Слайд 1ЛЕКЦИЯ №8
ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ
ИММУНИТЕТ
Слайд 2ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ
ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ РЕЦИПИЕНТА,
КОТОРАЯ РАЗВИВАЕТСЯ НА ЧУЖЕРОДНЫЕ
АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ ДОНОРА И
ПРИВОДИТ К ПОВРЕЖДЕНИЮ ТРАНСПЛАНТАТА И
ЕГО ОТТОРЖЕНИЮ
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ
МЕЖДУ ДОНОРОМ И
РЕЦИПИЕНТОМ
ОТВЕТСТВЕННЫ ЗА
ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ БАРЬЕР.
Слайд 3Предложил сосудистый шов. Основополагающие труды по трансплантации органов. Разработал технику
выращивания культуры ткани. Нобелевская премия (1912)
КАРРЕЛЬ (Carrel)
Алексис (1873 -
1944)
французский хирург
и патофизиолог
Слайд 4Демихов Владимир Петрович (1916-1998 г.; похоронен на Ваганьковском кладбище; скульптор
А.В. Соловьева. Средства на памятник собраны группой врачей, хорошо знавших
ученого.
Слайд 5Собака с имплантированной головой
(из экспозиции Государственного биологического музея им.
К.А. Тимирязева)
Слайд 6Первое документальное подтверждение случая пересадки
трупной почки Ю. Вороной (Украина)
опубликовал в
1934 году в итальянском журнале «Minervа Chirurgica»,
где
было отмечено, что почка включилась в кровоток
и начала функционировать.
Однако больная прожила
только двое суток.
Ю. Вороной провел пять таких
операций, и все они имели тот же результат
Слайд 7Первая успешная трансплантация
почки между
идентичными близнецами проведена
в Бостоне
в 1954 году.
В настоящее время трансплантируют почки,
поджелудочную
железу, печень,
сердца, легкие, роговицу среди
неидентичных индивидов
с возрастающей частотой и успехом.
успешную
пересадку почки в клинических
условиях от близнеца
к его брату в 1954 году провел Д. Мюррей (США).
Реципиент прожил после операции двадцать лет,
сохраняя социальную активность
Слайд 9Профессор медицины, кардиолог
Кристиан Барнард провел
пересадку сердца
55-летнему реципиенту от 25-летней женщины-донора.
3 декабря 1967 года
в госпитале Грут Шут,
Кейптаун, ЮАР, прошла первая в мире удачная операция по
трансплантации сердца человека.
Слайд 10АКАДЕМИК
ШУМАКОВ ВАЛЕРИЙ ИВАНОВИЧ (1931-2008)
ДИРЕКТОР НИИ ТРАНСПЛАТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ
ОРГАНОВ.
ВПЕРВЫЕ В СССР
УСПЕШНО ТРАНСПЛАНТИРОВАЛ СЕРДЦЕ
В 1987 ГОДУ
Слайд 11ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
– ИСКУССТВЕННЫЙ ПЕРЕНОС
КЛЕТОК, ТКАНЕЙ ИЛИ ОРГАНОВ
ОТ ОДНОГО ИНДИВИДА
(ДОНОРА)
ДРУГОМУ (РЕЦИПИЕНТУ).
ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ:
ПОЛНОЦЕНТНОЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА
И
СОЗДАНИЕ ДОНОР-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ
ТОЛЕРАНТНОСТИ.
Слайд 12АЛЛОАНТИГЕНЫ
ПОДРАЗДЕДЯЮТСЯ НА
АНТИГЕНЫ
ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
(МНС) КЛАСС I И II
– ОТВЕТСТВЕННЫ ЗА
СИЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ НА АЛЛОГЕННЫЕ ТКАНИ
И
МИНОРНЫЕ АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
(mHAg)
ДЕЙСТВИЕ ПРОЯВЛЯЕТСЯ ПРИ СОВМЕСТИМОСТИ
ПО МНС (ЧАЩЕ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК)
Слайд 13ЕСЛИ ТРАНСПЛАНТАТ
СИНГЕННЫЙ
(ГЕНЕТИЧЕСКИ
ИДЕНТИЧНЫЙ ХОЗЯИНУ; НАПРИМЕР МЕЖДУ
ИДЕНТИЧНЫМИ БЛИЗНЕЦАМИ, ЖИВОТНЫМИ
ОДНОЙ ЛИНИИ)
ИЛИ
АУТОЛОГИЧНЫЙ
(В ПРЕДЕЛАХ ОДНОЙ ОСОБИ;
НАПРИМЕР, ПЕРЕСАДКА КОЖИ),
ТО ИММУННЫЙ ОТВЕТ
НЕ РАЗВИВАЕТСЯ
Слайд 14В СЛУЧАЯХ ОТСУТСТВИЯ
ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
РАЗВИВАЕТСЯ ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРОТИВ
ЧУЖЕРОЖНЫХ АНТИГЕНОВ.
