Слайд 1ЛЕКЦИЯ
«РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ"
Доцент М.Ю.Хлусова
Слайд 2ПЛАН ЛЕКЦИИ
Определение «наследственность»
Этиология наследственных заболеваний
Классификация наследственных болезней
Генные болезни (этиология и
патогенез)
Мультифакториальные болезни МФЗ (этиология и патогенез)
Хромосомные болезни (этиология и патогенез)
Генетические
болезни соматических клеток (этиология и патогенез)
Болезни с нетрадиционным типом наследования (этиология и патогенез)
Слайд 3Наследственность
это способность организма передавать морфологические, биохимические и функциональные признаки своим
потомкам
Слайд 4Наследственность
консерватизм или стабильность:
Дублированность элементов генома
Матричный принцип биосинтеза ДНК
Репарация ДНК
Регуляция работы генов
изменчивость
-приспособляемоcть в норме
- болезнь при патологии
Слайд 5Наследственная патология
это та часть наследственной изменчивости, которая определяет патологические вариации
признаков, накопившаяся за время эволюции человека
Слайд 6Этиология
наследственных заболеваний
………………………………………………..
Слайд 7Мутации -
это изменения генома, которые приводят к ↑ или ↓
количества генетического материала, к изменению нуклеотидов и их последовательности
Слайд 8Виды мутаций
1. по этиологии
Спонтанные
Естественный фон радиации
Эндогенные химические
мутагены
Возраст - у ♂ ↑ генные мутации в половых клетках,
у ♀ ↑ частота хромосомных заболеваний у потомства
Индуцированные
Физические мутагены - И/И и УФО
Химические мутагены - кислоты, спирты, тяжелые металлы…
1. Чем > доза мутагена, тем > эффект
2. Наиболее чувствительна S фаза митоза
Биологические мутагены бак.токсины, вирусы
Слайд 9Виды мутаций
2. по типу клеток
Соматические
- в соматической клетке
-
случайный характер
- на любой стадии
развития с зиготы
- по наследству
не
передаются
- мутантна часть клеток
(мозаицизм - неполная форма болезни)
Половые
в половой клетке (генеративная мутация)
мутантны все клетки потомства (полная форма болезни)
Слайд 10Виды мутаций
3. от размеров повреждения:
Геномные – нарушение числа хромосом
Хромосомные
– нарушение структуры хромосом
Генные – нарушение структуры гена
Слайд 11Геномные мутации - при нарушении расхождения хромосом в мейозе и
при нарушении оплодотворения:
Полиплоидия
кратное гаплоидному набору
↑ числа хромосом
(3n
- триплоид
4n – тетраплоид и т.д)
Триплоид может возникнуть в случае:
- дигении – оплодотворение 2n яйцеклетки 1 n сперматозоидом
- диандрии – обратный вариант
- диспермии – оплодотворение 1n яйцеклетки двумя сперматозоидами
У человека полиплоидия -
только у абортусов,
плод с такой патологией
нежизнеспособен!
Анеуплоидия
↓ или ↑
числа отдельных хромосом
моносомия -1 хромосома
нуллисомия - 2 хромосомы
Трисомия +1 хромосома
Тетрасомия +2
Пентасомия +3
и т.д.
Часто – этиология
хромосомных болезней человека
Слайд 12Хромосомные мутации - изменения структуры хромосом (число в N)
Виды:
Делеция -
выпадение участка хромосомы
Транслокация - обмен сегментами между негомологичными хромосомами
Инверсия -
поворот участка хромосомы на 180 градусов,
Дупликация - удвоение отдельных участков хромосом
и т.д.
