Слайд 1Лизосомные болезни накопления
Максимова Ю.В., НГМУ, г. Новосибирск
Слайд 2Лизосомы -
пузырьки с одномембранной оболочкой диаметром
200-400 мкм
Слайд 3Лизосомы
от гр. lysis — «разложение, растворение, распад» и soma —
«тело»)
Основная функция — внутриклеточное переваривание различных химических соединений и
клеточных структур.
Содержат набор ферментов (кислых гидролаз), которые осуществляют при низких значениях рН гидролитическое расщепление веществ (нуклеиновых кислот, белков, жиров, углеводов).
Слайд 4Лизосомные болезни накопления
это группа редких наследственных заболеваний, связанных с недостаточностью
определенных метаболических ферментов в лизосомах клеток человека
Слайд 5Лизосомные болезни накопления (ЛБН)
Сфинголипидозы
Мукополисахаридозы
Гликогенозы
Муколипидозы
Гликопротеинозы
Липофусцинозы
Другие
Слайд 6Актуальность проблемы ЛБН
- Полисистемность поражения органов
- Сложность постановки
диагноза по клинике
- Необходимость дифференциальной диагностики с различными заболеваниями
другой этиологии
- Возможность точной постановки диагноза методами энзимодиагностики, ДНК-диагностики
- Эффективность фермент-заместительной терапии
- Возможность профилактики ЛБН методом пренатальной диагностики
Слайд 7Особенности ЛБН
Вариабельность сроков манифестации и тяжести
Выраженность клинического полиморфизма
Прогредиентное течение
Единые молекулярные
механизмы этиопатогенеза
Слайд 8Сфинголипидозы
Болезнь Гоше
Болезнь Фабри
GM-ганглиозидозы
Галактосиалидоз
Церамидазы недостаточность
Болезнь Нимана-Пика
Метахроматическая лейкодистрофия
Слайд 9Болезнь Гоше
накопление липидов, обусловленное дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального
гидролитического фермента β-глюкоцереброзидазы.
Слайд 10Историческая справка
1882 год - французский врач Филипп Чарльз Эрнест Гоше
впервые описал болезнь у пациента с увеличенной печенью и селезенкой.
1924
год - немецкий врач выделил жировое вещество из селезенки пациентов с болезнью Гоше.
1934 год - выделен глюкоцереброзид
1964 год - открыт фермент глюкоцереброзидаза
Слайд 12Патогенез болезни Гоше
Глюко
цереброзид
Глюкоза
Церамид
enzyme
Лизосомальная дисфункция
Клеточная дисфункция и гибель клеток
Поражение органов и
систем
enzyme
Глюко
цереброзид
Слайд 13Клинические формы
болезни Гоше
тип I — хроническая не-нейронопатическая
тип II
— острая нейронопатическая
тип III — подострая нейронопатическая
(обе формы встречаются
только в детском возрасте)
Слайд 15Клинические проявления
болезни Гоше
Спленомегалия Гепатомегалия
Анемия Тромбоцитопения Кровотечения Кровоподтеки
Инфильтрация костного мозга
Остопения Остеонекроз Хронические боли в костях Патологические переломы
Слайд 16Клинические проявления
Гематологические:
Анемия
Тромбоцитопения
Спонтанный геморрагический синдром:
Кровотечения (после инвазивных манипуляций, в т.ч.
