Слайд 1
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВРОЖДЕННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
Слайд 2
ПЛАН ЛЕКЦИИ
КОМПОНЕНТЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
ПОНЯТИЕ О РЕЦЕПТОРАХ РАСПОЗНАВАНИЯ ЧУЖОГО
РОЛЬ НАТУРАЛЬНЫХ КИЛЛЕРОВ
В РЕАЛИЗАЦИИ ВРОЖДЕННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
ФАГОЦИТОЗ
МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНОВ
Слайд 3
ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
ФАГОЦИТОЗ
НАТУРАЛЬНЫЕ КИЛЛЕРЫ
СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНОВ
Слайд 4
ИММУНИТЕТ – ЭТО РЕЗУЛЬТАТ СОВМЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ «ДВУХ ИММУННЫХ СИСТЕМ» :
ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА, КОТОРЫЙ ПЕРВЫМ ВСТРЕЧАЕТ АНТИГЕНЫ
АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА, КОТОРЫЙ ОТВЕЧАЕТ НА
СИГНАЛ, ПОЛУЧАЕМЫЙ ОТ ВРОЖДЕННОЙ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА, И ФОРМИРУЕТ ДОЛГОСРОЧНУЮ ЗАЩИТУ ОРГАНИЗМА ОТ АНТИГЕНОВ
Слайд 7
ОСНОВНОЕ СВОЙСТВО ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА – НЕСПЕЦИФИЧНОСТЬ В РАСПОЗНАВАНИИ АНТИГЕНА
ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ
МОЛЕКУЛЫ И КЛЕТКИ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА НЕ ВЫРАБАТЫВАЮТ
Слайд 8Система врожденного иммунитета должна иметь возможность отличать свое от чужого
Фагоциты
могут различать сходные структурные компоненты различных патогенов – патоген-ассоциированные молекулярные
паттерны (РАМР patogen-associated molecular patterns), которые принципиально отличаются от молекулярных структур клеток высших организмов
Для этого фагоциты имеют специальные паттерн-распознающие рецепторы – PRR (pattern recognition receptor )
Слайд 9ПРИМЕРЫ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПАТТЕРНОВ (РАМР)
«узор» или «образ» антигена:
ЛИПОПОЛИСАХАРИДЫ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ
ПЕПТИДОГЛИКАНЫ
ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ
ФЛАГЕЛЛИН ЖГУТИКА БАКТЕРИЙ
ВИРУСНАЯ ДВУХСПИРАЛЬНАЯ РНК
ДНК БАКТЕРИЙ
Слайд 10ПАТТЕРН-РАСПОЗНАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ
PRR
расположены на клеточной мембране фагоцитов и дендритных клеток
КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАННЫЕ
РЕЦЕПТОРЫ
ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ
РАСТВОРИМЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ В ПЛАЗМЕ КРОВИ
ОСТРОФАЗОВЫЕ БЕЛКИ (СРБ, СЫВОРОТОЧНЫЙ
АМИЛОИД)
Слайд 11PRR можно разделить на 3 группы
рецепторы передачи сигналов
рецепторы
эндоцитоза
секретируемые рецепторы
Слайд 12РЕЦЕПТОРЫ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ
TOLL-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
(toll-like receptor)
сигнализируют
о появлении чужого
имеются на мембранах фагоцитов, дендритных клеток, в-лимфоцитов
экспрессируются на
поверхности клеток и внутриклеточн
активируются фибриногеном, белками теплового шока и др. эндогенными веществами
Слайд 13
ЭНДОЦИТОЗНЫЕ, МЕМБРАННЫЕ PRR
Экспрессированы на поверхности фагоцитов
Отвечают за поглощение и
транспорт веществ, бактерий, вирусов к лизосомам
Существуют в 2 вариантах: рецепторы
для маннозы и рецепторы - мусорщики
Слайд 14СЕКРЕТИРУЕМЫЕ, РАСТВОРИМЫЕ PRR
Это опсонины, которые «обволакивают» поверхность антигена, облегчая фагоцитоз:
Компонент
С1 комплемента
С-реактивный белок
ЛПС-связывающий белок
Маннозосвязывающий лектин
Слайд 16
у человека установлены типы TLR 1 – 11 типов
Все известные TLR представляют собой одноцепочечные трансмембранные полипептиды
TLR
конститутивно экспрессируются главным образом на клетках миеломоноцитарного ряда и различных популяциях лимфоцитов
такая конститутивная экспрессия генов TLR свидетельствует о постоянной готовности лейкоцитов и других клеток к встрече и распознаванию антигена
TLR-2 – распознает РАМР грамположительных микроорганизмов
TLR-4 – распознает РАМР грамотрицательных микроорганизмов
TLR-9 – распознает вирусы (точнее ДНК)
Слайд 17После связывания Toll- подобных рецепторов с соответствующими лигандами микроорганизмов различного
происхождения происходит цепь внутриклеточных событий.
