекисей, подавляя этимактивность свободных радикалов кислорода

физиологические эффекты ПГ (желудок, тромбоциты и др.)
ЦОГ 2 -

активация этого фермента определяет синтез провоспалительных ПГ
ЦОГ 3 – находится в ЦНС, центр терморегуляции
Подавление ЦОГ 2 и ЦОГ 3 – важнейший механизм противовосплительной, анальгетической и гипотермической активности НПВЛС, подавление ЦОГ 1 – развитие побочных реакций

- через несколько дней).
Анальгетический (снимают боль, опосредованную воспалением, эффект -

через несколько часов)
Антипиретический (центральное действие, снижают температуру тела до нормы, эффект - через несколько часов)
Антиагрегационный (угнетают ЦОГ 1 в тромбоцитах, нарушая образование тромбоксана А2)

пути прибегают редко (максимальная концентрация (Сmax) при прием внутрь -

через 2 ч.)
Связываются с белками в 80-99% (имея высокое сродство с белком, являются классическими вытеснителями)
Хорошо проникают в органы и ткани.
Время сохранения терапевтической концентрации до 6-8 часов (кратность назначения 3-4 раза в день)
НПВП подвергаются биотрансформации в печени
Элиминация метаболитов – на 90% почками (канальцевая секреция), с желчью небольшой процент препаратов.

задержка жидкости электролитов, повышение АД.
Гемолиз эритроцитов за счет метгемоглобинемии (парацетамол

у грудных детей)
Анальгетическая нефропатия (парацетамол у старших детей)
Лейкопения, агранулоцитоз.
Тромбоцитопения, анемия.
Геморрагический синдром.
Синдром Рейе (гепато-, нейро-, нефротоксичность при приеме аспирина у детей раннего возраста)
Ретинопатии и кератопатии (отложение индометацина в сетчатке и роговице)
Аллергические реакции (кожные, гепатит).

слабым анальгетическим и значительно выраженным противовоспалительным, в малых дозах –

дезагрегационнм эффектами (как селективный ингибитор ЦОГ1)
б) оказывает метаболические эффекты, при ОРВИ образование высокотоксичных метаболитов и развитие синдрома Рея у детей раннего возраста (энцефалопатия + печеночная недостаточность)
в) противопоказан у детей до 15 лет при ОРВИ (Протокол №2.от 25.03.1999г. Заседания президиума Фармакологического государственного комитета РФ)
г) обладает очень высокой гастроэнтеротоксичностью, при сочетании с гипокоагуляцией – тяжелые язвенные кровотечения
д) применяют как кардиоаспирин, при болезни Кавасаки,
При неэффективности других противовоспалительных препаратов

кетопрофен)
а) препараты с хорошим анальгетическим эффектом и умеренно выраженным противовоспалительным

б) малая токсичность, хорошая переносимость
г) могут вызвать кожные реакции, нарушения со стороны ЖКТ, ухудшить течение бронхиальной астмы.

умеренно выраженным противовоспалительным
малая токсичность, хорошая переносимость
используется в детской практике

как антипиретик первого ряда, при артритах

путей в ЦНС
Необходимо различать безрецептурную дозу 5-10 мг/кг (анальгетический и

антиперетический эффекты) и рецептурную дозу 30-40 мг/кг/с (противовоспалительный эффект)
У недоношенных новорожденных – для консервативного закрытия ГЗФАП (в/в ибупрофен – Pedea)

функции печени и почек

мобильные упаковки)
Шипучие таблетки (действует быстрее)
УльтраКап (уникальные капсулы с р-ом)
Нурофен Плюс

(ибупрофен+кодеин)
Нурофен Форте (200*2=400мг)
Нурофен для Детей (флакон с уникальным мерным шприцем, пакетики с 5мл готовой суспензии)

артротек = диклофенак + мизопростол)
препараты с анальгетическим и значительно

выраженным противовоспалительным эффектом

значительно выраженным противовоспалительным эффектом.
хорошо переносится
хорошо всасывается, быстро проникает в синовиальную

оболочку
есть п/э формы, но гастротоксический эффект есть при любом способе введения
применяется при артритах, острой ревматической лихорадке, системных заболеваниях соединительной ткани

ЦОГ2 почти необратимо, подавляет синтез ПГ в зоне воспаления более

эффективно
б) терапевтическая концентрация ч/з 1,5 -3 часа, связывается с белками в 99%
в) может снизить функцию почек, т.к. ЦОГ2 участвует в регуляции почечной гемодинамики (необходим контроль функции почек)

ЦОГ головного мозга
б) антипиретический, анальгетический эффект при цефалгиях, очень слабый

противовоспалительный
в) легко адсорбируются, 50% связываются с белками плазмы, период полувыведения 2 часа (кратность назначения через 4-6 ч)
г) трансформируются в печени в неактивный сульфат и глюкуронид, последний преобразуется в очень токсичный метаболит, который в большом количестве может привести к гепатонекрозу; у детей до 12 лет доминирует сульфатизация
д) является антипиретиком первого выбора у детей

