Слайд 1Основы общей токсикологии
Епифанцев
Александр Владимирович
Слайд 2Τοξικον (греч.)
Venenum (лат.)
Gift (нем.)
Poison (англ.)
Яд, отрава
Токсикология – наука о ядах
Слайд 3Знахарка Лукуста –
имп. Клавдий
(«пища богов»),
Нерон, Британик
(37-68 г.
н.э.)
Древнеегипетские папирусы Эберса - 1550 г. до н.э
«История растений»
Теофраста – 300 г. до н.э.
«Териака» Никандра из Колофона – 185 г. до н.э. и др.
Сократ
греческий философ
(470-399 г. до н.э.)
Ганнибал Барка карфагенский полководец
(247-183 г. до н.э.)
Римский папа Александр IV Борджиа (XV в.).
Джулия Тоффана –
Aqua Toffana (XVII в.).
Леонардо да Винчи
Саддам Хусейн
Ким Чен Ир
Александр Македонский
Наполеон Бонапарт
Моцарт
Гендель
Бетховен
Сталин
Георгий Марков
Фидель Кастро
В. Ющенко
Слайд 4Проблема стремительной химизации всех сфер
деятельности человека
Начало XIX века –
известно 80 синтетических агентов
(справочник Гмелина)
Начало XX века – известно
100 000 соединений
(справочник Бейльштейна – 4 тома)
Конец XX века – известно 10 000 000 соединений
(справочник Бейльштейна – 240 томов)
XXI век – ежегодно синтезируется около
500 000 – 700 000 новых веществ
Слайд 5Классификация веществ
1. По происхождению
А. Естественного Б. Искусственного
1).Небиологического 2).Биологического
- Неорганические - Яды животных
- Органические - Яды растений
- Бактериальные токсины
2. По способу использования человеком
1).Компоненты хим.синтеза и производства 2).Пестициды
3).Лекарства и пищевые добавки 4).Косметика
5). Растворители, красители, клеи 6).Топлива и масла
7).Побочные продукты, примеси и отходы
3. По условиям воздействия
1).Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты
3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды
5).Поражающие факторы спец. условий
- Аварии и катастрофы
- Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды
~ 30 миллионов веществ
~ 1-2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день
~ 40-70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно
Слайд 6Токсикология
фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся
в биосистемах.
Токсичность
имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить
вред организму (биологической системе) немеханическим путем.
Слайд 7Токсический процесс -
формирование и развитие реакций биосистемы на действие
токсиканта, приводящее к ее повреждению (т.е. нарушению ее функций, жизнеспособности)
или гибели.
Проявления токсического процесса -
внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы:
- клеточном:
- органном;
- организменном;
- популяционном.
Слайд 8Токсический процесс на уровне клетки
(цитотоксичность) проявляется: -
- обратимыми структурно-функциональными изменениями
клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям,
подвижности, количества органелл и пр.);
- преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);
- мутациями (генотоксичность).
Токсический процесс на уровне органа
(органотоксичность) или системы проявляется –
- функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр.);
- заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др.)
- неопластическими процессами.
Слайд 9Токсический процесс на уровне целостного
организма проявляется:
Интоксикации (отравления) –
болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые,
смертельные)
Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие);
Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид);
Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр.)
Слайд 10
Токсический процесс на уровне популяции
(экотоксичность) проявляется –
- ростом
заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов;
- нарушением
демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр.)
- падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.
Слайд 11Яд -
любое химическое вещество, если при взаимодействии с организмом
оно вызвало заболевание (интоксикацию) или его гибель.
Токсикант-
любое химическое вещество, вызывающее
формирование различных форм токсического процесса на различных уровнях организации биосистемы.
Ксенобиотик-
чужеродное (не участвующее в пластическом и энергетическом обмене организма) вещество, попавшее во внутренние среды организма.
Отравляющее вещество-
химический агент, предназначенный для применения в качестве химического оружия в ходе ведения боевых действий.