Слайд 18Основные компоненты естественного
(врожденного) и адаптивного (приобретенного) иммунного ответа
Слайд 20ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ:
«ПАТРУЛЬНЫЙ ОТРЯД» ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
NK-клетки не несут на своей
поверхности никаких антиген-связывающих рецепторов
имеют общего костномозгового предшественника с Т-лимфоцитами,
но выходят зрелыми из костного мозга
Слайд 21Главная задача NK-клеток
Раннее распознавание и уничтожение инфицированных вирусом и опухолевых
клеток
NK- клетки «от рождения» способны различать «свое» и «чужое»
10% находится
в периферической крови, преимущественно находятся в печени и селезенке
Слайд 22Субпопуляции NK-клеток
CD16 bright CD56 dim –90% - в периферической крови,
в красной пульпе селезенки
CD56 bright CD16 dim
CD56 bright CD16
- локализуются в печени, эндометрии, в децидуальной оболочке, в периферической крови их количество минимально- не более 10%
Слайд 23РЕЦЕПТОРЫ NK-клеток
ИНГИБИТОРНЫЕ
АКТИВИРУЕМЫЕ
Слайд 24РЕЦЕПТОРЫ NK-клеток
KIR KILLER CELL IMMUNOGLOBULIN-LIKE RECEPTORS
РАСПОЗНАЮТ МОЛЕКУЛЫ МНС –
I КЛАССОВ HLA А, В, С
КОДИРУЮТСЯ ГЕНАМИ, РАСПОЛОЖЕННЫМИ В 19
ХРОМОСОМЕ
ДВА НАБОРА ГАПЛОТИПОВ (KIR И HLA ) ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ СТРОГО ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ «ОТПЕЧАТОК ПАЛЬЦЕВ» КАЖДОГО ЧЕЛОВЕКА
ПОСЛЕ ВСТРЕЧИ И РАСПОЗНАВАНИЯ «СВОЕЙ» КЛЕТКИ NK ВКЛЮЧАЮТ ИНГИБИТОРНЫЙ СИГНАЛ, КОТОРЫЙ НЕ ДАЕТ СРАБАТЫВАТЬ МЕХАНИЗМУ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ
ПОЭТОМУ ЗДОРОВАЯ КЛЕТКА ОРГАНИЗМА ПОСЛЕ ВСТРЕЧИ С NK ОСТАЕТСЯ ЦЕЛОЙ И НЕВРЕДИМОЙ
Слайд 25РЕЦЕПТОРЫ NK-клеток
LIR LEUKOCYTE IMMUNOGLOBULIN-LIKE RECEPTORS
NCR NATURAL CYTOTOXICITY RECEPTORS
СПОСОБНЫ ВКЛЮЧАТЬ МЕХАНИЗМ
ЦИТОТОКСИЧНОСТИ
АКТИВИРУЕМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
ОБНАРУЖИВАЮТ КЛЕТКИ ОРГАНИЗМА, В КОТОРЫХ ПРОИЗОШЛИ ИЗМЕНЕНИЯ:
УТРАТА
ИЛИ ЗНАЧИТЕЛЬНОЕ СНИЖЕНИЕ ЧИСЛА МОЛЕКУЛ МНС НА ПОВЕРХНОСТИ КЛЕТКИ
ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ
ЗАРАЖЕННЫЕ ВИРУСОМ КЛЕТКИ
Слайд 26МЕХАНИЗМ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ
NK-КЛЕТОК
ВЫРАБОТКА МОЛЕКУЛ-ЛИЗИНОВ
ПЕРФОРИНЫ ОБРАЗУЮТ ДЕФЕКТЫ ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ
ЛИЗИНЫ
ПЕРЕВАРИВАЮТ КЛЕТОЧНОЕ СОДЕРЖИМОЕ
