Лекция №4 Общая фармакология Гистогематические

снабжаются кровью (сердце, печень, почки).

Переход лекарственных веществ в мышцы,

слизистые оболочки, кожу, жировую ткань происходит медленнее, так как скорость кровотока в них ниже.

Круги циркуляции

в распределении лекарственных веществ.

«забарьерные» ткани:
мозг, плацента, половые железы, глаза, щитовидная

железа и др.

и глиальных нервных клеток.
Он отделяет ткань мозга и спинномозговую жидкость

от крови (исключение - триггерная зона рвотного центра).
Эндотелий прилегает ПЛОТНО -
1. Пассивная диффузия липофильных ЛВ
2. Нет фильтрации гидрофильных ЛВ

со скоростью пропорциональной из растворимости в липидах.

Хорошо проходят неионизированные

соединения.

Гидрофильные и полярные соединения переходят через этот барьер путем активного транспорта.
При некоторых патологических состояниях (воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ повышается.

простой диффузии переходят липидорастворимые и неионизированные соединения.

Известно, что многие

лекарственные средства (снотворные, анальгетики, сердечные гликозиды, кортикостсроиды, гипотензивные средства, антибиотики, сульфаниламиды и др.) хорошо проникают через плацентарный барьер.

Четвертичные аммониевые соединения - тубокурарин, ганглиоблокаторы, а также малорастворимые в жирах вещества (инсулин и декстран) не проникают через плацентарный барьер.

в других - ничтожно малой.
Накопление ЛВ в органах и

тканях зависит от состава этих тканей. Основную роль в депонировании ЛВ принадлежит липидам, белкам, мукополисахаридам.

Липофильные ЛВ накапливаются НЕРАВНОМЕРНО - в мозге, жировой ткани и меньше в мышечной ткани. Так, при наркозе в головном мозге содержание наркозных средств значительно больше, чем в скелетных мышцах.

Водорастворимые ЛВ накапливаются РАВНОМЕРНО - в межклеточной жидкости, в органах выделения (почках).
Многие ЛВ имеют свойство избирательно накапливаться в местах специфического действия. Йод накапливается в щитовидной железе, сердечные гликозиды в сердечной мышце, женские половые гормоны в матке и влагалище.

Система цитохромов - большое семейство железосодержащих ферментов. В организме человека

цитохромы являются необходимыми ферментами для синтеза таких веществ, как: холестерин, кортикостероиды, жирные кислоты. Главной особенностью ферментов цитохромов является их уникальная способность активировать молекулу кислорода и впоследствии, вводить один атом кислорода в различные соединения по месту инертных химических связей

Индукторы изоферментов цитохрома Р-450 ускоряют биотрансформацию многих
ЛВ и в результате снижают их концентрацию и ослабляют
фармакологические эффекты. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450,
наоборот, замедляют биотрансформацию лекарственных средств и таким образом
способствуют увеличению их концентрации и повышению риска развития
нежелательных лекарственных реакций.

ингибирует CYP2E1 и снижает его активность более чем на 30

%.
Экстракта эхинацеи пурпурной ингибирует CYP1А2 и CYP2C9 печени, CYP3A4 кишечника и при этом индуцирует CYP3А4 в печени
Ингибитором CYP3A4 является флавоноид красного вина ресвератрол.

выполняющий функции трансмембранного переносчика веществ, который выводит ЛВ из клетки.

Р-гликопротеин обнаруживается во многих тканях, особенно в органах, ответственных за всасывание или выведение лекарственных средств, такие как кишечник, печень и почки.

Субстратами гликопротеина-Р являются сердечные гликозиды, блокаторы
кальциевых каналов, макролиды, фторхинолоны, ингибиторы
ВИЧ-протеазы, статины, многие противоопухолевые средства. В кишечнике
гликопротеин-Р препятствует всасыванию лекарств, а в почках и в печени
способствует активной секреции в мочу и желчь, соответственно.

реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Vogel F. (1959) или Motulsky AG (1957).

I этап-

накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);
II этап- становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х −1990-е годы);
III этап- становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

средствам может быть вызвана генетическими особенностями и дефицитом ферментов, ничем

другим себя не проявляющими…»

клинически значимых наследственных особенностей

ксенобиотиков находится под генетическим контролем
Гены детоксикации ксенобиотиков получили название генов

«внешней среды»

Система цитохрома Р-450: холестерин=>желчные кислоты, стероидные гормоны; активация витамина D;

окисление липидов
Глутатионтрансферазы: метаболизм лейкотриенов и простаноидов, обезвреживание продуктов окисления липидов и пероксидов ДНК.
УДФ-глюкоронил-трансферазы: обезвреживание билирубина, метаболизм желчных кислот, токоферолов, стероидов.
Сульфатрансферазы: метаболизм желчных кислот и гликолипидов
Ацетилтрансферазы: метаболизм гексозаминов, синтез ацетилхолина.
Метилтрансферазы: метилирование ДНК, обмен котехоламинов.

должны сделать его доступным для для соответствующих систем, что требует

химической модификации исходного КБ, то есть его метаболизма
Метаболиты, образуемые в организме из ксенобиотиков, более реакционно способны, чем исходный КБ, и потому часто
более биологически эффективны (образование активной действующей формы лекарств в организме)
более опасны (образование токсинов, мутагенов и канцерогенов из слаботоксичных предшествеников).