не наследуются
Могут наследоваться только cбалансированные транслокации
Слайд 13Сбалансированная транслокация
это реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в
нее хромосом
При этом нет патологических эффектов у носителя, индивид
фенотипически здоров
Наиболее частый пример сбалансированной транслокации – робертсоновское слияние двух акроцентрических хромосом
Слайд 14Генные (или точечные) мутации -изменения в структуре гена
Возникают в результате
ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК
По характеру влияния
мутантного гена на формирование признака:
Доминантные - мутантный ген проявляет себя уже в гетерозиготном состоянии
Рецессивные - мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии
Слайд 15Виды мутаций
4. ПО ИСХОДУ
Нелетальные
Летальные
Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения
Наиболее выраженной у человека - летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности
Исходы остальных 40% (клинически регистрируемых беременностей): спонтанные аборты – 15%, мертворождения – 1%, живорождения – 84%
Из 1000 новорожденных детей не менее 5 умирают в возрасте до 1 года по причине наследственной патологии, не совместимой с жизнью
Слайд 16Виды мутаций
5.Динамические мутации
(или мутации экспансии)
зарегистрированы в начале 90-х
гг. XX века у человека, у животных не встречаются
нарастание
(экспансия) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена
наиболее известные повторы: ЦГГ и ЦАГ
↑ повторов (от 5-40 в норме) до 90-200 → болезнь
Слайд 17Несколько терминов:
Врожденные болезни – болезни, с которыми ребенок рождается (наследственные
и ненаследственные)
Семейные болезни - у всех или нескольких членов
семьи обусловлены общей средой жизни, питания и т.д. (патология легких в семье шахтеров и т.д.)
Спорадические заболевания – связаны с первичным возникновением мутации у конкретного человека
Слайд 18Классификация наследственных болезней (рабочая)
NORA, 1994 г
………………………………………………..
Слайд 19Классификация наследственных болезней (рабочая) –NORA 1994 г
Генные болезни
Мультифакториальные заболевания (МФЗ)
Хромосомные
болезни
Генетические болезни соматических клеток
Болезни с нетрадиционным типом наследования
Слайд 21Генные болезни (около 4,5 тыс)
Этиология
генные мутации
Закономерности наследования соответствуют законам Менделя
При этом
речь идет о полной форме болезни
Общий патогенез
Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (кач. или колич.) → цепь б/х процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма
Примеры проявлений генных мутаций на молекулярном, клеточном, органном, организменном уровнях
на стр. 115-118
Слайд 22Классификация генных болезней:
Аутосомные Дом
Рец
Дом
Сцепл. Х Рец
с полом У
Слайд 23Аутосомные
доминантные генные болезни
Особенности передачи :
♂ и ♀ поражаются в
= степени
Передача патологического гена - от любого из родителей
Частота поражения
среди потомков больного, как правило (гетерозиготы), - 50%
Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности)
Пенетрантность - это способность гена пробиться в признак
Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена
Слайд 24Примеры аутосомных доминантных заболеваний
брахидактилия
Слайд 26Нейрофиброматоз
(Проявления:
- множественные пигментные пятна на коже
- пигментированные
родинки
- опухоли кожи и нервных стволов)
Слайд 28Болезнь Марфана
(портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика)
Слайд 29Хорея Гентингтона
проявляется в 35-40 лет
имеет 2 основных синдрома: хорея -
гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за
подергивания языка и неба; деменция - слабоумие
Слайд 30Аутосомные
рецессивные генные болезни
Особенности передачи :
♂ и ♀
поражаются в =степени
Как правило, родители больного фенотипически здоровы, гетерозиготы, носители
патологического гена
При этом риск рождения больного ребенка 25%
Нередко родители больного ребенка - родственники
Слайд 31Примеры аутосомных рецессивных болезней
Энзимопатии - дефекты обмена углеводов (галактоземия), липидов
(сфинголипидозы), аминокислот т.д.
Каналопатии - муковисцидоз (легочная и кишечная форма).
Дефект ферментов лизосом, которые расщепляют ГАГи. ГАГи накапливаются в клетках (болезнь накопления). В железах густой секрет→ закупоривает протоки → формируются кисты
Б-нь Вильсона-Коновалова – (гепатоцеребральная дистрофия) -
↑ накопление Cu в печени → цирроз печени, головном мозге → нейропатии, роговице глаз → катаракты, суставах → артриты. Развивается гемолитическая анемия.
Но в крови – гипокупремия.
