ЛЕКЦИЯ № 5. Биотрансформация чужеродных соединений в организме. Этапы и

пути биотрансформации. Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений. Метаболиты и

токсичность. Представление о вторичном метаболизме. Экскреция чужеродных соединений и их метаболитов.

Биотрансформация — метаболическое превращение эндогенных и экзогенных химических веществ в более полярные (гидрофильные) соединения.

Фазы биотрансформации

Реакции 1-й фазы

Реакции 2-й фазы
(реакции синтеза)

гидролиз,
восстановление,
окисление.

-глюкуронирование,
-сульфатирование,
-ацетилирование,
-метилирование,
конъюгация (соединение) с:
а) глутатионом (синтез меркаптуровой кислоты)
б) аминокислотами (глицином, таурином и глутаминовой кислотой).

или ароматическое гидроксилирование,
– эпоксидирование,
– N-гидроксилирование,
– N, S-окисление,

– дезалкилирование,
– дезаминирование,
– десульфирование;
б) немикросомальное
– окислительное дезаминирование,
– окисление спиртов, альдегидов,
– ароматизация алициклических соединений.
2. Восстановление:
а) восстановление нитросоединений, азотсоединений микросомальными ферментами;
б) микросомальное восстановительное галогенирование;
в) немикросоальное восстановление.
3. Гидролиз с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.
4. Синтез (реакции коньюгирования):
а) образование коньюгатов с глюкуроновой кислотой;
б) образование сложных эфиров с серной и фосфорной кислотами;
в) метилирование;
г) ацетилирование;
д) пептидная коньюгация.

в основном в микросомах и в цитозоле и незначительная часть

– в митохондриях, ядре и лизосомах

фаза метаболизма - этап биотрансформации, в ходе которого к молекуле

соединения либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, находящихся в субстрате в скрытой форме

алкены, азо- и нитросоединеня
Коферменты — никотинамидадениндинуклеотид (НАД+/НАДН, НАДФ+/НАДФН)
флавинадениндинуклеотид (ФАД/ФАДН2).
Восстановление

азо- и нитросоединений - цитохром Р450
НАДФН-хинон оксидоредуктазы

реакция ингибируются кислородом

Восстановление дисульфидов -
глутатионредуктаза,
глутатион - S-трансфераза
неферментативно

+2e, +2H+
НАДФН-хиноноксидоредуктаза,
флавопротеины цитозоля в отсутствие кислорода
микросомальная НАДФН-цитохром Р450

редуктазой

АДГ-изоферментов (-АДГ, β- АДГ и γ - АДГ) – окисление

этанола и других алифатических спиртов небольших размеров.












Класс II АДГ (π-АДГ) (в печени) - окисление более крупных алифатических и ароматических спиртов.
Класса III АДГ (χ-АДГ) - длинноцепочечные алифатические спирты (начиная от пентанола) и ароматические спирты.
Класс IV АДГ (σ- или μ-АДГ) — окислении ретинола.

Дигидродиолдегидрогеназа - окисление полициклических ароматических углеводородов.

Молибденовые гидроксилазы – альдегидоксидаза и

ксантиндегидрогеназа / ксантиноксидаза, сульфитоксидаза - окисляет токсичный сульфит до относительно безопасного сульфата.

Ксантиндегидрогеназа (XD) и ксантиноксидаза (ХО) — участвуют в процессах, связанных с оксидативным стрессом, пероксидном окислении липидов.

Альдегидоксидаза - пероксидное окисление липидов, катаболизм биогенных аминов и катехоламинов.

кислорода к ксенобиотику Тох → ТохО
амины или фенолы

окисляются пероксидом водорода в присутствии пероксидаз с образованием свободных радикалов

Флавинмонооксигеназа - окисляет нуклеофильный азот, серу и фосфор в молекулах ксенобиотиков

Моноаминоксидаза - окислительное дезаминировании первичных, вторичных и третичных аминов, включая серотонин.

двойной связи;
окисление гетероатомов (О-, S-, N-, Si-)
N-гидроксилирование;
деалкилирование гетероатомов

(О-, S-, N-, Si-),
окислительный перенос группы;
разрыв сложноэфирной связи;
дегидрирование.

конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, такими как глутатион,

глюкуроновая кислота, сульфат и т.д.

Глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование и метилирование протекают с участием высокоэнергетических косубстратов.
Конъюгация (соединение) с аминокислотами или глутатионом проходит с участием активированных молекул ксенобиотиков.

Большинство ферментов 2-й фазы биотрансформации локализованы в цитозоле.

1. Глюкуронирование

Уридин-5‘-дифосфо--D-глюкуроновая кислота

глюкуроновая кислота

Фермент- УДФ-глюкуронозилтрансфераза

(возможны генетические дефекты ферментов, их изучением занимается фармакогенетика).

2. Физиологические:
-возраст и

развитие ферментных систем;
-половые различия;
-гормональный фон;
-беременность;
-питание;
-патологические состояния, заболевания;
-длительное применение лекарств.

3. Факторы окружающей среды:
-стресс;
-ионизирующая радиация;
-стимулирование метаболизма чужеродными соединениями;
-ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.

Вторичный метаболизм - посмертные метаболические процессы