ИММУННЫЙ ОТВЕТ
ОБОЗНАЧАЕТСЯ КАК «АЛЛОГЕННЫЙ»
ИЛИ «КСЕНОГЕННЫЙ» В
ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ РАЗЛИЧИЙ
МЕЖДУ ДОНОРОМ
И РЕЦИПИЕНТОМ
Слайд 15ОТВЕТ НА ТРАНСПЛАНТАТ ПРОИСХОДИТ
В ДВА ЭТАПА:
«АЛЛОГЕННОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ»
И
«АЛЛОГЕННЫЙ ОТВЕТ»
(ЭФФЕКТОРНАЯ ФАЗА)
ТАКЖЕ РАЗВИВАЕТСЯ ФЕНОМЕН
ИММУННОЙ ПАМЯТИ:
УСКОРЕННОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ
И УСИЛЕННЫЙ ОТВЕТ
(“SECOND SET”)
Слайд 16АЛЛОГЕННОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ
ПРОИСХОДИТ ЧЕРЕЗ НЕСКОЛЬКО МЕХАНИЗМОВ:
ПРЯМОЕ (Т-КЛЕТКИ РАСПОЗНАЮТ ДЕТЕРМИНАНТЫ
НА ИНТАКТНЫХ ДОНОРСКИХ
МНС МОЛЕКУЛАХ
НА ПОВЕРХНОСТИ ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫХ КЛЕТОК,
НЕПРЯМОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ, КОГДА МОЛЕКУЛЫ
МНС ДОНОРА
ПРОЦЕССИРУЮТСЯ И ПРЕЗЕНТИРУЮТСЯ
КАК ПЕПТИДЫ СОБСТВЕННЫМ МНС МОЛЕКУЛАМИ.
ПОЛУПРЯМОЕ, КОГДА ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ РЕЦИПИЕНТА
ПРИОБРЕТАЮТ ИНТАКТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ МНС-ПЕПТИД
И ЗАТЕМ СТИМУЛИРУЮТ АГ-СПЕЦИФИЧЕСКИЙ
ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Слайд 17
А. ПРЯМОЙ ПУТЬ
РАСПОЗНАВАНИЕ
ИНТАКТНОГО
ЧУЖЕРОДНОГО МНС
НА ДОНОРСКИХ АПК
ПРИМИРУЕТ CD4 и
CD8.
CD4 Т-КЛЕТКИ
ОКАЗЫВАЮТ ПОМОЩЬ
ДЛЯ
ЭФФЕКТОРНОЙ ФУНКЦИИ
CD8 Т-КЛЕТОК.
(B. Afzali et all,
2007
Tissue Antigens)
Слайд 18(В) НЕПРЯМОЙ ПУТЬ ВОВЛЕКАЕТСЯ
ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ПЕРЕРАБОТАННЫХ АЛЛОГЕННЫХ МНС
ИЗ ЧУЖЕРОДНЫХ КЛЕТОК,
ПОГИБШИХ ЧЕРЕЗ
НЕКРОЗ ИЛИ АПОПТОЗ. АПК РЕЦИПИЕНТА ПОДАЮТ
ПРОЦЕССИРОВАННЫЕ ПЕПТИДЫ В АССОЦИАЦИИ
С
МОЛЕКУЛАМИ МНС КЛАССА II CD4 Т-КЛЕТКАМ
Слайд 19(С). ПОЛУПРЯМОЙ ПУТЬ. ПРИ КОНТАКТЕ АПК
ДОНОРА И РЕЦИПИЕНТА ВОЗМОЖЕН
ПЕРЕНОС
ИНТАКТНЫХ АЛЛО-МНС.
ДОНОРСКИЕ АПК (а) МОГУТ ОСВОБОЖДАТЬ МЕЛКИЕ
ВЕЗИКУЛЫ (ЭНДОСОМЫ),
СОДЕРЖАЩИЕ ИНТАКТНЫЕ МНС (b), КОТОРЫЕ
СЛИВАЮТСЯ С МЕМБРАНОЙ ДК РЕЦИПИЕНТА (с). АПК РЕЦИПИЕНТА
СТИМУЛИРУЮТ CD4 И CD8 ЧЕРЕЗ ПРЯМОЙ И НЕПРЯМОЙ ПУТИ
Слайд 20ЕСЛИ АЛЛОАНТИГЕН ЯВЛЯЕТСЯ АНТИГЕННЫМ
И ИММУНОГЕННЫМ И РАСПОЗНАЕТСЯ ПО КАКОМУ
ЛИБО ПУТИ, ТО РАЗВИВАЕТСЯ ЭФФЕКТОРНОЕ ЗВЕНО
ИММУННОЙ РЕАКЦИИ, ОБОЗНАЧАЕМОЕ
КАК
«АЛЛОГЕННЫЙ ОТВЕТ»
В ОТТОРЖЕНИИ ТРАНСПЛАНТАТА
ДЕЙСТВУЮТ В СИНЕРГИЗМЕ
ВРОЖДЕННАЯ И АДАПТИВНАЯ ИММУННАЯ СИСТЕМА:
1. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т-КЛЕТКИ.
