Лекция №31 Противогрибковые средства. Противопротозойные средства

фундаментальной медицины
К.М.Н., доцент
Хребтова О.М.

В
2. Азолы:
Для системного применения
- Кетоконазол\низорал
- Флуконазол\дифлукан
- Итраконазол\орунгал
Для местного применения
- Клотримазол
-

Миконазол
- Бифоназол
- Эконазол
- Изоконазол

3. Аллиламины:
Для системного применения
- Тербинафин\ламизил
Для местного применения
- Нафтифин
4. Препараты разных групп:
Для системного применения
- Гризеофульвин
- Калия йодид
Для местного применения
Аморолфин

В, для тяж. сист-х микозов. липосомальный амфотерицин В - форма

полиена с улуч-ой перенос-ю.
Механизм: П оказ-т ФЦ, ФСое д-е, →связыв-е с эргостеролом гриб. мембраны, что → к наруш-ю ее целостности, потере сод-го цитоплазмы и гибели клетки.
При сист-м прим-и (амфотерицин В) чувст-ны Candida spp., Aspergillus spp., C.neoformans, возб-и мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp.), S.schenckii, возб-и эндем-х микозов (B.dermatitidis, H.capsulatum, C.immitis, P.brasiliensis).
Местно: (нистатин, леворин, натамицин) д-ют преимущ-но на Candida spp. трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В).
К полиенам устойчивы грибы-дерматомицеты и псевдоаллешерия (P. boydii).

Амфотерицин В при в/в введении → легкие, печень, почки, надпочечники,

мышцы, плевр., перит., синов. и в/глаз. жидкость. Плохо → ч/з ГЭБ. Медл. → почками, 40% дозы → 7 дней. Т1/2=24-48ч, длит. приеме ↑=2 нед - кумуляция.
Побочно: Нистатин, леворин, натамицин (при сист-м прим-и) боль в животе, тошнота, рвота, диарея, сыпь, зуд, с-м Стивенса–Джонсона (редко). (при местном применении) раздраж-е кожи и слиз-х оболочек, жжение.

рта и глотки,кишечника.
Кандидозный вульвовагинит.
Кандидозный баланопостит.
Трихомонадный вульвовагинит.

трихоспороз, фузариоз, феогифомикоз.
эндемичные микозы
бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз.
Кандидоз кожи

и слизистых оболочек (местно).
Лейшманиоз. 1-й амебный менингоэнцефалит, вызв-й N. fowleri.

превращение ланостерола в эргостерол осн-ой структурный комп. гриб. мембраны.
А

шир. спектр п/грибковой акт-ти. Итраконазол: возб. кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., C.neoformans, дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S.schenckii, P.boydii, H.capsulatum, B.dermatitidis, C.immitis, P.brasiliensis.
Кетоконазол ≈итраконазолу, не дей-ет на Aspergillus spp.
Флуконазол > акт. на кандидоз (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis), криптококка и кокцидиоида, дерматомицетов. < на бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы.
А местно на Candida spp., дерматомицеты, M.furfur. К ним чувст-ны некот-е Гр(+)кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно → на анаэробы (бактероиды, G.vaginalis), трихомонады.

1–2 ч, к, и ч/з 2–4 ч. Ф связыв-я с

белками (11%), к и и на 99%. Ф и к → в организме, ↑конц. В органах, тканях и секретах. Ф→ ч/з ГЭБ и глаз. К плохо → ч/з ГЭБ. И ↑липофильный, →в органы и ткани с ↑сод-м жира: печень, почки, большой сальник. Накапл-ся в тканях, с грибк. пораж-м, кожа, ногти, легкие, гениталии, конц. в 7 раз ↑, чем в плазме. И не → в СМЖ. К, и метаб-ся в печени, → преимущ-но ЖКТ. И част-но →с секретом сальных и потовых желез. Т1/2 к =6–10 ч, и =20–45 ч, при ХПН не изм-ся. Т1/2 ф =30 ч, при ХПН= 3–4 сут. И не →из орг-ма при гемодиализе, ф ↓ в 2 раза.
Азолы для мест. создают ↑ в эпидермисе и коже. ↑ длит. сохран-ся конц-и хар-ны для бифоназола, Т1/2 из кожи сост-т 19–32 ч. ч/з кожу не →. Интравагин. абсорбция 3-10%.
Побочные: для всех сист-х азолов: рвота, диарея, головная боль, ↓зрения, судороги, сыпь, зуд, с-м Стивенса–Джонсона (флуконазол), Тр↓, агранулоцитоз,↑ АЛТ, холестат-я желтуха.

