Слайд 1Несовместимость.
Рациональное комбинирование.
Лекция по фармакологии:
Слайд 2Определения терминов
Фармакотерапия – лечение заболеваний ЛС:
1. Монотерапия – терапия одним
ЛС.
2. Политерапия – терапия несколькими ЛС (у 1 пациента):
Комбинированная терапия
– политерапия одного заболевания (этио.. + пато..+ симптом..).
Комплексная терапия – политерапия полипатии (нескольких болезней).
Полипрагмазия – необоснованная политерапия.
Политерапия 1-5 ЛП приводит к развитию НЯ у 4% пациентов (16-20 ЛП - у 54%).
В норме врач редко назначает более 3-5 ЛП. Для большинства болезней достаточно 200 ЛП.
> 60 лет = 8-14 Ds
Слайд 4ФАКТОРЫ РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ ПОЛИТЕРАПИИ:
1. ЛС - большие дозы и быстрый
темп их увеличения, средства агрессивной терапии – реанимация, ГКС, АБ,
цитостатики, иммуннодепрессанты.
2. Пациент - детский или старческий возраст, недостаточная самодисциплина, нарушения функции выделительных органов (почечная, печеночная недостаточность) - гипоксемия, нарушения КЩБ.
Слайд 5Политерапия – факторы «Против»
Снижение «Комплайенса» (сотрудничества): ошибки при приеме 1
таблетки – в 7% случаев, 2
таблеток – 30%, 3 – 60%, 4 – 70%. У 15-82% больных – недостаточный прием медикаментов (причина неэффективности терапии).
Сложность оценки терапевтических и токсических эффектов, диагностики “ex juvantibus”
Повышение стоимости лечения
Появление «стертых» форм болезней
Прогрессивный риск НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Слайд 6Комбинированные ЛС
Коррекция эффекта BASIS (TBC + Вит.В)
Решение проблем терапии полипатий
и комплайнса
Маркетинговый ход («новый» ЛП из «старых», РФ).
Слайд 7Условия рационального комбинирования
Точный диагноз - учет нозологии основного и сопутствующих
заболеваний, их стадий, формы, степени тяжести, наличия осложнений и индивидуальных
особенностей пациента.
Знание патогенеза и патофизиологии заболевания.
Знание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, их метаболизма и элиминации в норме и при данной патологии, нежелательных побочных явлений и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ в организме.
Слайд 8ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО КОМБИНИРОВАНИЯ ЛВ
ПРИЦЕЛЬНОСТЬ, прямо направленная на причину или главное
обратимое звено болезни
СТУПЕНЧАТОСТЬ (этапность) хронических доброкачественно протекающих болезней
ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ – адаптация
избранной схемы лечения к конкретному больному
УЧЕТ ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ
АДЕКВАТНЫЙ КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ
КОМПЛАЙНС – сотрудничество пациента и врача.
Слайд 9Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
I. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ II.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ
(вне организма человека) (в организме человека)
ИЗУЧАЕТ ФАРМАЦЕВТИКА
Vertae
Слайд 10II. Фармакологическая несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
1. ФАРМАКО- 2. ФAРМАКО-
КИНЕТИЧЕСКАЯ ДИНАМИЧЕСКАЯ
На
этапах:
1.Всасывания, 2. Распределения, Синергизм Антагонизм
3. Метаболизма, 4.
Экскреции Появление новых эффектов
(в т.ч. неблагоприятных)
Слайд 11Фармакокинетическая несовместимость ЛВ
НА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ
Влияние ЛВ на
величину рН в ЖКТ (повышение рН повышает степень ионизации слабых
кислот, что замедляет их всасывание)
Пример несовместимости:
Антациды и прямые антикоагулянты, НПВС, сердечные гликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны
Слайд 122. Влияние ЛВ на моторику ЖКТ (основная
часть ЛВ всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, поэтому от
скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность)
Пример несовместимости:
М-холиноблокаторы и наркотики замедляют эвакуацию и повышают токсичность препаратов железа, сердечных гликозидов и НПВС
Метоклопрамид ускоряет перистальтику ЖКТ, на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и бенздиазепинов.