Слайд 12Структура токсикологии
Объект воздействия химических веществ:
Растения – фитотоксикология
Животные – зоотоксикология,
ветеринарная токсикология
Человек –
медицинская токсикология
Направления токсикологии:
Профилактическая токсикология
Клиническая токсикология
Экспериментальная токсикология
Виды токсикологии:
Промышленная токсикология
Сельскохозяйственная токсикология
Коммунальная токсикология
Токсикология окружающей среды
Токсикология специальных видов деятельности
(военная токсикология)
Слайд 13Цель медицинской токсикологии:
непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих
сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и
населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях
Задачи токсикологии:
1. Определение количественных характеристик токсичности и опасности вещества - токсикометрия
2. Изучение процессов, происходящих с веществом при прохождении его через организм ( резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр.) – токсикокинетика
3. Изучение процессов, происходящих с организмом при воздействии на него токсиканта ( проявления, механизм токсического действия, патогенез, формы токсических процессов) – токсикодинамика
4. Изучение факторов, влияющих на токсичность (особенности организма, особенности вещества, условий окружающей среды и др.)
Слайд 14Военная токсикололгия-
специальный вид токсикологии, изучающий токсичность веществ, способных при
экстремальных ситуациях вызвать групповое или массовое поражение людей, а также
токсические процессы, формирование которых у л/с приводит к снижению боеспособности воинских коллективов
Отравляющие и высокотоксичные вещества (ОВТВ):
1. Отравляющие вещества (ОВ) и токсины;
2. Сильнодействующие ядовитые вещества (СДЯВ, ТХВ, АОХВ);
3. Пестициды и фитотоксиканты боевого применения;
4. Диверсионные яды;
5. Военно-профессиональные вещества.
Слайд 16В зависимости от дозы любое вещество может оказаться вредным для
организма как при местном, так и при резорбтивном действии
Слайд 17Токсичность – свойство веществ, которое можно измерить
Измерение токсичности -
определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы
токсического процесса.
Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее.
Слайд 18Токсикометрия -
раздел токсикологии, в рамках которого количественно оценивается токсичность
и опасность веществ.
1927 г. - J.W. Trevan, определение токсичности
веществ на экспериментальных животных.
1933 г. - Н.С.Правдин, термин «Токсометрия»
Определение токсичности веществ осуществляется в экспериментах на разных видах лабораторных животных, математически переносится для человека и уточняется в условиях клиники, в популяционных исследованиях.
Внесли вклад:
Н.В. Лазарев, Н.С. Правдин,
С.Д. Заугольников, Н.Ф. Измеров, и др.
Слайд 19 Для обозначения количества вещества, действующего на биологический объект, используют понятие
«доза».
Токсическая доза (D) –
количество вещества, попавшее во
внутренние среды организма (в/ж, ч/к, в/в, в/м)
и вызвавшее токсический эффект.
Токсическая доза (D) выражается в единицах массы вещества на единицу массы организма :
мкг/кг; мг/кг; г/кг; Моль/кг; г/чел
Слайд 20Токсическая концентрация (С) –
количество вещества, находящееся в единице объема
(массы) некоего объекта окружающей среды (воздуха, воды, почвы), при контакте
с которым развивается токсический эффект.
Токсическая концентрация (С) выражается в единицах массы или объема токсиканта на единицу объема среды (воздух, вода) -
мг/л; г/м3; см3/м3; p.p.m. (части на миллион)
или на единицу массы среды (почвы, продовольствия) –
мг/кг; г/кг.
Слайд 21 При расчете токсических доз веществ (W), действующих в виде пара,
газа или аэрозоля учитывают не только токсическую концентрацию (С), но
и время пребывания человека в зараженной атмосфере (t).