Слайд 31ФАГОЦИТОЗ
ЭТО ПОГЛОЩЕНИЕ ГРАНУЛОЦИТАМИ (НЕЙТРОФИЛАМИ, ЭОЗИНОФИЛАМИ, БАЗОФИЛАМИ) И АГРАНУЛОЦИТАМИ (МОНОЦИТАМИ/МАКРОФАГАМИ) ЧАСТИЦ
ДИАМЕТРОМ БОЛЕЕ 0,1 МКМ
Слайд 33ОСНОВНЫЕ СТАДИИ ФАГОЦИТОЗА (по Ройт А., 1991)
ХЕМОТАКСИС
АДГЕЗИЯ
АКТИВАЦИЯ МЕМБРАНЫ
ПОГРУЖЕНИЕ
ОБРАЗОВАНИЕ ФАГОСОМЫ
СЛИЯНИЕ ФАГОСОМЫ И ЛИЗОСОМ (фаголизосома)
КИЛЛИНГ И
РАСЩЕПЛЕНИЕ (переваривание)
ВЫБРОС ПРОДУКТОВ ДЕГРАДАЦИИ
Слайд 35ФУНКЦИИ МАКРОФАГОВ ПРИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЯХ
Слайд 36ФУНКЦИИ МАКРОФАГОВ ПРИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЯХ
Слайд 37ФУНКЦИИ МАКРОФАГОВ ПРИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЯХ
Слайд 38ФУНКЦИИ МАКРОФАГОВ ПРИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЯХ
Слайд 40СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
СИСТЕМА СЫВОРОТОЧНЫХ БЕЛКОВ (БОЛЕЕ 20 КОМПОНЕНТОВ), КОТОРЫЕ НАХОДЯТСЯ В
КРОВИ В НЕАКТИВНОМ СОСТОЯНИИ И МОГУТ КАСКАДНО АКТИВИРОВАТЬСЯ ПРИ НАЛИЧИИ
АНТИГЕНА
Слайд 42КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА
АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЙ
НАЧИНАЕТСЯ ПОСЛЕ ПРИСОЕДИНЕНИЯ С1 К КОМПЛЕКСУ АНТИГЕН-АНТИТЕЛО
С5-КОНВЕРТАЗА
СИНТЕЗИРУЕТСЯ КАК КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ Ы КЛАССИЧЕСКОГО ПУТИ АКТИВАЦИИ
ДАЛЬНЕЙШАЯ АКТИВАЦИЯ
КОМПЛЕМЕНТА ПРИВОДИТ К ОБРАЗОВАНИЮ МЕМБРАНО-АТАКУЮЩЕГО КОМПЛЕКСА
Слайд 43АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА
АКТИВАТОРЫ – КОМПОНЕНТЫ МИКРОБОВ, АГРЕГАТЫ РАЗЛИЧНЫХ
БЕЛКОВ
ПРОИСХОДИТ БЕЗ УЧАСТИЯ АНТИТЕЛ
БЕЗ УЧАСТИЯ С1, С4, С2
НАЧИНАЕТСЯ
С АКТИВАЦИИ С3
ОБРАЗУЕТСЯ С3/С5 –КОНВЕРТАЗА (ПРОТЕАЗА)
Слайд 44ЛЕКТИНОВЫЙ ПУТЬ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА
ИНИЦИИРУЕТСЯ МАННОЗОСВЯЗЫВАЮЩИМ БЕЛКОМ – ЛЕКТИНОМ КРОВИ,
СТРУКТУРНЫМ АНАЛОГОМ С1q
МСБ СВЯЗЫВАЕТСЯ С МАННОЗОЙ ПОВЕРХНОСТИ МИКРОБНОЙ КЛЕТКИ
ПРОИСХОДИТ РАСЩЕПЛЕНИЕ С4, С2
ОБРАЗУЕТСЯ С3-КОНВЕРТАЗА КЛАССИЧЕСКОГО ПУТИ
Слайд 46СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНОВ
ГРУППА ГЛИКОПРОТЕИНОВ, КОТОРЫЕ ВЫРАБАТЫВАЮТСЯ КЛЕТКАМИ В ОТВЕТ НА ВНЕДРЕНИЕ
ВИРУСОВ
ОСНОВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРОНОВ НАПРАВЛЕНО НЕ НА УНИЧТОЖЕНИЕ ВИРУСА, А НА
ЗАЩИТУ КЛЕТОК ОТ ИНФИЦИРОВАНИЯ
Слайд 47
Интерфероны были впервые обнаружены как продукты метаболической активности инфицированных вирусами
клеток.
