Общие принципы применения антимикробных препаратов

клинической фармакологии и фармакотерапии КГМУ

самые широко используемые лекарственные средства
Благодаря АБ стало возможным лечить

и вылечивать те заболевания, которые ранее были смертельными (туберкулез, менингит, скарлатина, пневмония).
Это уникальный класс препаратов, активность которых по отношению к микроорганизмам снижается со временем.

«Глобальная стратегия» ВОЗ, 2001

с 1983 по 2007 гг.
Источник: FDA
Количество АБ, шт.

антибиотика требуется:

около $ 1 млрд.

в среднем от

12 до 15 лет трудоемких лабораторных, экспериментальных и клинических исследований.

Ю. Белоусов «Инновационные лекарственные препараты в реальной клинической практике», Аптека № 19 (490) от 16.5.2005 г.

ТАК И СТРАТЕГИЧЕСКИЕ ЗАДАЧИ:
К тактическим задачам антибиотикотерапии относится рациональный выбор

антибактериального препарата с наибольшим терапевтическим и наименьшим токсическим потенциалом.
Стратегическая задача антибиотикотерапии может быть сформулирована как уменьшение селекции и распространения резистентных штаммов микроорганизмов в популяции.

угнетения роста м/о требуются максимальные дозы
Устойчивые (резистентные)
бактериостатический эффект может быть

достигнут in vitro при высоких концентрациях, токсичными для человека
Природная (например, устойчивость вирусов к АБ)
Приобретенная (мутация отдельных штамов и селекция устойчивых клонов или плазмидный обмен генетической информацией между бактериальными клетками)

выброс)
Снижение проницаемости внешних структур микробной клетки (модификация пориновых каналов)
Защита мишени

(синтез белков, которые препятствуют взаимодействию препарата с мишенями действия)

представлены в апреле 2010 года
на конгрессе EССМID в Вене,

Австрия

Кол-во устойчивых штаммов, %

R. Kozlov. Current and future issues in resistance of respiratory pathogens: is the horizon still bright? 20th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Vienna, Austria, 10-13 April 2010 Clinical Microbiology and Infection. Volume 16 Supplemeo. 2, Page S42.

возбудителя .
По сути более совершенный и наиболее предпочтительный
НО! В клинической

практике постановка бактериологического диагноза затруднена, а, иногда, и необязательна.
Эмпирическая
Используется чаще
Ключевая характеристика: Выбор антимикробного препарата с учетом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и наиболее вероятной чувствительности этих возбудителей к антимикробным препаратам. Четко выверенная, основанная на многочисленных клинических исследованиях с учетом этиологии заболевания и других модифицирующих факторов.

ее планировании и проведении необходимо руководствоваться следующими принципами.
1. Точная

постановка диагноза:
локализация и степень тяжести инфекции;
вид инфекции (бактериальная, грибковая, вирусная или др.);
предполагаемый (или установленный) возбудитель;
прогнозируемая (или известная) чувствительность к антимикробным препаратам;
локальные данные о вторичной (приобретенной) резистентности возбудителя (при эмпирической терапии).
 
2. Обоснованность назначения антимикробных химиопрепаратов.
Например, некоторые бактериальные и многие вирусные инфекции не требуют специфического лечения.

в отношении предполагаемого (или установленного) возбудителя, причем предпочтительны препараты с

узким спектром активности;
если предполагается (или установлено) несколько возбудителей, то следует назначать либо монотерапию препаратом, спектру активности которого они соответствует, либо адекватную комбинацию препаратов;
комбинации назначаются также в тех случаях, когда необходимо достичь синергидного эффекта в отношении природноустойчивых к большинству антибиотиков микроорганизмов (P.aeruginosa, Enterococcus spp.) или если монотерапия ведет к быстрому развитию резистентности возбудителя (туберкулез);
тип антимикробного действия препарата – при тяжелых инфекциях предпочтительны химиопрепараты, обладающие цидным действием;
особенности фармакокинетики – проникновение в очаг инфекции и создание в нем терапевтических концентраций;при инфекциях, вызываемых внутриклеточными возбудителями, – способность проникать в клетки макроорганизма;
прогнозирование возможных нежелательных реакций;
учет особенностей пациента (возраст, масса тела, аллергологический и фармакологический анамнез, функция почек и печени, беременность, кормление грудью, прием других ЛС).