формула нобелевского лауреата
Фрица Габера
(1915г. Германия, ОВ)
W = C . t ( мг . мин/м3 ),
где W – токсодоза при ингаляции
Слайд 22 В токсикологии различают следующие токсические дозы (D) и концентрации (C)
:
эффективные
смертельные
выводящие из строя (непереносимые)
пороговые
ED – эффективная
доза (от англ. Effective Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм определенный токсический эффект
(судороги, кардиотоксический,
гепатотоксический, нефротоксический и пр. ).
ED50 – среднеэффективная доза (медианная)
EC50 – среднеэффективная концентрация (медианная)
Цифровой индекс – вероятность наблюдения эффекта в процентах, может иметь значение от 0 до 100.
Слайд 23LD – смертельная доза (от англ. Lethal Dose) – количество
токсиканта, вызывающее при попадании в организм смертельный исход.
LD50 –
среднесмертельная (медианная) доза
LС50 – среднесмертельная (медианная) концентрация
LСt50 – среднесмертельная (медианная) доза при ингаляции
ID – выводящая из строя доза (от англ. Incapacitating Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм выход из строя определенного процента пораженных как временно, так и со смертельным исходом.
ID50 – средняя выводящая из строя доза
IC50 – средняя выводящая из строя концентрация
Слайд 24pD – пороговая доза (от англ. Primary Dose) – количество
токсиканта, вызывающее при попадании в организм начальные признаки действия вещества
pD50 – средняя пороговая (медианная) доза
pC50 – средняя пороговая (медианная) концентрация
Lim D – пороговая доза (от лат. Limen – порог)
Lim C – пороговая концентрация
Слайд 26Основные токсикометрические параметры
Слайд 27Факторы, влияющие на токсичность химических веществ
1. Видовые различия (КВЧ)
2. Внутривидовые
различия
- пол
- возраст
- состояние организма
- индивидуальная чувствительность
3. Условия среды
- температура
-
давление
- влажность
- вибрация и пр.
4. Путь введения токсиканта
- ингаляционный
- в/желудочный
- ч/кожный
- в/венный
- в/мышечный
- ч/слизистые оболочки
- ч/раневые и ожоговые поверхности
Слайд 28Методы определения токсикометрических параметров
1. Расчетные
2. Экспериментальные
Расчетные
методы
Позволяют производить предварительный расчет LD50 и LC50 токсикантов различных групп
по параметрам физико-химических свойств с помощью специально разработанных математических уравнений
Например: для хлорированных алифатических углеводородов с toкип.< 160oС:
Lg LС50 мМ/дм3 = 0,81 – 0,0059 М – 0,0107 toкип
Слайд 292. Экспериментальные методы
В основе методов определения токсичности лежит нахождение зависимости
«доза-эффект».
Зависимость «доза-эффект» существует на всех уровнях организации живой материи:
от молекулярного до популяционного.
Закономерность:
с увеличением дозы – увеличивается степень повреждения системы; в процесс вовлекается все большее число составляющих ее элементов.
Метод формирования подгрупп животных
Один из методов состоит в формировании в группе животных нескольких подгрупп. Животным одной подгруппы токсикант вводят в одной дозе, а в каждой последующей доза увеличивается. С увеличением дозы увеличивается часть животных, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемая зависимость представляет собой кумулятивную кривую частот распределения.
Слайд 30Типичная кривая «доза-эффект» для группы животных
16
84
-σ
+σ
ЕД50
Слайд 31Классификация ксенобиотиков по степени токсичности
Слайд 32Шкала токсичности
(смертельное действие) веществ
при их поступлении через рот
(Hodg G., Gleason S., 1975)
Слайд 33Непрерывная шкала токсичности
химических веществ
( Саноцкий И.В. 1967)
СО2
СH4
HCN
МЭФТХ
Слайд 34Опасность вещества – совокупность его свойств, определяющих вероятность вредного действия
(вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства
и применения
Показатели потенциальной опасности:
1) летучесть вещества;
2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления,
[C20] / LC50 (экспозиция - 2 часа, мыши);
3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] );
4) дисперсность аэрозоля и другие.
Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т.п.