2. АКТИВАЦИЯ ГРАНУЛОЦИТОВ
ЦИТОКТИНАМИ Th1 ИЛИ Th2.
3. АКТИВАЦИЯ NK КЛЕТОК.
4. ВЫРАБОТКА ЦИТОКИНОВ.
5.ВЫРАБОТКА АЛЛОАНТИТЕЛ.
6. АКТИВПЦИЯ КОМПЛЕМЕНТА.
Слайд 21В РЕЗУЛЬТАТЕ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ
РЕЦИПИЕНТА ПРОИСХОДИТ
РАЗРУШЕНИЕ И ОТТОРЖЕНИЕ
ТРАНСПЛАНТАТА:
СВЕРХОСТРОЕ
(0-3 ДНЯ);
ОСТРОЕ (3 ДНЯ - 6 МЕСЯЦЕВ)
ХРОНИЧЕСКОЕ (> 6 МЕСЯЦЕВ)
Слайд 22ДЕСТРУКЦИЯ ТКАНЕЙ:
(ИНФИЛЬТРАЦИЯ, АПОПТОЗ, ТРОМБОЗ, УТРАТА ФУНКЦИИ)
ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ПРЯМАЯ CD4 ИЛИ CD8
T-КЛЕТКАМИ
(ПРЯМОЙ ПУТЬ) ПРИ РАСПОЗНАВАНИИ МНС ДОНОРА,
ОПОСРЕДОВАННАЯ ЧЕРЕЗ МАКРОФАГИ
ГЗТ,
СТИМУЛИРОВАННАЯ CD4 И CD8 T-КЛЕТКАМИ
(ПРЯМОЙ И НЕПРЯМОЙ ПУТЬ);
ОПОСРЕДОВАННАЯ ЦИТОКИНАМИ
АКТИВАЦИЯ КОМПЛЕМЕНТА И АЗКОЦ
КЛЕТОК ТРАНСПЛАНТАТА, ОППСОНИЗИРОВАННЫМИ
АЛЛОАНТИТЕЛАМИ
Слайд 24ИСХОД ПЕРЕСАДКИ ПОЧКИ В
ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОВМЕСТИМОСТИ HLA-DRB1 АЛЛЕЛЕЙ
Слайд 25МИНОРНЫЕ АГ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (mHAg)
МОГУТ ИГРАТЬ РОЛЬ В ОТТОРЖЕНИИ ПРИ
ИДЕНТИЧНОСТИ
МНС АГ ДОНОРА И РЕЦИПИЕНТА.
СЧИТАЕТСЯ, ЧТО ЭТО НОРМАЛЬНЫЕ
ПОЛИМОРФНЫЕ МОЛЕКУЛЫ,
ПЕПТИДЫ КОТОРЫХ
СВЯЗВЫВАЮТСЯ С МОЛЕКУЛАМИ МНС ХОЗЯИНА
И ВЫЗЫВАЮТ ИММУННЫЙ ОТВЕТ.
mHAg ЭКСПРЕССИРУЮТСЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИМИ
И ДРУГИМИ КЛЕТКАМИ, ВКЛЮЧАЯ ФИБРОБЛАСТЫ,
КЕРАТИНОЦИТЫ, МЕЛАНОЦИТЫ, КОТОРЫЕ
ПРИСУТСТВУЮТ В ОРГАНАХ МИШЕНЯХ БТПХ.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФЫ mHAg: НА-1, НА-2, НА-3,
НА-8, НВ-1, H-Y И ДРУГИЕ.
Слайд 26ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ
СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (CD34+ КЛЕТКИ)
ИСТОЧНИК: КОСТНЫЙ МОЗГ, ПУПОВИННАЯ КРОВЬ,
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ
КРОВЬ.
ПАТОЛОГИЯ: ТКИД, РАЗНЫЕ ФОРМЫ ЛЕЙКОЗА,
ЛУЧЕВАЯ БОЛЕЗНЬ, ТЯЖЕЛЫЕ АУТОИММУННЫЕ
БОЛЕЗНИ.