малых оперативных вмешательств, меноррагии)
Кровоподтеки, гематомы
Слайд 17Клинические проявления
Висцеральные:
Спленомегалия
Гепатомегалия
Слайд 18Клинические проявления
Скелетные:
Костные кризы
подострое начало (12-36 часов)
сильнейшие оссалгии
лихорадка
локальные проявления (резкая болезненность,
припухлость, ограничение подвижности сустава)
ложный диагноз остеомиелита
Слайд 19Колба Эрленмейера
(у 25-30% больных)
Типичная локализация - дистальный метадиафиз бедренной
кости
Дефектная реконструкция костной ткани (дисбаланс между оссификацией и резорбцией)
Слайд 20Остеонекроз
головки бедренной кости
2 типа:
медуллярный
субхондральный
Ишемия из-за хронического инфаркта
кости
«кальциевое мыло»
Факторы риска спленэктомия
мужской пол
Слайд 21Диагностика болезни Гоше
1. Клиническая картина
2. Исследование костного мозга
(выявление «пенистых» клеток, диф. диагностика)
Диагностика поражений костей (рентгенография, МРТ, денситометрия)
4. Энзимодиагностика - измерение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах (единственный метод, подтверждающий на 100% болезнь Гоше)
Диагностика и доставка анализов крови осуществляется бесплатно (спонсор - компания Genzyme) в Медико-генетическом центре, Москва
ОСОБЕННОСТЬ: Молекулярно-генетическая диагностика - отсутствие достоверной связи клинической картины с уровнем активности глюкоцереброзидазы, с генотипом
Слайд 22Диагностика болезни Гоше
Лабораторная диагностика
тромбоцитопения
нормоцитарная анемия
лейкопения, панпитопения
«пенистые» клетки в
пунктате костного мозга, печени
Биохимический фенотип
Лейкоциты, культура кожных фибробластов: активность лизосомной b-D-глюкозидазы понижена
Сыворотка: активность кислой фосфатазы и хитотриозидазы повышена
Функциональные исследования
УЗИ органов брюшной полости
ЭЭГ, КТ/МРТ головного мозга,
рентгенография длинных трубчатых костей
Клетки Гоше в костном мозге
Клетки Гоше в селезенке
Клетки Гоше в печени
Слайд 23Дифференциальная диагностика
Гемобластозы и лимфопролиферативные заболевания
Другие наследственные ферментопатии
Нарушение свертываемости крови, гемофилии
Анемии
Остеомиелит
Болезнь
Пертеса
Костный туберкулез
Ревматические заболевания
Хронические заболевания печени
Слайд 24Лечение:
Фермент-заместительная терапия (Церезим - рекомбинантная глюкоцереброзидаза)
Симптоматическое лечение
Генная терапия (в стадии
разработки)
Слайд 25Способ введения Церезима
Режим введения 1 раз в 2 недели
Внутривенная инфузия
Стандартная
доза: 30 ЕД/кг при отсутствии поражения костей
60 ЕД/кг при наличии
костных изменений. У 88% больных Гоше костная система вовлечена в процесс, необходимо тщательное диагностическое исследование (рентгенография, МРТ, денситометрия)
Пожизненная терапия
Слайд 26Фермент-заместительная терапия
Останавливает прогрессирование заболевания
Способствует обратному развитию симптомов болезни
Гоше
Улучшает качество жизни больных
Позволяет предотвратить развитие
тяжелых
осложнений
Слайд 27Мониторинг ферментной терапии болезни Гоше
Слайд 28Спленэктомия
«Инвазивный мониторинг»: повторные пункции и биопсии
Облучение пораженных костей
Энзимодиагностика
Заместительная ферментная терапия
Неинвазивный
мониторинг
Лечение осложнений
Слайд 29Болезнь Фабри –
Болезнь накопления липидов, обусловленная деффектом гена, ответственного
за синтез лизосомного фермента α-галактозидазы A (α-GAL-A).
Слайд 31ПАТОГЕНЕЗ
Дефицит α-GAL-A
Накопление церамид-тригексозида (GL-3) и церамид-дигалактозида в стенках сосудов
Облитерация
(окклюзия) сосудов
Нарушению функции клеток и органов
Слайд 32Формы болезни Фабри
классическая (тяжелая) - манифестирует в детском или юношеском
возрасте
атипичная (более легкая) - манифестирует у взрослых или пожилых
людей
Слайд 33Фенотип болезни Фабри
Увеличены нос, уши, язык, слюнные железы
Диспропорциональный рост костей
черепа (увеличение скуловых костей, надбровных дуг, затылочных бугров, прогнатия)
Увеличение размеров
позвонков, расширение грудной клетки, кифоз, лопатообразное увеличение кистей и стоп
Слайд 35Проявления и симптомы
Ранние ишемические инсульты
Гипертрофия левого желудочка
Ангиокератомы
Акропарастезии
Акропарастезии
Прогрессирующая почечная недостаточность
Гипогидроз
Слайд 36Клинические признаки классической болезни Фабри
Ранние проявления