каждые 6 час (до 4 р/день)
Суточная доза не должна превышать

60 мг/кг
Фармакологический эффект:
А. Жаропонижающий и обезболивающий эффекты
Б. Противовоспалительный эффект (незначительный)
Показания:
- лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях
болевой синдром слабой или умеренной интенсивности, в т.ч. головная, мигрень)
Действие наступает через 30-60 мин (скорость всасывания
может замедляться при одновременном приеме
антацидов, активированного угля, холестирамина
Период полувыведения: 2 - 4 часа

Парацетамол

5% р-ра глюкозы в течение 15 мин, вначале 150 мг/кг,

затем 50 мг/кг в 1 л 5% р-ра глюкозы в течение 16 час)

Противопоказания:
выраженные нарушения функции печени
отчетливые нарушения функции почек
дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы
заболевания крови
повышенная чувствительность к парацетамолу
Особые указания:
У детей парацетамол назначают с осторожностью при нарушениях функции печени и почек, синдромом гипербилирубинемии
Лекарственное взаимодействие:
Барбитураты, противосудорожные, рифампицин и алкоголь повышают риск развития гепатотоксических эффектов парацетамола

с анальгетическим и умеренно выраженным противовоспалительным эффектом
б) обладают хорошей биоусвояемостью
в)

из-за массы побочных эффектов (интерстициальный нефрит, альвеолит, анафилактический шок) и особенно из-за миелотоксического действия (агранулоцитоз) в 40 странах применение метамизола строго ограничено, другие представители выведены их фармацевтического рынка
г) применяется как антипиретик 3 ряда при злокачественной гипертермии

Метамизол входит в состав 20 комбинированных препаратов
Международное исследование (, проводившееся

с 1980 по 1986 гг в 8 медицинских центрах 7 стран у 22,2 млн.человек по изучению метамизола выявило агранулоцитоз:
- в Западной Германии у 100 пациентов
- в Нидерландах выявлено 425 случаев

В РФ регистрируется более 14 млн.случаев использования анальгетиков-антипиретиков. Ежегодное потребление чистого метамизола превышает 530 тонн !!! (7 таблеток по 500 мг/год на человека)
В 70% выбора препарата родители опираются на врача.
Возрастает рост отравлений анальгином и баралгином

реакции
- отек Квинке
- синдром Лайела

- синдром Стивенса-Джонсона
угнетение функции костного мозга (агранулоцитоз)

Рофекоксиб (Виокс)
- Целекоксиб (Целебрекс)
Нимесулид (Найз, Апонил)

и угнетает ее синтез.
снижает дегрануляцию протеогликанов, тормозит синтез ферментов,

разрушающих хрящевую ткань, что ведет не только к уменьшению повреждения хрящевого матрикса, но и к нормализации синтеза хрящевой ткани.
Показания: реактивные и хронические артриты

ПРАКТИКЕ НСПВЛС (Current Problems in Prarmacovigilance, 1994, 20)

и официально рекомендуются ВОЗ и Национальными программами многих стран для

применения у детей

С-реактивный белок, функциональные пробы печени и почек)
Параклинические (ФГДС, спирометрия)
Клинические (выраженность

болевого синдрома, суставные тесты, отеки, АД)

метилпреднизолон = метипред = урбазон, дексаметазон = дексазон, бетаметазон)

+ ДНК – вызывает экспрессию или депрессию матричной РНК.
Образование

иРНК и синтез регуляторных белков на рибосомах, один из которых - липокортин.
Липокортин ингибирует А2-фосфолипазу, которая участвует в гидролизе мембранных фосфолипидов.
Арахидоновая к-та (источник ПГ и ЛТ) не образуется
Подавляется экссудативная фаза воспаления

субклеточные (лизосомальные) мембраны
Препятствуют альтерации и распространению воспалительного процесса

деление фибробластов
Подавляют синтез мукополисахаридов
Угнетают активность коллагеназы
Антрпролиферативный эффект

количество Т-хелперов, снижается синтез Ig, увеличивается катаболизм компонентов комплемента
Пермиссивный: повышают

чувствительность рецепторов к биологически активным веществам
Метаболический: влияют на белковый, углеводный, липидный и минеральный обмены

– 90%, синтетические- 60% (40% свободной фракции ГК обеспечивает высокую

биологическую активность)
Биотрансформируются в печени, выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Биотрансформация синтетических ГК происходит медленнее

печени
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ
Повышают реакцию на катехоламины
Синергизм их противовоспалительного эффекта с НПВЛС
Усиление

действия иммунодепрессантов
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ
Образуется осадок при смешивании с гепарином

остеопороз, задержка роста и полового развития, психоэмоциональные расстройства)
Торможение функции

надпочечников
Снижение резистентности к инфекционным заболеваниям
«Немые язвы»
Глаукома, задняя катаракта
Остеопороз
Гиповитаминозы D A E В
Тератогенный эффект

2/3 дозы 7-8 ч, 14-15 ч)
Супрессорная (ВДКН – 3-4 приема,

большая часть на ночь для предотвращения пика выброса АКТГ)
Фармакодинамическая (воспалительные и аллергические процессы, виды: интенсивная, лимитирующая (пульс-терапия, альтернирующая, интермитирующая) и долговременная)

С-реактивный белок, электролиты, глюкоза, липиды)
Параклинические (ФГДС, осмотр щелевой лампой, минеральная

плотность костей)
Клинические (выраженность болевого синдрома, МТ, отеки, АД)