Показатели реальной опасности:
1) токсичность вещества;
2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch и т.д.);
3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b.ef ).
Слайд 35Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12.1.007-76)
Слайд 36Стадии токсикологической оценки
I. Предварительная токсикологическая оценка
- анализ
литературы (строение, физ.-хим свойства, применение, производство)
- расчет параметров токсикометрии (по хим. структуре, физ.-хим. свойствам
II. Токсикологическая экспертиза - (ориентир. ПДК, ОБУВ и пр.
по расчету и по аналогии)
- то же
- острые и подострые опыты на животных: общая клиника, морфология, LD50, Zl, LC50, КВИО, Lim ir (кожа, глаза)
III. Токсикологическая паспортизация
1.Первичный токсикологический паспорт - (ориентир. ПДК, ОБУВ и пр.
по расчету и по аналогии)
- то же
- Lim ac, Z ac, K cum
2. Полная токсикометрия - (ПДК, ОБУВ и пр.)
- то же,
- хронические опыты (Lim ch, Z ch, K s)
- изучение отдаленных эффектов (канцерогеннность, тератогенность, эмбрио-, гонадотоксичность и пр.)
Слайд 37Проблемы современной токсикометрии
1. Перенос результатов, полученных в опытах на
животных, на человека.
2. Распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях
воздействия, к малым и чрезвычайно малым дазам и концентрациям ксенобиотиков, встречающимся в повседневной жизни.
Для решения этих проблем экспериментальные данные верифицируются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а также в ходе популяционных исследований состояния здоровья людей, контактировавших с вредными веществами.
Слайд 39Токсикокинетика–
раздел токсикологии, в рамках которого
изучаются закономерности резорбции
ксенобиотиков в организм, их распределения,
биотрансформации и экскреции.
Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах.
Слайд 40распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в
кровяное или лимфатическое русло организма.
Распределение - транспорт вещества кровью и
поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).
Слайд 41Растворение –
накопление вещества в жидкой фазе (растворителе).
Конвекция –
механическое
перемешивание среды, приводящее к выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика.
Диффузия –
перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие хаотического движения молекул (1 мкм – 10-2с, 1 мм-100с).
Фильтрация –
движение вещества с растворителем через поры мембран под действием гидростатического давления.
Осмос –
перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, под действием осмотического давления в сторону большей концентрации вещества.
Активный транспорт –
движение вещества против градиента концентрации с затратой энергии клетки.
Цитоз –
транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз.
Процессы переноса веществ в организме
Слайд 42 агрегатное состояние
коэффициент распределения в системе «масло/вода»
размер молекулы
наличие заряда в молекуле
величина
константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований.
химические свойства
Свойства веществ,
определяющие
их токсикокинетику
Токсикокинетика вещества определяется:
- свойствами токсиканта
- свойствами организма
Слайд 43Организм – сложная система компартментов (отделов: кровь (4%), ткани, внеклеточная
(13%), внутриклеточная жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные друг от
друга биологическими барьерами.
В организме человека
~ 6*1014 клеток
(600 триллионов)
Все биологические
барьеры организма -
более или менее сложная
совокупность
биологических мембран
толщина ~ 10 нм
Слайд 44их толщина и суммарная площадь
наличие и размеры пор
наличие или
отсутствие механизмов активного или
облегченного транспорта химических веществ.
Основные свойства барьеров
Слайд 45Характеристика биологических барьеров
Слайд 46Резорбция
- это процесс проникновения вещества из
внешней среды в кровяное или
лимфатическое русло организма.
В резорбции токсикантов, в основном, участвуют:
Легкие – ингаляционное воздействие;
Кожа – трансдермальное воздействие;
Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие.