паронихия, вульвовагинит.
Криптококкоз. Аспергиллез (резист. или аллергия амфотерицина В). Псевдоаллешериоз. Феогифомикоз.

Хромомикоз. Споротрихоз. Эндемичные микозы. Проф-ка микозов при СПИДе.

эпидермофития, трихофития, микроспория. Отрубевидный лишай. Споротрихоз. Псевдоаллешериоз. Трихоспороз. Некот-е эндем-е

микозы.
Кетоконазол
Кандидоз кожи, пищевода, паронихия, вульвовагинит. Отрубевидный лишай (системно, местно). Дерматомикоз (местно). Себорейная экзема (местно). Паракокцидиоидоз.
Азолы для местного применения
Кандидоз кожи, полости рта, глотки, вульвовагинит.
Дерматомикозы: трихофития,эпидермофития глад. кожи, кистей, стоп при огран-х пораж-х. При онихомикозе малоэфф-ны. Отрубевидный лишай.
Эритразма.

момента сопут. назнач-я итраконазола; терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида. ↑их

конц-и в крови может сопров-ся ↑ QT на ЭКГ с тяж. Фатальн. желуд. аритмиями. Сочетания азолов с указ. ЛС недопустимы.
Сочетание итраконазола с ловастатином или симвастатином сопров-ся ↑их конц. в крови и развитием рабдомиолиза. Во время лечения итраконазолом статины д.б. отменены.
Рифампицин и изониазид↑ метаб. азолов в печени и ↓ их конц. в плазме, что является причиной неудач при лечении. Азолы не прим. в сочет. с рифампицином или изониазидом.
Карбамазепин ↓ конц. итраконазола в крови, неэфф-ть И.
Ингиб. цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут блок. метаб-м кетоконазола, итраконазола и ↑ их конц. в крови. Прим-ие эритромицина и итраконазола не реком-ся: кардиотоксичность И.
Кетоконазол вызвать дисульфирапоподобные реакции.

преимущ. ФЦ д-ем, связ-м с наруш-м синтеза эргостерола. В отл-е

от азолов А блок. >ранние ст. б/синтеза, ингиб. Ф скваленэпоксидазу. А шир. спектр: дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), M.furfur, кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споротрикс, возб. хромомикоза. Тербинафин in vitro→ простейших (лейшмании, трипаносом).
ФК: Т → в ЖКТ, б/доступ. не зависит от пищи. На 99% ↔с белками. ↑липоф-ть, Т → в ткани. ↑ конц. в роговом слое эпидермиса, ногтях, волосах. Метаб-ся в печени, → почками. Т1/2=11-17 ч, ↑при ХПН.
Местно сист-я абсор-я Т <5%, нафтифина -6%. Т и Н создают ↑конц-и в различ. слоях кожи, превыш-е МПК для осн-х возб-й д/микозов. Всос-ся Н част. метаб-ся в печени, →с мочой и с калом. Т1/2=2–3 дня.

распростр. — внутрь).
Микоз волосистой части головы (внутрь).
Онихомикоз (внутрь).
Хромомикоз (внутрь).
Кандидоз кожи

(местно).
Отрубевидный лишай (местно).

с-м Стивенса–Джонсона, нейтропения, панцито↓, ↑АЛТ, холестаз,желтуха, ОПечН, артралгия, миалгия.
Т местно,

нафтифин: зуд, жжение, гиперемия, сухость.

