Механизмы развития опухолей

лежит мутация.
Мутационный механизм химического и физического канцерогенеза:

Воздействие канцерогенного фактора

Деполимеризация молекул

ДНК

Образование свободных групп нуклеотидов (генов)

Рекомбинация генов

"Самосборка" новой ДНК с новыми свойствами

Возникновение способности к безудержному росту клеток

обусловлена одновременно сосуществующими репрессией генов, тормозящей деление клеток, и дерепрессией

генов, стимулирущей их деление. Это ведет к безудержному делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству.
Помимо структурных генов существуют и регуляторные гены: гены- активаторы увеличивают число генокопий, гены- репрессоры уменьшают количество генокопий.
Согласно этой гипотезе, активирующий ген попадает на участок ДНК, отвечающий за экспрессию определенного гена. В то же время, активирующий ген может оказаться рядом с геном, управляющим пролиферацией и дифференцировкой нормальной клетки. Тогда оба эти процесса могут выйти из-под контроля. Результатом же будет образование опухоли.
В генах обнаружены и туморосупрессивные гены. они подавляют экспрессию онкогенов. Например, при ретинобластоме- опухоли сетчатки глаза- обнаружено отсутствие генов, подавляющих экспрессию онкогенов.

внедрением в клеточный геном вирусной ДНК (или ДНК- копий вирусной

РНК).
Механизм опухолевой трансформации можно представить следующим образом:
частичка вирусной ДНК становится частью генома клетки-хозяина ДНК- ген становится онкогеном
РНК- вирусы с помощью обратной транскриптазы на матрице РНК синтезируют ДНК, которая также внедряется в геном клетки хозяина.

в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на

протяжении всей жизни организма и передаются по наследству как обычные клеточные гены.
Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, результатом чего может быть превращение нормальной клетки в опухолевую.
Полагают, что эти эндогенные вирусы представляют собой бывшие онкорнавирусы, внедрившиеся на ранних этапах эволюции в клеточный геном всех многоклеточных организмов. После инфицирования клеток вирусная РНК через собственную транскриптазу синтезировала ДНК- копии, оказавшиеся в геноме и оставшиеся здесь навсегда в латентном состоянии.

условиях на матрицах РНК с помощью клеточной ревертазы происходит синтез

копий ДНК, необходимой для усиления функций нормальных генов.
Воздействие канцерогенов приводит к нарушению и изменениям структуры РНК- матриц, что ведет к синтезу ими мутационных ДНК- копий.
Эти мутантные ДНК- копии в потенции могут становиться матрицей для образования эндогенного РНК- вируса, последние включаются в клеточный геном и вызывают опухолевую трансформацию клетки.

условиях постоянно подвергается агрессивным воздействиям со стороны экзогенных и эндогенных

мутагенов, в т.ч. опухолеродных, генов.
В подавляющем большинстве случаев при этом опухолевой трансформации клеток не происходит благодаря функционированию системы репарации ДНК, устраняющей поврежденные участки нуклеотидов.
Факторы, снижающие активность системы репарации ДНК, облегчают развитие индуцированных или спонтанных мутаций, в т.ч. и опухолевой, что способствует опухолевой трансформации клеток.

среды организма (Ф.Бернет).
В организме постоянно происходят спонтанные мутации, в результате

чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содержащие в своем составе антигены, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации.
Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизмами иммунной системы.
В условиях иммунодепрессии такие спонтанно возникшие опухолевые клетки не подвергаются уничтожению и продолжают размножать с образованием опухоли.
Иммунодепрессия может быть вызвана самыми различными факторами, в т.ч. и канцерогенами.

индукции (инициации)- состояние, наиболее вероятно связано с мутацией одного из

генов, регулирующих клеточное размножение, что приводит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки. Обратное превращение опухолевых клеток в здоровые мало вероятно. Но все это не означает того, что после возникновения опухолевых клеток в организме возникает сразу и опухолевый процесс. Ему предшествует латентный период, который длится месяцами, годами, иногда десятилетиями. Т.е. на данной стадии клетка становится инициированной, т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

латентной опухолевой клетки с исходом в образование опухоли. Т.е. воздействие

дополнительных факторов- промоторов побуждает опухолевые клетки к делению, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь, способствует:
во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля,
во- вторых, мутационному процессу

Однократное воздействие химических канцерогенов на животных в эксперименте может превратить нормальную клетку в опухолевую, но дальше требуется действие промоторов. В организме человека синтезируются промоторного действия: гормоны стероидной природы, некоторые медиаторы воспаления, факторы роста. Многие из них выделяются в ходе воспаления (хронического в особенности), обеспечивая заместительную пролиферацию клеток.
На стадии инициации играют важную роль фармокинетика канцерогена, его метаболизм, связывание с ДНК, активность процессов репликации и репарации ДНК. Дальнейшее развитие- прогрессия опухолевых клеток будет определяться модифицирующими факторами. По большей части они оказывают промоторное действие. К модифицирующим факторам относят пол, возраст, гормональный и иммунный факторы, образ жизни, питания человека.

(например, вирус Рауса) состоит из 4-х генов.
Каждый ген кодирует

синтез определенных белков. Один из этих четырех вирусных генов оказался онкогеном, кодирующим синтез "саркомного" онкобелка, вызывающего трансформацию нормальной клетки в опухолевую (src- онкоген).
Если изъять из вируса Рауса src- онкоген, то вирус теряет способность индуцировать опухолевый рост.
К настоящему времени обнаружены около 30 онкогенов у 20 изученных онкорнавирусов.
Все вирусные онкогены принято обозначать тремя буквами: например, V-src (V- вирус, src- саркома Рауса).

нуклеотидному составу онкогену вируса саркомы Рауса- src. В нормальных клетках

аналог вирусного онкогена неактивен. Он был назван протоонкогеном, в отличие от опухолевой клетки, где он активен- называется клеточным онкогеном. Дополнительно в опухолях открыт ряд клеточных онкогенов, которые не найдены в вирусах.

Источниками клеточных онкогенов являются клеточные протоонкогены-предшественники онкогенов. Считается, что клеточные онкогены и их предшественники не происходят из вирусных онкогенов, скорее, вирусные онкогены возникли из клеточных онкогенов.

Таким образом, онкогены онкорнавируса не являются исходно присущими вирусам, а "украдены" ими из генома тех клеток, в которых они побывали. Есть основания полагать, что клеточные протоонкогены, из которых непосредственно образуются клеточные онкогены, представляют собой нормальные гены, программирующие деление и созревание клеток в период эмбрионального развития плода человека. При изменении их структуры или активности под влиянием канцерогенов они превращаются в активные клеточные онкогены, вызывающие опухолевую трансформацию клеток.