Промежуточные токсичные метаболиты КБ

«Эффект Митридата» основан на индукции определенных защитных систем
Индукция ферментов

метаболизма КБ

ФЕНОБАРБИТАЛ ИНДУЦИРУЕТ СИСТЕМУ ЦИТОХРОМА Р450 устойчивость клеток к ФБ возрастает и снотворное действие ФБ снижается

АКТИВНЫХ ВЫВЕДЕНИЕ

ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ

МЕТАБОЛИТОВ НЕТОКСИЧНЫХ

КОМПОНЕНТОВ

ФАЗА

I

ФАЗА

II

ФАЗА

III

ИСХОДНЫЙ

КСЕНОБИОТИК

АКТИВНЫЕ

ПРОМЕЖДУТОЧНЫЕ

ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ

МЕТАБОЛИТЫ

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ

НЕТОКСИЧНЫЕ

КОМПОНЕНТЫ

ЦИТОХРОМЫ Р450

ЭПОКСИДГИДРОЛАЗЫ

ДЕГИДРОГЕНАЗЫ

ГЛЮТАТИОНТРАНСФЕРАЗЫ

N

-

АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ

UDP

ГЛЮКУРОНСУЛЬФОТРАНСФЕРАЗЫ

ОСНОВНЫЕ ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНБИОТИКОВ

ИМПОРТ АКТИВАЦИЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ ЭВАКУАЦИЯ

Токсическое действие на клетку,
оксидативный стресс , мутации, рак

Принципиальная схема матаболизма

ФАЗА
I

ФАЗА

II

ФАЗА

III

ИСХОДНЫЙ

КСЕНОБИОТИК

АКТИВНЫЕ

ПРОМЕЖДУТОЧНЫЕ

ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ

МЕТАБОЛИТЫ

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ

НЕТОКСИЧНЫЕ

КОМПОНЕНТЫ

ЦИТОХРОМЫ Р450

ЭПОКСИДГИДРОЛАЗЫ

ДЕГИДРОГЕНАЗЫ

ГЛЮТАТИОНТРАНСФЕРАЗЫ

АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ

ГЛЮКУРОНСУЛЬФОТРАНСФЕРАЗЫ

ГЕНОМИКА – гены ферментов,
контролирующих процессы метаболизма

сосуществующих пути метаболизма бензпирена: токсификация + детоксификция
Активация и детоксикация в

биотрансформации бензпирена

– группа ферментов с широкой, перекрывающейся специфичностью
Одно и то

же вещество может окисляться несколькими ферментами

нефункциональных копий обоих генов GSM1
Риск болезни еще более возрастает

при одновременой утрате функций генов GSTM1 и гена NAT2 или CYP450

Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы (3/4)

патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия)

Фармакогенетика – их генетические механизмы

(природу наследственной обусловленности реакции)

Фармакогеномика – систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты
Подходы – 1) анализ ассоциаций генетических маркеров с реакцией на лекарство (случай-контроль) в популяциях человека; 2) изучение экспрессии генов в ответ на лекарственный преперат (мыши, крысы) - биочипы

Распределение по концентрации лекарства
(типы ответа на лекарство)

Отсутствие эффекта
Оптимальный эффект
Токсический эффект

Судьба лекарства в организме
-всасывание
-распределение (органы, тканям,
клеткам)
-взаимодействие с клеточными элементами
-метаболизм
-выведение

Все стадии кинетики препарата контролируются специфич и неспецифич ферментами (генами) –
Полиморфизм как основа различий в ответе на лекарство

на увеличение дозы)
Повышенная чувствительность (эффект передозировки при нормальной дозе) –

токсический эффект
Парадоксальная (нетипичная) реакция – неожиданные исходя из мех-ма действия препарата эффекты (осложнения)

Токсический эффект (повыш чувствит)-
Изониазид при лечении туберкулеза
Стандартная доза – выведение из
организма в норме в теч. 2 часов
Токсич эффект (как при передозировке)-
при медленом выведении (3-10 часов)
Механизм выведения – ацетилирование
с помощью N-ацилтрансферазы
Мутация NAT2 – медленные ацетиляторы

Толерантность
Витамин D-резистентный рахит
(гипофосфатемия)
Нет ответа на витамин D
Причина – снижение реабсорбции
фосфатов в канальцах почек

Парадоксальная реакция
Злокачественная гипертермия – t 44С, тахикардия, гипоксия ..
Провоцирующие факторы – некоторые ингаляционные анестетики (фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран), нек. мышечные релаксанты - 60% смертность из-за остановки сердца при наркозе
Причина – мутации в генах кальциевых каналов (MHS1 – MHS6)

эффектов

фазу III клинических испытаний (на людях)
Из-за побочных эффектов у небольшого

числа тестируемых
Можно ли предсказать эти эффекты?

Лекарства, уже продающиеся на рынке иногда изымаются из продажи из-за отдельных случаев
Токсических эффектов (17 препаратов в США за последние 8 лет)
Можно ли этого избежать?

Проект по полногеномному поиску вариабельности (SNP) в связи с МФЗ и ответом на лекарства
10 млн SNP тысячи обследуемых

Полногеномный анализ экспрессии генов в ответ на ведение лекарственного препарата
(экспрессионные биочипы у экспериментальных объектов)