ФС эфф-т, И митотической акт-ти гриб. клеток в метафазе и

наруш-ем синтеза ДНК. Избир-но накапл. в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, Г дает новому кератину устойч-ть к гриб-му пораж-ю. Излеч-е после пол. замены инф-го кератина.
Чувст-ны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Др. грибы устойчивы.
ФК: Г →в ЖКТ. Б/доступ.↑с жир. пищей. ↑конц.в крови ч/з 4 ч. ↑конц. в кератин-х слоях кожи, волос, ногтей. Метаб-ся в печени. →с калом≈36%. Т1/2=15-20 ч, при ХПН не изм-ся.
Показания: Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. Микоз волосистой части головы. Онихомикоз.
Побочно: тошнота, рвота, диарея, головная боль, периф-е невриты, сыпь, зуд, фотодерматит, гранулоцито↓, ↓L, ↑АЛТ, гепатит, СКВ с-м. П/показания: Аллерг-я р-ция на Г, берем., ↓ƒпечени, СКВ Порфирия.

35 г для лечения ногтей
Крем и р-р наносят на пораж-е

участки кожи с легким втиранием 1 раз в сутки (на ночь).
При онихомикозе — ногти после нанесения крема закрыть пластырем и повязкой на 24 ч, снять повязку пальцы в теплую воду на 10 мин, ткань ногтя удалить скребком, высушить, нанести крем и пластырь. Процедуры проводятся в течение 7–14 дней (пока ложе ногтя не станет гладким и не будет удалена вся его пораж-я часть)
Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз, онихомикоз (при ограниченных поражениях), отрубевидный лишай, эритразма.

от конц. ФС, ФЦ д-е, нарушает структуры клет. мембраны грибов.

Шир. спектр: чувств-ны Candida spp., дерматомицеты, Pityrosporum spp., Cryptococcus spp.
ФК: Местно ↑→в ногти, ногт. ложе. Сист. абсорб.-я ↓.
Показания: Онихомикоз, выз-й дерматомицетами, дрож. и плесневыми грибами (пораж. не >2/3 ногтевой пластинки). Проф-ка онихомикоза.
Побочно: жжение, зуд, раздраж-е кожи около ногтя, дисколорация ногтей (редко).
П/показания:↑чувств-ть к А, берем, лактация, дети<6 л.

плазмодия:

преэритр-е ф-мы (ПЭФ) → деление → тканевые мерозоиты (ТМЗ) →МЗ

в кровь → Эр (развитие эритроцит-х ф-м (ЭФ) созревают шизонты → деление (меруляция) → Эр мерозоиты (морулы) → в кровь → в Эр → цикл шизогоний → разрушение Эр → выход в кровь →↑Т⁰, озноб → в части Эр МЗ образ М и Ж гамонты → комар кусает больного → у комара → гамонты → СЗ → укус →СЗ.
У 3-х дн. малярии часть ТМЗ → печень → повторение цикла без клиники → параЭр-ные (рецидивы).

М, в\кишечн.амебиаз, коллагенозы: амилоидоз ревматизм, РА. Ослож-я: ретинопатия, ↓л, ↓ƒ

печени. Плаквенил (гидроксихлоридин) Доксициклин при устойчивости к хингамину. Хлоридин - наруш-е обмена фолиевой к-ты. С целью личной проф-ки М. Хинин-алкалоид дерева хинного. Купир-е и лечение тропич. М, устойчивой к хингамину. Сульфиниламиды (сульфадиметоксин, сульфапиразин) и сульфоны (диафенилсульфон=дапсон-п/лепры): нарушают метаболизм ПАБК. Обычно+триметоприм, хинином. Комбинир.ЛС:фансидар=хлоридин+сульфадоксин

половые ф-мы (гамонтоцидное д-е). Показания: предупр-е рецид-в 3-х дн.М. и

распростр. М. При наслед. Недостат-ти Г-6-ФДГ- гемолиз, агранулоцитоз.

Дей-е на половые клетки-примахин (гамонтоцидное),
Хлоридин-гамонтостатическое. Половые клетки или гибнут или нарушается процесс спорогонии.

кишку, иногда системные пораж-я: гепатит, абсцессы печени, легких.
В зависимости от

лок-ции применяют след-е группы ЛС:

кишечник,
что проявляется дисфункцией.
Применяют:
метронидазол, аминохинол, фуразолидон.