Однако медленно резорбирующиеся ЛВ (сердечные гликозиды, циметидин и др.) не будут успевать всасываться, и это снизит терапевтический эффект.
Слайд 133. Влияние ЛВ на мембранные транспортные системы ЖКТ
(активность ферментов и состояние мембран эпителия кишечника) Некоторые ЛВ
повреждают клетки слизистых оболочек
Пример несовместимости:
Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – снижают резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты
Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови.
Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии.
Слайд 14Фармакокинетическая несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
НА ЭТАПЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
Связь с
белками и Транспорт Транспорт
форменными через тканевые в очаг
элементами крови барьеры воспаления и
к рецепторам
Слайд 15Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
НА ЭТАПЕ СВЯЗИ С БЕЛКАМИ
Большинство
ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы
крови (в основном - к альбуминам, имеющим 4 вида «точек связывания»).
Поэтому они могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, являющиеся органическими веществами, но имеющими меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством.
Альбумин (полианион)
_
_
_
_
+
+
+
+
Лекарство (катион)
+
1
2
3
4
Слайд 16Эффект «вытеснения» непродолжителен: увеличение концентрации свободной формы препарата не только
оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение
в тканях и элиминацию.
В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения.
С’
t
Слайд 17Длительное повышение концентрации (и клинические последствия) возможны:
При насыщении мест распределения и элиминации.
При малой широте терапевтического действия вытесняемого препарата
С’
t
Слайд 18Вытесняются большинством НПВС
Метотрексат (особенно салицилатами, угнетающими его
секрецию в проксимальных канальцах почек)
Прямые (включая малые дозы гепаринов) и
непрямые антикоагулянты (особенно при парентеральном введении диклофенака и кеторолака)
Хинолоны (включая фторхинолоны) и аминогликозиды (включая III поколение – амикацин)
Сульфаниламиды (включая пероральные анти-диабетические средства)
Противоэпилептические средства (особенно фенитоин), угнетающие его секрецию в проксимальных канальцах почек)
Слайд 19НЕСОВМЕСТИМОСТЬ при изменении реологических свойств крови и изменения степени вентиляции
бронхов
АСК, ксантинола никотинат, пентоксифиллин, этамзилат, дипиридамол – снижают вязкость крови
и агрегацию тромбоцитов.
Бета-адреномиметики расширяют бронхи для лучшего поступления кромолина-натрия или беклометазона дипропионата.
Слайд 20Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
НА ЭТАПЕ ТРАНСПОРТА ЧЕРЕЗ ТКАНЕВЫЕ БАРЬЕРЫ
Ускорение
транспорта Замедление транспорта
Метилксантины Антибрадикининовые
Нейтральный заряд, средства (пармидин)
Слайд 21Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
НА ЭТАПЕ ТРАНСПОРТА
В ТКАНИ - В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ или к РЕЦЕПТОРУ
Ускорение транспорта Замедление
транспорта
Липофильность, малый Большой размер
размер и плоская форма молекулы, + заряд
Слайд 22Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
НА ЭТАПЕ МЕТАБОЛИЗМА
I фаза метаболизма II
фаза метаболизма
Биотрансформация Конъюгация
(снижение фармако- (увеличение гидро-
логической актив- фильности – водо-
ности) растворимости)
Слайд 23Изоферменты цитохрома Р-450 (их вклад в окисление ЛВ в печени,
Слайд 24Ингибиторы монооксигеназной активности - варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др.
Эти препараты могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого
в печени, но лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы.
МАО
1
2
Варфарин, СА, метронидазол, изониазид и др.