ПОЛНАЯ СОВМЕСТИМОСТЬ ПО
МНС
ИСХОД:
ПРИЖИВЛЕНИЕ (ХИМЕРИЗМ),
ОТТОРЖЕНИЕ (ХОЗЯИН ПРОТИВ ТРАНСПЛАНТАТА)
БТПХ,
ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ЛЕЙКОЗА
Слайд 27БОЛЕЗНЬ
ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА
(БТПХ)
ИММУНОПАТОЛОГИЯ,
ВЫЗВАННАЯ РЕАКЦИЕЙ
ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ
КЛЕТКОК ДОНОРА ПРОТИВ
АЛЛОАНТИГЕНОВ РЕЦИПИЕНТА
КЛИНИЧЕСКИ
ПРОТЕКАЕТ КАК
«ОСТРАЯ» И «ХРОНИЧЕСКАЯ»
Слайд 28ОСТРАЯ БТПХ (20-50%)
РАЗВИВАЕТСЯ В СРОКИ ДО 4 НЕДЕЛЬ (7-14 ДНЕЙ)
ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ.
ПРИЗНАКИ: сыпь, лихорадка, гепатосленомегалия,
диарея с кровью, одышка, анемия и
другие.
Инфильтрация кожи Т-клетками, поражение сосудов.
Смертность до 70%. (тяжелая форма БТПХ).
ОПОСРЕДУЕТСЯ CD4 И CD8 Т КЛЕТКАМИ ДОНОРА,
ЦИТОКИНАМИ («ЦИТОКИНОВЫЙ ШТОРМ»).
ЛЕЧЕНИЕ: ИММУНОСУПРЕССИЯ,
ОСНОВНЫЕ
УСИЛИЯ НА ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ОСТРОЙ БТПХ.
Слайд 29ХРОНИЧЕСКАЯ БТПХ
100 ДНЕЙ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
ИЗ ОСТРОЙ
БТПХ ИЛИ DE NOVO
(«ВТОРИЧНАЯ
БОЛЕЗНЬ»)
ПОРАЖЕНИЯ:
ЛОКАЛЬНЫЕ ИЛИ СИСТЕМНЫЕ ПО
ТИПУ
АУТОИММУННОЙ
ПАТОЛОГИИ.
ОПОСРЕДУЕТСЯ
ДОНОРСКИМИ
Т-КЛЕТКАМИ, ЦИТОКИНАМИ
Слайд 30ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ БТПХ:
ТЩАТЕЛЬНЫЙ ПОДБОР ПАРЫ ДОНОР-РЕЦИПИЕНТ.
2. УДАЛЕНИЕ ВСЕХ Т-КЛЕТОК ИЗ ТРАНСПЛАНТАТА
(Т-КЛЕТКИ
«ПАССАЖИРЫ»).
3. ИММУНОСУПРЕССИЯ.
Слайд 31В-КЛЕТКИ
РАСПОЗНАЮТ АНТИГЕН
ЧЕРЕЗ В-КЛЕТОЧНЫЙ РЕЦЕПТОР
ИНТЕРНАЛИЗИРУЮТ, ПЕРЕРАБАТЫВАЮТ ДО ПЕПТИДОВ
И ПРЕДСТАВЛЯЮТ ВМЕСТЕ С
МНС Т-КЛЕТКАМ,
КОТОРЫЕ
ПОМОГАЮТ В-КЛЕТКАМ
В ЭФФЕКТОРНОЙ ФУНКЦИИ И
ПЕРЕКЛЮЧЕНИИ КЛАССА АНТИТЕЛ
Слайд 32ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ОТТОРЖЕНИЯ
ТРАНСПЛАНТАТА
ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ:
АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ (6-МЕРКАПТОЭТАНОЛ,
АЗАТИОПРИН, МИКОФЕНОЛОВАЯ КИСЛОТА И ДРУГИЕ)
2.
ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ Т-КЛЕТОК (ЦИКЛОСПОРИН А,
ТАКРОЛИМУС – FK 506, СИРОЛИМУС -
РАПАМИЦИН)
ИНГИБИРУЮТ Т-КЛЕТОЧНЫЕ СИГНАЛЫ.
СОЕДИНЯЮТСЯ С ИММУНОФИЛИНАМИ И ПОДАВЛЯЮТ
КАЛЬЦИЙНЕВРИН, БЛОКИРУЯ КАЛЬЦИЕВЫЙ ПУТЬ И
АКТИВАЦИЮ ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ И ДР. ГЕНОВ.
3. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ)
Слайд 33В 1972 году Ж. Ф. Боррель в Базеле (Швейцария) открыл
селективный
иммуносупрессант циклоспорин А,
позволивший проводить эффективную
и относительно безопасную
профилактику
отторжения трансплантатов.
ЦИКЛОСПОРИН А – ДЕКАПЕПТИД
ИЗ 11 АМИНОКИСЛОТНЫХ
ОСТАТКОВ.
ПЕРВОНАЧАЛЬНО ВЫДЕЛЕН ИЗ ПОЧВЕННЫХ ГРИБОВ
РЕВОЛЮЦИОНИЗИРОВАЛ
ТРАНСПЛАНТАЦИЮ
ОРГАНОВ