Слайд 32Х-сцепленные доминантные болезни
Особенности передачи:
Больных ♀ в 2 раза
>, чем больных ♂
Все дочери больного ♂ - больны, сыновья
- здоровы
Если мать гомозигота - все потомство будет больным, если гетерозигота – вероятность больных детей (сыновей и дочерей) - 50%
В среднем гетерозиготные ♀ болеют менее тяжело, чем гемизиготные ♂
Слайд 33Примеры Х-сцепл. доминантных болезней
дефект зубной эмали
аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный
гиперкератоз, он приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей,
волос головы - тяжелые формы только у ♂)
гипофосфатемический рахит (витамин D-резистентный рахит) – нарушается реабсорбция фосфатов в почках
(у мальчиков - гипофосфатемия, карликовость, рахит
у девочек – только гипофосфатемия)
Слайд 34
Х-сцепленные рецессивные болезни Особенности передачи:
Передача патологического гена происходит от отца
– дочери
♀ - носитель передает патологический ген детям с вероятностью
50%
Больной ♂ может получить патологический ген только от матери
♀ - носитель может получить патологический ген от матери и от отца
♀ болеют редко (т.к. гомозиготирование → часть плодов абортируется, часть новорожденных погибает на 1-ом году жизни)
Слайд 35Примеры Х-сцепленных
рецессивных болезней:
гемофилия А, В
дальтонизм
ихтиоз
агаммаглобулинемия – болезнь Брутона
(первичный иммунодефицит)
с-м Леша-Нихана - нарушение метаболизма пуринов в связи
с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы → тяжелая гиперурикемия, неврологические расстройства, подагрические узлы, идиотия, неукротимое стремление к самоповреждениям - откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка
б-нь Менкеса – «болезнь курчавых волос» - нарушение поглощения меди, нарушение кератинизации кожи и волос, тяжелые поражения ЦНС
Слайд 36
У-сцепленные признаки
Особенности передачи:
Признак передается от отца всем мальчикам
Пример
– оволосение ушной раковины
Слайд 37ИНТЕРЕСНО
На У-хромосоме - гены, детерминирующие развитие семенников, сперматогенез → патологические
мутации этих признаков не наследуются, т.к. эти индивиды стерильны
на
У-хромосоме расположен ген SRY (дифференцировка пола)
при генотипе ХY ген SRY работает– фенотип ♂
при генотипе ХY ген SRY не работает - фенотип ♀ !
Транслокация SRY на Х-хромосому при кариотипе ХХ – фенотип ♂
Вообще для полного развития ♂ фенотипа достаточно наличия в геноме только гена SRY, а не целой У-хромосомы
Слайд 38Мультифакториальные
болезни
МФЗ
……………………………………………
Слайд 39Болезни с наследственным предрасположением
Моногенные - «молчащий ген» +
«проявляющий фактор» среды
Примеры табл. на стр.124
1. дефект фермента репарации ДНК + солнечная радиация → изъязвления кожи
2. дефект лактазы + лактоза молока → диспепсия
Известно около 40 локусов, мутации в которых вызывают болезни при действии «проявляющего фактора»
2. Полигенные (МФЗ) –
комплекс внешних факторов +
комплекс случайных факторов +
комплекс генетических факторов
главные гены генетический
предрасположенности фон (может менять экспрессию главных генов)
Примеры: эпилепсия, ГБ, СД, ЯБЖ, аллергия и др.
Слайд 40схема Харриса
Вся
популяция людей
Индивиды популяции, которые генетически предрасполо-жены к
определенным МФЗ
Больные МФЗ индивиды
Все индивиды, подвергшиеся воздействию факторов среды, которые
могут спровоцировать определенное МФЗ
Слайд 41Для МФЗ характерно:
Полигения
Генетическая гетерогенность – клиника болезни обусловлена мутациями в
разных локусах (межлокусная гетерогенность – эпилепсия, глухонемота) или разными мутациями
в одном локусе (внутрилокусная гетерогенность или множественный аллелизм - миопатия Дюшена и миопатия Беккера – разные мутации в гене дистрофина)
Неполная пенетрантность
Фенокопии (усложняют диагностику) – носители нормального генотипа могут проявлять мутантный фенотип и иметь клинику наследственного заболевания (пример– куриная слепота, которая лечится вит А – напоминает аутосомно доминантное заболевание)
Слайд 42Хромосомные
болезни
……………………………………………..