ЛВ
Слайд 25НПВС тормозят метаболизм
Противоэпилептических средств
(особенно фенитоина)
и наоборот, метаболизм НПВС может
тормозится другими ЛС:
так, Циклоспорин тормозит метаболизм
диклофенака (надо снизить
в
2 раза дозу диклофенака)
Слайд 26Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
НА ЭТАПЕ КОНЪЮГАЦИИ
Нуждаются в конъюгации
Не нуждается в конъюгации
Органические кислоты: Нимесулид
1. Сульфатирование
2.
Глюкуронирование (гидролиз NO2 в 4 положении)
3. Гидроксилирование NO2 – ингибитор экспрессии
+ глутатион !!! гена ЦОГ-2 в 1-й хромосоме
– некроз гепатоцитов !!!
}80%
Слайд 27Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
НА ЭТАПЕ ЭЛИМИНАЦИИ
Большинство НПВС (особенно
индометацин) снижают (за счет угнетения ЦОГ-1):
• скорость клубочковой фильтрации,
• скорость образования мочи,
• клиренс свободной воды,
• экскрецию электролитов.
и нарушают элиминацию лекарственных средств, выделяющихся преимущественно через почки:
Vertae
Слайд 28НВПС снижают элиминацию
Метотрексата – снижение почечной фильтрации
-лактаминов (пенициллины, цефалоспорины)
Сердечных
гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – снижение почечной фильтрации
Аминогликозидов, особенно индометацин
у недоношенных детей
Препаратов лития, фуросемида, гидрохлортиазида и бакелофена (имеет малое клиническое значение)
Слайд 29Препараты с плохой элиминацией и, соответственно,
с длительным периодом выведения
(мелоксикам):
кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями
почек.
Слайд 30Фармакодинамическое взаимодействие ЛВ
СИНЕРГИЗМ:
1- потенцирование
2- суммирование
3- инфрааддитивный эффект
4- АНТАГОНИЗМ
5- Синергоантагонизм
1
2
3
4
5
Слайд 31Синергизм ЛВ – потенцирование риска НЯ !!!
Глюкокортикоиды и бифосфонаты (алендрониевая
кислота) – потенцируется риск гастродуоденопатии
Антипсихотические средства (производные фенотиазина - галоперидол)
потенцируют угнетение ЦНС индометацином – сонливость, кома.
Слайд 32Антагонизм ЛВ (на примере НПВС)
1. С другими НПВС :
• конкурентное вытеснение из
связи с ЦОГ
(«маленькие и быстрые» вытесняют «большие и медленные»)
2. С ингибиторами АПФ (каптоприл, эналоприл)
• антагонизм по влиянию на величину АД
• повышается риск ПН и гиперкалиемии (особенно опасен – кеторолак)
3. С -адреноблокаторами и антагонистами Са2+ (неселективные - по гипотензивному эффекту)
Слайд 33СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ
Бета-адреноблокатор + БКК, СГ, ср-ва, угнетающие ЦНС.
Адреномиметики
+ И-МАО, ср-ва, угнетающие ЦНС (наркоз).
И-МАО + другие антидепрессанты.
Миорелаксанты +
Аминогликозиды, СГ.
ТОКСИЧНЫЕ СОЧЕТАНИЯ
Аминогликозид + Цефалоспорин (нефротоксичность)
+ Фуросемид (ото…).
Рифампицин + Изониазид (гепато…)
Макролид + Метилксантин, Карбамазепин (нейро…)
Наркотик + Нейролептик (нейро…., НЛА-1, 2)
Аминазин + Атропин и др. М-ХБ, гликозиды (ТЭЛА).
ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…).
Слайд 34Холиномиметики и ингибиторы ацетилхолинэстеразы
Слайд 36Курареподобные средства (миорелаксанты)
Слайд 47Транквилизаторы, седативные средства
Слайд 53Антигиперлипопротеинемические средства
Слайд 55Средства, влияющие на эритро-, и лейкопоэз
Слайд 57Средства, влияющие на функции органов пищеварения