(детский и подростковый возраст):
Перемежающиеся
парестезии и акропарестезии
периодические кризы сильных болей в конечностях
рецидивирующие подъемы
температуры
Ангиокератомы
Помутнения роговицы и хрусталика
Гипогидроз или ангидроз
Непереносимость жары и холода
Проблемы с желудочно-кишечным трактом
Ангиокератомы при болезни Фабри
Помутнение роговицы при болезни Фабри
Слайд 37Клинические признаки классической болезни Фабри
Поздние проявления
(молодой и взрослый возраст)
Сердечно-сосудистые
дисфункции
Сосудисто-мозговые осложнения
Прогрессирующая почечная недостаточность,
ведущая к терминальной стадии поражения почек
Легочные
осложнения
Патология лимфатической системы
Конечная стадия болезни Фабри в почках
Поражение сердца при болезни Фабри
Слайд 38Клинические признаки атипичной формы болезни Фабри
кардиальная или кардио-пульмональная симптоматика: кардиомегалия,
гипертрофическая кардиомиопатия, эмболия легочной артерии
дистрофия роговицы, реже - ангиокератома
акропарестезии
Слайд 39Диагностика болезни Фабри
Биохимическая – снижение активности α-ГАЛ в плазме, лейкоцитах,
сыворотке, слезах, тканевой биопсии (единственный метод, подтверждающий на 100% болезнь
Фабри)
Диагностика и доставка анализов крови осуществляется бесплатно (спонсор - компания Genzyme) в Медико-генетическом центре, Москва
Морфологическая
Молекулярно-генетическая
Слайд 40Болезнь Фабри: Недостаточная осведомленность
Если Вы видите 100 больных, нуждающихся в
гемодиализе – один из них скорее всего пациент с болезнью
Фабри
Слайд 41Лечение болезни Фабри
Симптоматическая терапия:
для облегчения мучительных акропарестезий:
-адренергический блокатор феноксибензамин;
сочетание дифенилгидантоина и карбамазепина; аналгетик нейротропин
косметическое удаление ангиокератом аргон-лазерной терапией
купирование сердечно-сосудистой и цереброваскулярной недостаточности
хронический гемодиализ и/или трансплантация почек
Фермент-заместительная терапия:
препарат "Фабразим"
Генотерапия
Слайд 42Фабразим (агалзидаза бета) – рекомбинантная форма фермента альфа-галактозидазы.
Фермент-заместительная терапия
болезни Фабри
Слайд 43Фабразим (агалзидаза бета)
Флаконы – 35мг
Дозировка 1 мг/кг
Вводится в/в капельно
Инфузии
1 раз в 2 недели
Слайд 44Фермент-заместительная терапия
Улучшение качества жизни
Предотвращение поражения органов-мишеней
Улучшение функций пораженных органов
Препятствие развитию
осложнений
Слайд 45Мукополисахаридозы
Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена мукополисахаридов в соединительной ткани
в результате неполного распада сульфатированных гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах клеток.
Слайд 46Классификация мукополисахаридозов
Слайд 47Патогенез МПС I типа
Недостаточность фермента -L-идуронидазы
Нарушение отщепления терминального остатка идуроновой
кислоты
Нарушение внутрилизосомной деградации ГАГ
Накапление ГАГ в лизосомах
Слайд 48Клинические формы МПС I типа
Синдром Гурлер
манифестирует на 1 году жизни
тяжелая
соматическая и неврологическая патология
Синдром Гурлер—Шейе
манифестирует в 3-8 лет
соматическая патология
минимальные интеллектуальные
расстройства
Синдром Шейе
Манифестирует в 7-20 лет
мягкие проявления фенотипа
нормальный интеллект
Слайд 49Клиника МПС I типа
Ранние проявления (с рождения до 24 месяцев):
Пупочные
и паховые грыжи, часто рецидивирующие
Костные аномалии черепа, позвоночника (горб), грудной
клетки, бедер и конечностей
Повторные и затяжные инфекции кишечника и дыхательных путей
Задержка развития
Помутнение роговицы
Гепатоспленомегалия
Шум в сердце
Утомляемость, летаргия, сонливость
Деформация черепа
Помутнение роговицы
Деформация по типу когтеобразной кисти
Слайд 50Диагностика МПС I типа
Биохимический фенотип
культура кожных фибробластов, лейкоциты: активность -L-идуронидазы
моча: суммарная экскреция гликозаминогликанов , дерматансульфатов , гепарансульфатов
Параклипические обследования
ЭКГ/ЭхоКГ, КТ/МРТ головного мозга
исследование прозрачности глазных сред
аудиометрия
рентгенологическое исследование скелета
Слайд 51Лечение МПС I типа
Симптоматичская терапия:
шунтирование для купирования коммуникационной гидроцефалии
пересадка роговицы
использование слуховых аппаратов
терапия отитов и евстахиитов
физиотерапия и лечебная