Общим их свойством является нарушение репликации вирусов в обработанных
интерфероном клетках.
За это они и получили свое название, от английского Interfere with – мешать (вирусам осуществлять синтез своей РНК и белков).
Помимо общих свойств между различными типами интерферонов есть существенные отличия.
Существует три основных типа интерферонов:
1. Интерферон-альфа (ИНФ-α).
2. Интерферон-бетта (ИНФ-β).
3. Интерферон-гамма (ИНФ-γ).
Основными клетками–продуцентами интерфероновов являются для ИНФ-α – макрофаги; для ИНФ-β – эпителиальные клетки, фибробласты; ИНФ-γ – Т-лимфоциты, NK-клетки.
Слайд 48СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНОВ
ИФН-α И ИФН-β КОДИРУЮТСЯ ГЕНАМИ, РАСПОЛОЖЕННЫМИ В 9 ХРОМОСОМЕ
В НОРМАЛЬНОЙ КЛЕТКЕ (НЕИНФИЦИРОВАННОЙ) ЭТИ ГЕНЫ «МОЛЧАТ», И ИНТЕРФЕРОНЫ НЕ
СИНТЕЗИРУЮТСЯ
ПОСЛЕ ИНФИЦИРОВАНИЯ КЛЕТКИ ВИРУСОМ ПРАКТИЧЕСКИ ВСЕ КЛЕТКИ ОРГАНИЗМА СПОСОБНЫ СИНТЕЗИРОВАТЬ ИФН-α И ИФН-β
ПРИ ЗАРАЖЕНИИ В КЛЕТКЕ ПОЯВЛЯЕТСЯ ДВУЦЕПОЧЕЧНАЯ РНК, КОТОРОЙ НИКОГДА НЕ БЫВАЕТ В НОРМАЛЬНОЙ КЛЕТКЕ
ПОЯВЛЕНИЕ ЭТОГО НЕОБЫЧНОГО ПОЛИМЕРА – СИГНАЛ ДЛЯ АКТИВАЦИИ КЛЕТОЧНЫХ ГЕНОВ ИФН-α И ИФН-β
Слайд 49«АНТИВИРУСНОЕ СОСТОЯНИЕ» КЛЕТОК
ПОСЛЕ ЗАРАЖЕНИЯ КЛЕТОК ВИРУСОМ ОНИ НАЧИНАЮТ ВЫРАБАТЫВАТЬ ИФН
И СЕКРЕТИРОВАТЬ ЕГО В ОКРУЖАЮЩЕЕ ПРОСТРАНСТВО
МОЛЕКУЛЫ ИФН НЕ ПРОНИКАЮТ В
СОСЕДНИЕ КЛЕТКИ, А ВЗАИМОДЕЙСТВУЮТ С РЕЦЕПТОРАМИ, РАСПОЛОЖЕННЫМИ НА ПОВЕРХНОСТИ КЛЕТОК
ЭТО ВЫЗЫВАЕТ КАСКАД РЕАКЦИЙ, РЕГУЛИРУЮЩИХ ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ, ГЛАВНЫМИ ПРОДУКТАМИ КОТОРЫХ ЯВЛЯЮТСЯ
2,5 –ОЛИГО(А)СИНТЕТАЗА
ПРОТЕИНКИНАЗА R (PKR)
Слайд 50НЕИНФИЦИРОВАННЫЕ КЛЕТКИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПОЯВЛЕНИЯ ЭТИХ ДВУХ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ АКТИВНОСТЕЙ ПРИХОДЯТ
В АНТИВИРУСНОЕ СОСТОЯНИЕ, КОТОРОЕ ПОДДЕРЖИВАЕТСЯ В ТЕЧЕНИИ ВСЕГО ВРЕМЕНИ СУЩЕСТВОВАНИЯ
АНТИВИРУСНЫХ КЛЕТОЧНЫХ БЕЛКОВ
Слайд 53Факторы врожденного иммунитета
Фагоциты
Система
комплемента
Естественные
киллеры
Антитела – иммуноглобулины
Интерфероны
Цитокины
Т-лимфоциты
В-лимфоциты
Факторы адаптивного (приобретенного) иммунитета