из механизмов формирования резистентности – неполная эрадикация бактерий

в день, курс лечения 3-5 дней»

Период полувыведения 40-68 часов
Элиминация

азитромицина длится 14–20 дней, концентрация в сыворотке крови ниже МИК, что обеспечивает «селекционное окно» для появления устойчивых штаммов
А если у пациента аллергия на препарат?

инфекциями легкой и средней тяжести препараты назначаются, как правило, в

среднетерапевтических дозах, предпочтительным является их пероральный прием (при условии хорошей биодоступности). При тяжелых инфекциях необходимо парентеральное, желательно в/в, введение. При угрожающих жизни инфекциях (сепсис, менингит и др) ЛС следует вводить только в/в, используя максимальные суточные дозы. При многих тяжелых формах инфекций, если первоначально антимикробные препараты вводились парентерально, после улучшения состояния пациентов можно переходить на пероральный прием. Такой режим лечения известен под названием ступенчатая терапия.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

активнее АБ по отношению к определенному микрорганизму
“Время-зависимым” АБ нужно 1-2

МПК
“Доза-зависимым ” АБ нужно 4 МПК

ВЫБОР АНТИБИОТИКА

Биодоступность – часть лекарственного препарата, достигающая системного кровотока после внесосудистого введения. Выражается в процентах.

случаев оценку эффективности антимикробных препаратов проводят на 2-3й день лечения.

Если первоначально выбранный препарат эффективен, его необходимо назначать на полный курс в соответствии с особенностями данной инфекции. «Рекомендации» об обязательной смене химиопрепаратов каждые 5-7 дней «в целях профилактики развития устойчивости возбудителя» не имеют под собой никакой доказательной основы.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

по действию препаратов – (бактерицидного с бактерицидным, бактериостатика с бактериостатиком)

для усиления эффекта.
Не использовать комбинацию препаратов с однонаправленной токсичностью (нефро-, гепато-, гемато- и т.д.).
Комбинировать препараты с разным спектром действия (противоанаэробный с препаратами, неактивными в отношении анаэробов).

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

препаратами других фармакотерапевтических групп.
Рациональной считается комбинация, при которой уменьшается

риск возникновения побочной реакции и усиливается эффект, например, одновременное назначение антибиотика и пре-, про- и симбиотика.
Рациональная комбинация гепатопротектора Гепабене и цефалоспоринов, особенно цефтриаксона и цефтазидима, для профилактики сладж-синдрома.
Нерациональной комбинацией считается назначение препаратов с однонаправленной токсичностью: аминогликозиды + петлевые диуретики: усиление риска нефро- и ототоксичности.

АЛЛЕРГИИ К АНТИБИОТИКАМ»
Никакие антигистаминные ЛС не могут предупредить аллергию, связанную

с образованием антител. Возникшая на фоне приема антибиотиков и антигистаминных ЛС аллергическая реакция будет иметь стертую клинику и не позволит во время распознать ее и отменить препарат, что приведет к дальнейшей сенсибилизации и утяжелению последствий.
Нельзя забывать о возможности нежелательных взаимодействий антигистаминных и антибактериальных препаратов. Так, известно, что антигистаминные препараты II поколения терфенадин и астемизол при комбинации с макролидами и противогрибковыми средствами вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ, и приводят к развитию аритмии по типу «пируэт», благодаря фармакокинетическому взаимодействию*. * Это послужило поводом для отмены их регистрации FDA (Food and drug administration), которая является одной из авторитетнейших организаций по вопросам безопасности ЛС в мире, в 1998-99гг.

группы препаратов.
Довольно долго считалось, что все антибиотики вызывают снижение иммунитета.

На сегодня существуют данные о том, что воздействие антибиотиков на иммунную систему неоднозначно и может быть негативным (угнетающим), нейтральным и позитивным (стимулирующим).
К АБ, действующим на иммунную систему угнетающе, относятся все аминогликозиды, тетрациклины и рифампицины. Бета-лактамные АБ (все пенициллины, большинство цефалоспоринов, монобактамы) обладают нейтральным действием на иммунную систему больного.
Макролиды, хинолоны, фторхинолоны проявляют положительное взаимодействие с иммунной системой больного по типу синергизма. Ряд бета-лактамных АБ – некоторые цефалоспорины (цефаклор, цефтотаксим, цефтазидим) и все карбапенемы выступают в роли иммуномодуляторов.