Слайд 43Высокая летальность плодов с хромосомной патологией:
Среди новорожденных частота хромосомной патологии
составляет 0,6 – 1,0%
Среди абортусов – 70%
Слайд 44
Классификация хромосомных болезней:
А. По типу клеток, в которых произошла мутация
Полная
форма хромосомной болезни - геномные или хромосомные мутации в половых
клетках родителей при нарушении созревания гамет; нарушение оплодотворения
Неполная форма хромосомной болезни (мозаицизм) – соматическая мутация при первых делениях зиготы и т.д. на любой стадии развития
Б. По поколению, где есть мутация
спорадические – в 95% (это первично возникшая мутация)
Наследуемые - в 5% при наличии у родителей сбалансированной транслокации
Слайд 45Классификация хромосомных болезней:
В. От размера повреждения
1. Геномные мутации
А). Полиплоидия -
при нарушении созревания гамет и нарушении оплодотворения (у абортусов, плод
нежизнеспособен)
Б). Анеуплоидия → синдромы с изменениями числа аутосом или половых хромосом
У человека могут быть трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам, из моносомий – только моносомия Х
2. Хромосомные мутации (изменения структуры хромосом)
Слайд 46ОЗП хромосомных болезней - несбалансированность генотипа
в результате
геномных и
хромосомных мутаций
Последствия:
внутриутробная гибель эмбрионов и плодов
развитие синдромов с разной
степенью МВПР
МВПР:
черепно-лицевые дисморфии
пороки развития внутренних и наружных органов
умственная и физическая отсталость
нарушение полового развития, бесплодие
нарушение функций нервной и эндокринной систем
Слайд 47К настоящему времени известно
> 100 хромосомных синдромов:
Синдромы с
нарушением числа половых хромосом
Синдромы с нарушением числа аутосом
Синдромы с
нарушением структуры хромосом
Слайд 481. Синдромы с нарушением числа половых хромосом
Синдром Клайнфельтера
(47, ХХY;
48,ХХУУ;
48,ХХХУ; 49, ХХХХУ)
Частота 1:1000 мальчиков
С ↑ числа Х
хромосом →
↑ степень умственной отсталости
Проявления: высокий рост, у
взрослых - ожирение,
гипогенитализм, импотенция,
бесплодие, склонность к
алкоголизму,
гомосексуализму,
асоциальному поведению
Слайд 49………………………………
2. Синдром Шерешевского-Тернера – (45, ХО)
лица женского пола
Частота 1:3000
новорожденных
Проявления: отек кистей и стоп при рождении, кожная складка на
шее, низкий рост (до 140 см), врожденные пороки сердца, аменорея, бесплодие, иногда снижение умственного развития. В основном – социально адаптированы.
Слайд 50……………………………………
3.Трисомия Х и полисомия Х
Частота – 1:1000 девочек
Проявления:
гипоплазия яичников и матки, бесплодие, иногда умственная отсталость. С ↑числа
Х хромосом→ ↑ отклонения от нормы
Слайд 51……………………………………
4.Полисомия У –
Частота 1:1000 мальчиков Склонность к асоциальному поведению, гомосексуализму
Слайд 522. Синдромы с нарушением
числа аутосом
1. Синдром Патау
(47,ХХ,+13 или
47,ХУ,+13)
Частота 1:7800 новорожденных
Проявления: микроцефалия, полидактилия, расщелина губы и неба,
низко посаженные ушные раковины, врожденные пороки сердца, дефект межжелудочковой перегородки, аномалия почек, пороки развития органов пищеварения. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение матки и влагалища, двурогость матки.
Слайд 53…………………………………
2. Синдром Эдвардса (47,ХХ,+18 или 47,ХУ,+18)
Частота 1:6500
Проявления: похожи на синдром
Патау
Слайд 54………………………………….
3. Синдром Дауна
(47,ХХ,+21 или 47,ХУ,+21)
Частота 1:600-700
Проявления: плоское лицо, монголоидный
разрез глаз, эпикант (кожная складка у внутреннего угла глаза), открытый
рот, короткий нос, плоская переносица, страбизм (косоглазие), плоский затылок, диспластические уши, бороздчатый язык и др. Гиперподвижность суставов, мышечная гипотония, врожденные пороки сердца, поперечная ладонная складка. Умственная отсталость. Иногда сочетается с эпилепсией (40%), лейкозом (8%). Развитие синдрома связывают с возрастом матери.
Слайд 553. Синдромы с нарушением структуры хромосом
ПРИМЕР: Синдром «кошачьего крика»
ЭТИОЛОГИЯ: от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5
(моносомия 5р)
Частота 1: 50.000 новорожденных
Проявления: микроцефалия, необычный крик или плач (мяуканье кошки), косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица, гипертелоризм, низко посаженные ушные раковины, умственная отсталость в стадии имбицибельности.
При синдроме Патау, Эдвардса, «кошачьего крика» продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов.
Большинство больных погибают в первые годы жизни.