Слайд 47Ингаляционное поступление
Трахеобронхиальное дерево –
система дихотомически делящихся
трубок
Проводящая зона Z = 0-16
(трахея, бронхи, бронхиолы,
терминальные бронхиолы)
Транзиторная и респираторная зоны Z = 17-23
(дыхательные бронхиолы, альвеолярные
ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы)
В легких человека
600-800 миллионов
альвеол
Слайд 48
Особенности строения
альвеолярно-капиллярной
мембраны
Площадь мембраны – 70
- 140 м2
Толщина мембраны – 0,6-0,8 мкм
альвеолоциты I типа - 9%, 95%
площади, газообмен;
альвеолоциты II типа – 15%,
синтез сурфактанта,
стволовые клетки;
эндотелиоциты – 33%,
газообмен, метаболизм
биологически активных
веществ;
макрофаги – 6%
клетки интерстиция – 37%
Слайд 49
Легкие – основной путь поступления в организм газов
(паров) и аэрозолей.
Факторы, определяющие
легочную резорбцию
инертных в химическом отношении газов
(конвекция, растворение, диффузия)
- градиент концентрации альвеолярный воздух-кровь
- растворимость в крови
(Кр= Скр/ Са.в. CCl4=0,6; CHCl3=0,8; C2H5OH=150)
- интенсивность дыхания
- интенсивность кровотока
Факторы, определяющие легочную резорбцию аэрозолей
(конвекция, седиментация, растворение, диффузия, фагоцитоз)
- концентрация аэрозоля
- размер частиц
- интенсивность дыхания
Слайд 50Резорбция через кожу
Кожа – самый большой жизненно важный орган: масса:
15% от массы тела; площадь: 1,5 – 2 м2; толщина:
0,8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм
Пути поступления:
- трансэпидермально
- трасфолликулярно
- трансгландулярно
Факторы, влияющие на
резорбцию:
- липофильность
- агрегатное состояние
- дисперсность аэрозоля
- площадь
- анатомическая область
- интенсивность кровотока
Усиливают резорбцию:
механические повреждения,
мацерация, раздражение,
органические растворители
Слайд 51Резорбция через
желудочно-кишечный тракт
Факторы, влияющие на скорость резорбции
различия рН
содержимого отделов ЖКТ
неодинаковая площадь всасывающей поверхности
количество и качество пищи,
принятой вместе (до, после) с токсикантом
Слайд 52Распределение - транспорт вещества кровью и
поступление его в ткани, его
кумуляция и депонирование.
Транспорт веществ кровью
осуществляется:
- в свободной форме
- в связанной форме
(альбумины, гликопротеиды,
липопротеиды)
- адсорбированными на
мембранах эритроцитов
Две фазы распределения
I. Динамическое распределение
(определяется интенсивностью
кровотока)
II. Статическое распределение
(определяется свойствами
токсиканта и органа)
Слайд 53Элиминация - совокупность процессов, приводящих
к снижению содержания токсиканта в
организме.
Она включает процессы:
биотрансформации ксенобиотика и его
экскреции (выведения).
Органы экскреции:
Почки;
Легкие (для газов и летучих соединений);
Печень;
Слизистая оболочка ЖКТ;
Кожа и ее придатки.
Слайд 54Почечная экскреция
Почки – важнейший орган выделения, через который
выводятся продукты обмена веществ,
многие
ксенобиотики и продукты их метаболизма.
В почках человека 3-4 миллиона нефронов
Нефроны: корковые и юкстамедулярные
Нефрон состоит из: - клубочка,
- проксимального извитого канальца,
- петли Генле,
- дистального извитого канальца
Слайд 55В основе почечной экскреции лежат три процесса:
Клубочковая фильтрация (первичная моча)
Канальцевая
реабсорбция
Канальцевая секреция
Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков)
Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы,
аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др.
- пассивная обратная диффузия всех липофильных
веществ, неионизированных молекул кислот и
оснований
Секреция: - органические кислоты и основания
Слайд 56Метаболизм ксенобиотиков-
направленный на поддержание гомеостаза
организма ферментативный
процесс
превращения исходного токсиканта в форму
(водорастворимую), удобную
для скорейшей
экскреции.
Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков:
(цитозоль, гладкий ЭПР)
Фаза окислительной, восстановительной,
гидролитической трансформации молекулы
II. Фаза синтетических превращений (конъюгации)
(фаза истинной детоксикации)
Слайд 57Основные ферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков
микросомальные цитохром Р-450 зависимые оксидазы
смешанной функции (ОСМ)
микросомальные флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО)
гидропероксидазы
цитозольные алкоголь и
альдегиддегидрогеназы
флавопротеинредуктазы
эпоксидгидролазы
Основные ферменты второй фазы метаболизма
ксенобиотиков
УДФ-глюкуронозил трансфераза
сульфотрансфераза
ацетил-КОА-амин-N-ацетилтрансфераза
глутатион-S-трансфераза
цистеинконъюгирующие лиазы
Слайд 58Факторы, влияющие на интенсивность биотрансформации ксенобиотиков
Естественные факторы:
вид
организма, пол, возраст, состояние питания.
Экзогенные факторы:
- повреждение
структур, метаболизирующих
ксенобиотики (гепатэктомия, адреналэктомия,
кастрация);
- химические вещества, способные вызывать
индукцию (усиление) метаболизма или ингибирование
метаболизма;
Биологические последствия биотрансформации
ослабление или полная потеря биологической активности (токсичности);
изменение биологической активности (исходное вещество и продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но действуют на различные биомишени);
усиление токсичности или появление новых свойств (токсификация, биоактивация, летальный синтез).
Слайд 59Количественные характеристики токсикокинетики
Константа элиминации
Kel= tg a = dc/dt
Период
полуэлиминации
T 1/2 = ln2/Kel = 0,693/Kel
Объем распределения
VD = D/C0
Площадь под кривой ППК
Квота резорбции (биодоступность)
QR = ППКn /ППКв/в
Общий клиренс Cl = D/ППК
Токсикокинетические характеристики
веществ изучаются экспериментально
на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
С0
Слайд 61
Токсикодинамика -
раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического
действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса.
Если
токсикокинетика изучает все процессы, происходящие с веществом, при попадании его в организм (резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр.), то
токсикодинамика изучает все, что происходит с организмом на всех уровнях его организации, при воздействии на него токсиканта.
Слайд 62 Механизм токсического действия -
взаимодействие на молекулярном уровне
токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами
биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса.
Взаимодействие осуществляется за счет:
1. Физико-химических реакций
2. Химических реакций
Слайд 63
Физико-химические реакции
Растворение токсиканта в липидной или водной среде клеток и
тканей организма приводит к изменению физико-химических свойств среды-растворителя ( pH,
вязкость, электропроводность, удельный объем мембран, проницаемость мембран для ионов и др.)
Слайд 64 В липидном бислое биомембран накапливаются неполярные ксенобиотики (неэлектролиты), такие как:
галогенированные углеводороды,
предельные углеводороды,
спирты,
эфиры и др.
При этом изменяются
свойства мембран:
- удельный объем (толщина),
- вязкость (текучесть),
- проницаемость мембран для ионов.
Это приводит к модификации
физиологических функций мембран.
На уровне организма такое действие
неэлектролитов на нервную
систему проявляется
наркотическим действием.
Слайд 65 В водной фазе клетки, ткани растворяются электролиты:
кислоты
щелочи
сильные
окислители и др.
При этом изменяются свойства среды:
- pH среды
При
интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых.
Слайд 66
Основная особенность
физико-химических эффектов –
отсутствие специфичности в действии токсиканта
Токсичность вещества
в этом случае определяется его физико-химическими свойствами :
- коэффициент распределения
в системе масло/вода (КОМ);
- константа диэлектрической проницаемости;
- константа диссоциации и пр.
Слайд 67 Химические реакции
В основе токсического действия чаще лежат химические реакции вещества
с определенными структурными элементами живой клетки.
Рецептор (биомишень) –
любой структурный
компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие:
- «Немые» рецепторы – взаимодествие с ними не приводит к формированию ответной реакции.