Ряд устоявшихся заблуждений: Включение иммуномодуляторов в схемы лечения инфекционных заболеваний

полипрагмазии и особенности витаминов вызывать аллергические реакции (особенно витаминов группы

В), вероятности других побочных эффектов.
Что касается частого назначения витаминов на фоне АБ терапии, то эффективность такой комбинации не доказана, как показали специальные исследования. В настоящий момент применение витаминов А и С у больных пневмонией с позиций доказательной медицины нельзя считать целесообразным.

РЯД УСТОЯВШИХСЯ ЗАБЛУЖДЕНИЙ, КОТОРЫЕ ТРУДНО ПРЕОДОЛИМЫ: ПРИВЕРЖЕННОСТЬ БОЛЬНЫХ И ВРАЧЕЙ К ВИТАМИННЫМ ПРЕПАРАТАМ

этот нежелательный эффект рекомендацией приема пробиотиков не всегда оправдана, существуют

данные, что препараты, содержащие бифидобактерии и эшерихии, неустойчивы в присутствии АБ препаратов.
Высокая антибиотикоустойчивость лактобактерий и сенной палочки (B. subtilis) не исключают возможности одновременного их приема с антибактериальными средствами.

Ряд устоявшихся заблуждений, которые трудно преодолимы: Включение пробиотиков в схемы лечения инфекционных заболеваний

банке «BCCM  Collection» в г. Генте, Бельгия

цитостатическую или противоопухолевую терапию или у ВИЧ-инфицированных пациентов. В этих

случаях оправдано профилактическое назначение антимикотиков системного действия (кетоконазол, миконазол, флуконазол), но не нистатина. Последний практически не всасывается в ЖКТ и не способен предотвратить грибковую суперинфекцию иной локализации – полости рта, дыхательных или мочевыводящих путей, половых органов.

Ряд устоявшихся заблуждений, которые трудно преодолимы: Включение антигрибковых средств в схемы лечения инфекционных заболеваний

ЯВЛЯЮТСЯ:

Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis

1
2
3

вызванных Гр(+) кокками, малоактивен в отношении Гр (-) флоры

Разрушаются ß-лактамазами

Растет

резистентность из-за бесконтрольного применения

Не являются препаратами 1-го ряда лечения ВП

1.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. «Современная антимикробная химиотерапия» 2002. 2. Богданов М.Б., Черненькая Т.В. «Алгоритм и организация антибактериальной терапии» 2004. 3. Cazzola M. at all Antibiotics and lungs, 2004

Гр (–) флоры, чем ЦФ I-II,
но менее активны

в отношении Гр (+) флоры

Применяются при тяжелых инфекциях
нижних дыхательных путей
(тяжелая ВП и нозокомиальная пневмония)

Разрушаются ß-лактамазами
(1970 год - 14 типов, 2000 год - 283 типа)

Растет резистентность из-за бесконтрольного применения

1.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. «Современная антимикробная химиотерапия» 2002.
2. Богданов М.Б., Черненькая Т.В. «Алгоритм и организация антибактериальной терапии» 2004.
3. Cazzola M. at all Antibiotics and lungs, 2004

цефалоспоринов как препаратов первого выбора при респираторной патологии в Японии
Чаще

резистентность развивалась в том случае, если ребенок в течение 1 года до анализа получал пероральные цефалоспорины (данные из США)
Амоксициллин/клавуланат тормозит процесс мутаций и именно это свойство оказалось спасительным для Америки и Европы, которые уже больше 25 лет применяют амоксициллин в качестве стартовой терапии

бактерий
(K. pneumoniae, Escherihia coli, Proteus spp. и др.),

продуцирующих так называемые
β–лактамазы расширенного спектра (БЛРС), гидролизующие почти все β–лактамные антибиотики, за исключением карбапенемов и ингибиторозащищенных пенициллинов, в частности, амоксициллин/клавуланат

Opal S.M., Medeiros A.A. Molecular mrchanisms of antibiotic resistance in bacteria. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2004. p. 253–70.

МНЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ

и ЦС приводит к росту полирезистентности

из клинических данных, т.е. основной критерий окончания терапии в большинстве

случаев – клиническое улучшение или выздоровление.
Кроме того, по возможности необходимо принимать во внимание микробиологические показатели. Полнота эрадикации возбудителя имеет большое значение, например при стрептококковом тонзиллофарингите и инфекциях МВП.

НА СЛЕДУЮЩИЕ ВОПРОСЫ:
Правильно ли поставлен диагноз инфекционного заболевания?
Правильно ли выбран

антимикробный препарат (или комбинация препаратов)?
Не ослабляется ли эффект антимикробного препарата другими назначенными ЛС?
Не присоединилась ли суперинфекция?
Не сформировался ли абсцесс?
Нет ли инородного тела?
Не вызвана ли лихорадка самим антимикробным препаратом (лекарственная лихорадка)?

препарата (если исключены другие возможные факторы неэффективности терапии);
при развитии угрожающих

здоровью или жизни пациента нежелательных реакций, которые вызваны именно антимикробным препаратом;
при приенении препаратов с кумулятивной токсичностью, для которых установлены лимитированные сроки длительности назначения (например, аминогликозиды, хлорамфеникол).

При этом к замене препаратов надо подходить осмыленно, не по принципу «не действует этот – назначим другой», а с учетом всех особенностей клинической картины заболевания и характеристик антимикробных препаратов.

быть использованы (в ранжированной последовательности): – полусистетические пенициллины; – полусинтетические пенициллины с

клавулановой кислотой (Аугментин™); – цефалоспорины; – макролиды; – аминогликозиды I-III поколений (применение гентамицином нежелательно в связи с отсутствием чувствительности пневмококка к антибиотику); – производные метронидазола; – в отдельных случаях тяжелого течения с угрозой для жизни – фторхинолоны (детям старше 12 лет).

Наказ МОЗ України 13.01.2005  № 18

– 11
ХОЗЛ - 4
тозиллите -1
ларингите – 1
отите -1
гайморите – 1
ангине

и аппендиците – 2
Антибиотикопрофилактике в гинекологии - 6
ОРЗ, фурункулезе, флегмоне - 2,
ОРВИ – 2
Среди осложнений цефтриаксона: смерть больного (интраоперационное введение при онкогинекологической операции), псевдомембранозный колит, кожные ПР, в том числе, тяжелые.

H.influenzae, M.catarrhalis и Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella

spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M.morganii), грамположительных кокков – стрептококков и пневмококков (в том числе штаммов, устойчивых к пенициллину).
Умеренно активен в отношении стафилококков.
Не действует на оксациллинорезистентные стафилококки, энтерококки, P.aeruginosa и другие неферментирующие бактерии, Bacteroides spp.

Показания:
Внебольничная пневмония.
Осложненные инфекции мочевыводящих путей.
Внебольничные интраабдоминальные инфекции (в сочетании с линкозамидами или метронидазолом), нетяжелые госпитальные интерабдоминальные инфекции.
Гнойный менингит.
Острая гонорея.
Генерализованный сальмонеллез.
Послеоперационные инфекции кожи и мягких тканей.
Острый средний отит

1 введение, при тяжелых инфекциях – 80мг/кг/сут,
при менингите –

100мг/кг/сут в 2 введения.

(FDA) сообщило об изменениях в разделе «безопасность» инструкции к цефтриаксону.

Было дано описание возможного риска, связанного с одновременным применением цефтриаксона и препаратов кальция.
Описаны случаи смертельных реакций в результате выпадения кальцийцефтриаксонового преципитата в легких и почках у новорожденных детей. Некоторые из этих случаев имели место при введении цефтриаксона и препаратов кальция разными путями и в разное время.
Вследствие этого нельзя смешивать цефтриаксон с растворами, содержащими кальций, типа раствора Рингера. Одновременное применение цефтриаксона с кальцием противопоказано даже через разные инфузионные линии. Должно пройти не менее 48 часов между получением последней дозы цефтриаксона и введением препаратов, содержащих кальций.