Слайд 56Генетические болезни соматических клеток
………………………………………….
Слайд 57Мутации в соматических клетках возникают постоянно с частотой около 2%
- в N элиминируются иммунной системой
При патологии могут вызывать:
Активацию онкогенов
→ развитие опухолей (пример о ретинобластоме стр. 127)
Спорадические случаи ВПР (мутации происходят во время эмбриогенеза)
Аутоиммунные болезни
Старение (например, накопление мутаций в мт-ДНК → появление клеток с ↓биоэнергетическими свойствами → дегенеративные процессы → старение)
Слайд 58Болезни с нетрадиционным типом наследования
………………………………………….
Слайд 59Митохондриальные болезни - наследуются по матери
Этиология - мутации мтДНК
Впервые описаны
в 1988 году
Сейчас созданы классификации митохондриальных болезней (нейродегенеративные заболевания,
некоторые МФЗ, митохондриальные миопатии и др.).
Примеры:
синдром MELAS – митохондриальная энцефаломиопатия, лактат ацидоз, инсультоподобные эпизоды. Вначале развивается Сд II типа с инсулинорезистентностью, который переходит в СД I типа с инсулинонедостаточностью с наличием аутоАТ к АГ островков поджелудочной железы
Слайд 602. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов
Этиология – динамические мутации
Нейродегенеративные заболевания с
поздним проявлением
Прямая корреляция между числом повторов и тяжестью клиники
Генетическая антиципация
– возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях (связано с возрастанием повторов у потомков)
ПРИМЕР:
Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы
(синдром Мартин-Белл) – описан в 1991 г.
Проявления: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия – выступающий подбородок, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения
Сейчас созданы классификации болезней с экспансией тринуклеотидных повторов
Слайд 613. Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии (ОРД)
В норме ребенок
наследует по каждой паре хромосом - одну от отца, другую
– от матери
У индивидов с ОРД число хромосом в N по всем парам
НО: одна пара хромосом представлена хромосомами от одного и того же родителя
Наиболее частый механизм возникновения ОРД у человека – редукция трисомии
Частота ОРД материнского происхождения встречается в 3 раза чаще, чем отцовская ОРД
Слайд 62Под геномным импринтингом
понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и
отцовские гомологичные хромосомы
У человека известно уже около 40 генов,
подверженных импринтингу
Полагают, что их число может достигать 200-500
Почему происходит выключение (импринтинг) генов?
метилирование цитозиновых оснований ДНК с образованием 5-метилцитозина и при этом
выключение экспрессии генов
Слайд 63Пример: синдром Прадера-Вилли и синдром Энгельмана
Для синдрома Прадера-Вилли кандидатный ген
экспрессируется в проксимальном участке 15 отцовской хромосомы
Для синдрома Энгельмана кандидатный
ген экспрессируется в проксимальном участке 15 материнской хромосомы
Эти гены близко сцеплены, но противоположно импринтированы
Если эти гены работают – нет патологии
При отсутствии или выключении кандидатного гена на отцовской хромосоме → синдром Прадера-Вилли.
При отсутствии или выключении кандидатного гена на материнской хромосоме → синдром Энгельмана
Слайд 64С-м Прадера-Вилли С-м Энгельмана
Частота встречаемости 1:10.000
Проявления
выраженное ожирение, мышечная гипотония, отставание в
росте, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия), гипогонадизм, умственная отсталость и т.д.
ЭТИОЛОГИЯ
Делеция участка 15 хромосомы отца – в 70% случаев
ОРД 15 хромосомы матери – 28% случаев
Другие варианты - 2%
Частота встречаемости 1:20.000
Проявления
«синдром счастливой куклы»
ЭТИОЛОГИЯ
делеция участка 15 хромосомы матери – в 70% случаев
ОРД 15 хромосомы отца – 5%
Другие варианты – 25%
Слайд 65Таким образом,
До открытия ОРД и явления геномного импринтинга вариант №2
в этиологии обоих синдромов воспринимался как N генотип и
не поддавалось объяснению развитие наследственного заболевания
В случае ОРД выявляется эффект импринтинга, который по фенотипическим проявлениям аналогичен делеции участка хромосомы
Слайд 66Методы изучения наследственных заболеваний
(см. учебник - стр. 129)
Слайд 67БЛАГОДАРЮ
ЗА ВНИМАНИЕ
………………………………………………