гимнастика для борьбы с тугоподвижностью
трахеостомия при ночных апноэ
Трансплантация костного мозга
Фермент-заместительная терапия – АЛЬДУРАЗИМ (ларонидаза)
Слайд 52
Альдуразим (Aldurazyme)
Концентрат для приготовления инфузионного раствора , 100 ЕД/мл
Слайд 53Гликогенозы
I тип, дефект глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке)
II тип, дефект кислотной
мальтазы (болезнь Помпе)
III тип, нарушение фермента, устраняющего разветвления гликогена
(болезнь Кори или болезнь Форбса)
IV тип, нарушение процесса ветвления гликогена (болезнь Андерсена)
V тип, нарушение мышечной фосфорилазы гликогена (болезнь Мак-Ардля)
VI тип, дефект фосфорилазы печени (болезнь Герса)
VII тип, дефект фосфофруктокиназы мышц (Болезнь Таруи)
IX тип, дефект фосфорилазы киназы
XI тип, нарушение транспорта глюкозы (болезнь Фанкони-Бикеля)
Слайд 54Болезнь Помпе
Прогрессирующее, мультисистемное, часто фатальное заболевание
Впервые описано в 1932 датским
патологом J.C. Pompe
Также известное как дефицит кислой мальтазы (AMD), болезнь
накопления гликогена 2-го типа (GSD-II), или гликогеноз 2- типа
Характеризуется прогрессирующей дегенерацией скелетной, дыхательной, и в первую очередь у младенцев, сердечной мускулатуры
Слайд 55Частота симптомов
Выраженная гепатомегалия 100 %
Нефромегалия 90 %
Прогрессирующая печёночная недостаточность 90
%
Носовые кровотечения 90 %
Задержка физического развития 90 %
Анемия 80 %
Мышечная
гипотония 25 %
Кожный ксантоматоз 10 %
Слайд 56Болезнь Помпе, формы течения
Детская, начинается в конце периода младенчества
или в раннем детстве, быстро прогрессирует.
Взрослая, начинается во втором-четвертом десятилетии
жизни. Медленное прогрессирование, сердце не поражается.
Слайд 57Генетика и заболеваемость
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Ген GAA расположен 17q25
Больше 200 мутаций
в гене GAA
www.pompecenter.nl полный список мутаций
Имеются слабые корреляции генотип-фенотип
1:40,000
Слайд 58Патогенез болезни Помпе
Наследственный дефицит фермента приводит к накоплению гликогена в
лизосомах
GAA фермент необходим для деградации гликогена в лизосомах
Слайд 59Болезнь Помпе, развитие, клинические проявления
Мутации в
гене GAA
Дефицит фермента GAA
Накопление
в клетках гликогена
Прогрессирование
органная недостаточность
Патологические изменения мышечных волокон
Обездвиженность и лёгочно-сердечная недостаточность
Ранняя
смертность
Клиническая манифестация
Слайд 60Болезнь Помпе,
детская форма
Kishnani et al. J Pediatr 2006;
148:671-676. Hirschhorn R, Reuser AJJ. New York: McGraw Hill, 2001:3389-3420.
With permission from B. Byrne, MD
Сердечные изменения
Развиваются у 92% детей с 4 месяцев
Сердце значительно увеличено
Прогрессирует сердечная недостаточность
With permission from M. Russell-Taylor, MD
Здоровый ребёнок
Ребёнок с болезнью Помпе
Слайд 61
Сердце
Рентген
ЭКГ
УЗИ
Лёгкие
Спирометрия
Рентген
Газовый состав крови
Исследование во сне
Kishnani et al. Genet Med
2006; 8:267-288. Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
Методы, используемые в диагностике
Слайд 62
Мышцы
Электромиография/проводимость
Сила мышц
Лабораторные методы
Сывороточная креатинкиназа
АЛТ, АСТ, ЛДГ
Гистология
Kishnani et al. Genet
Med 2006; 8:267-288. Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic
and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. An Y, et al. Mol Genet Metab. 2005;85:247-254.
Методы, используемые в диагностике
Слайд 63Подтверждение диагноза
Определение активности фермента GAA
Ранее делалось
Биопсия кожи
Биопсия мышц
Теперь, для определения
активности фермента GAA, достаточно одно из
Сухое пятно крови
Лейкоциты
Лимфоциты
Анализ мутаций
Слайд 64Myozyme™*(альфа глюкозидаза)
Фермент-заместительная терапия
Myozyme – первый и единственный специфический препарат
для лечения Pompe disease
Производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК
Заменяет отсутствующий
фермент
Подобно нативному ферменту GAA, Myozyme расщепляет гликоген
* Medicinal product subject to restricted medical prescription
Слайд 65Лечение
Рекомендуемая доза 20 mg/kg
В/в инфузия 1 раз в 2 недели
Слайд 66Профилактика лизосомных болезней накопления
Пренатальная диагностика
амниоцентез
кордоцентез
определение активности
ферментов
ДНК-диагностика