- «Активные» рецепторы
1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор»
(нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан)
В организме человека
~6* 1014 клеток
(600 триллионов)
Слайд 68 Токсичность вещества тем выше,
- чем большее
значение имеет рецептор для
жизнедеятельности организма;
- чем прочнее
образуемая связь между рецептором и токсикантом;
- чем большее количество активных рецепторов вступило во взаимодействие с токсикантом;
- чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецепторами.
Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов биомишеней, с которыми он вступает во взаимодействие, и к изменению его биологической активности.
Слайд 69 Виды связей, формирующиеся между токсикантами и молекулами-мишенями организма
Слайд 70Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
1. Компоненты межклеточной жидкости
и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы
клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;
Слайд 71Действие токсикантов на компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови
1. Электролитные
эффекты
например: связывание ионов Ca+2 (этиленгликоль-щавелевая кислота, фториды, комплексообразователи) приводит
к острой гипокальциемии.
2. pH – эффекты
например: первичный ацидоз/алкалоз при воздействии кислот и оснований, продуктов метаболизма (метанол-муравьиная кислота); вторичный ацидоз/алкалоз (метаболический, газовый).
3. Связывание биологически активных веществ
например: связывание факторов свертывания крови; угнетение гидролаз, разрушающих ксенобиотики.
4. Нарушение осмотического и онкотического давления
например: вторичные нарушения при токсическом отеке легких, нарушении функций печени, почек.
Слайд 72Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
1. Компоненты межклеточной жидкости
и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы
клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;
Слайд 73Функции белков
- ферментативная
- транспортная
- структурная
Действие токсикантов на
структурные элементы клеток
Взаимодействие токсикантов с белками
Механизмы
изменения активности ферментов
1. Денатурация белковой части
(SH- Hg, As, Sb, Tl, люизит – тиоловые яды;
COOH- Pb, Cd, Ni, Cu, Mn, Co;
крепкие кислоты, щелочи, окислители)
2. Ингибиция (угнетение активности) энзима
- конкурентное
- неконкурентное (аллостерическое)
- необратимое (ковалентная связь, алкилирующие агенты)
- обратимое
3. Индукция (усиление активности) энзима
(индукторы микросомальных ферментов:
диоксины, барбитураты, перфтораны)
Слайд 74Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами
1. Синтез ДНК. Репликация
- изменение структуры
(конформации) ДНК
- нарушение полимеризации ДНК
- нарушение синтеза нуклеотидов
- разрушение ДНК
-
нарушение репарации ДНК
- нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК
2. Синтез РНК. Транскрипция
- нарушение полимеризации РНК
- нарушение процессии РНК
- нарушение синтеза нуклеотидов
- разрушение РНК
- нарушение механизмов синтеза РНК
3. Синтез белка. Трансляция
- нарушение организации и процессии рибосом и
полисом
- нарушение полимеризации аминокислот
- нарушение образования аминоацетил-tРНК
- нарушение формирования конформации белка
и его третичной и четвертичной структур
- нарушение механизмов регуляции трансляции
Нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления (цитотоксическое, иммуносупрессорное действие)
Нарушение генома (ДНК) – генотоксическое действие
(канцерогенез, мутагенез, тератогенез)
Слайд 75Взаимодействие токсикантов с липидами мембран
1. Прямое действие на мембраны
(органические растворители,
детергенты, окислители, щелочи,
яды
с фосфолипазной активностью – яды
змей и др.)
2. Активация перекисного окисления
липидов реактивными метаболитами ксенобиотиков
(галогенированные углеводороды,
паракват, цитостатики)
3. Активация фосфолипаз (А2, С, Д)
(галогенированные углеводороды,
диоксин, парацетамол)
Мембранотоксическое действие
(некроз клеток,
гемолиз эритроцитов,
фиброз пораженных органов)
Седативно-гипнотическое действие
(нарушение проницаемости, возбудимости)
Образование медиаторов воспаления
(простагландины, тромбоксаны, простациклины)
и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ)
Слайд 76Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами биомембран
1.Рецепторы, формирующие ионные каналы
Н-хр: Na+-канал
(никотин, курарин)
ГАМК-р: Cl- -канал (бициклофосфаты, норборнан, пиктороксин)
Глицин-р: Cl- -канал (стрихнин)
Na+-,
K+-, Ca2+ -каналы ( тетродотоксин, сакситоксин)
2.Рецепторы, связанные с G-белками
М-хр (BZ, глипин)
ά-, β- адренорецепторы
Серотонин-р; дофамин-р (ЛСД, псилоцибин)
3.Рецепторы с тирозинкиназной
активностью
инсулин-р; гормон роста-р (диоксин)
Миметическое действие
(миметики, агонисты)
Литическое действие (литики, антагонисты, блокаторы)
Слайд 77Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
1. Компоненты межклеточной жидкости
и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы
клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;
Слайд 78Взаимодействие токсикантов с элементами системы прямого межклеточного взаимодействия
Влияние на соседние
клетки
продуктами собственного
метаболизма
(15 нм, простая диффузия)
Оксид азота
Эндотелины
Лейкотриены
Тромбоксаны
Прогтагландины
Фактор агрегации
тромбоцитов
Цитокины
Активация синтеза
Ингибирование разрушения
Имитация их действия (агонисты)
Слайд 79Взаимодействие токсикантов с элементами системы гуморальной регуляции
1. Гормоны, регулирующие процессы
синтеза белка (медленные, латентный
период до суток, хронические отравления)
Андрогены
Эстрогены
Тироксин
Трийодтиронин
Глюкокортикоиды
Соматотропин
АКТГ и
др.
2. Гормоны, регулирующие содержание
вторичных мессенджеров: цАМФ, цГМФ,
диацилглицерол, фосфоинозитиды и др.
(быстро, латентный период - минуты,
острое отравление)
Катехоламины
Окситоцин
Вазопрессин
Инсулин
Глюкагон
Паратгормон и др.
Возможна интоксикация гормональными препаратами или их синтетическими аналогами при необоснованном введении или применении в дозах, существенно превышающих рекомендуемые
Слайд 80Взаимодействие токсикантов с элементами системы нервной регуляции
Мозг человека: ~1011 нейронов,
каждый нейрон имеет ~104 синапсов
~17 типов медиаторов
~60 типов пептидов-нейромодуляторов
Механизмы действия
нейротоксикантов:
Влияние на синтез, хранение, метаболизм высвобождение и обратный захват нейромедиатора
Непосредственное действие
на селективный рецептор
Изменение сродства рецептора к нейромедиатору
Изменение скорости синтеза, разрушения и распределения рецепторов в тканях
Модификация механизмов сопряжения между
рецептором и эффекторной системой клеток
Нарушения моторных, сенсорных, регуляторных, секреторных функций нервной системы, а также памяти, мышления, эмоций, поведения
Слайд 81Токсикодинамика -
раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического
действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса.
Механизм
токсического действия -
взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса.
Токсический процесс -
формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т.е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели.
Слайд 82Проявления токсического процесса -
внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на
различных уровнях организации биосистемы:
- клеточном:
- органном;
- организменном;
- популяционном.
Токсический процесс на
уровне клетки
(цитотоксичность) проявляется: -
- обратимыми структорно-функциональными изменениями клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр.);
- преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);
- мутациями (генотоксичность).
Слайд 83Токсический процесс на уровне органа
(органотоксичность) или системы проявляется –
- функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр.);
-
заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др.)
- неопластическими процессами.
Токсический процесс на уровне популяции
(экотоксичность) проявляется -
- ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов;
- нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр.)
- падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.
Слайд 84Токсический процесс на уровне целостного
организма проявляется –
- Интоксикации
(отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней
степени, тяжелые, смертельные)
- Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие);
- Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид);
- Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр.)
