Первичный и вторичный гуморальный иммунный ответ. Переключение изотипов

памяти. Аффинность и авидность антител. Механизмы действия вакцин. Клинические примеры».
Цикл

их определяющие.
В-лимфоцит как антигенпредставляющая клетка.
Взаимодействие В-лимфоцита и Т-лимфоцита-хелпера.
Активация и пролиферация

выполняют функцию презентации антигена, то есть являются профессиональными антигенпредставляющими клетками.

Т - хелперы могут помогать только тем В-лимфоцитам, которые презентируют им антиген.

Т - хелперы и В - клетки помогают друг другу, это усиливает иммунный ответ на один и тот же антиген.

После окончания ответа остаются Т и В – клетки памяти.

цвет)

окрашен зеленым цветом

позволяют В – клеткам выживать.
Фолликулярные Т - хелперы регулируют выживаемость

цитокины
IL-4 IL-5
IL-6 IFN-g
TGF-b

под действием различных цитокинов микроокружения происходит переключение изотипов (классов) иммуноглобулинов

ИЗОТИПЫ (iso –то есть равные):
у всех изотипов Ig(любого класса –М,G,А,Е ), синтезируемых плазматическими клетками - потомками одного В-лимфоцита, одинаковая аминокислотная последовательность в антигенсвязывающем центре молекулы.
Несмотря на разные типы тяжелых цепей и разные свойства антител различных классов, все изотипы распознают один и тот же антиген.

только в генах константных участков тяжелых цепей-Cµ(IgM),Cδ(IgD), Cγ(IgG),Cα(IgA),Cέ(IgE).
Гены VDJ

Переключение классов иммуноглобулинов происходит в геноме уже отобранного, активированного и делящегося В-лимфоцита-до того, как он превратится в плазматическую клетку или В -клетку памяти.

непосредственной близости к В-клеткам, определяют новый изотип молекулы иммуноглобулина.

Интерлейкин-21 активирует

+

Пролиферация и
дифференцировка

организм, развивается первичный ответ, он протекает в 4 фазы:
Лаг –

антигена, развивается вторичный иммунный ответ, который характеризуется:
Укороченной лаг –

класса М
(начало –на 3-4 сутки, пик –на 7 сутки,

IgG

Позже и в небольших количествах происходит синтез антител
класса G
(начало – на 6 сутки, пик – на 14 сутки, затухание - на 21 сутки).

иммунизация

Время, сут

Уровень
антител,
усл.ед/мл

Всего

Всего

Первичный
ответ

Вторичный
ответ

количествах высокоаффинные антитела класса G уже на 2-3 сутки,
пик

IgM

Антитела класса М при вторичном ответе синтезируются лишь в небольших количествах.

иммунизация

Время, сут

Уровень
антител,
усл.ед/мл

Всего

Всего

Первичный
ответ

Вторичный
ответ

изотипов?
Сравните 2 таблицы на двух последующих слайдах и определите преимущества

- 10 дней
% от Ig сыворотки: 10
Уровень в сыворотке 0.25 -

g4 - гамма 1 - 4
Время полужизни : IgG1

ответ на внедрение АГ.
1 молекула может Ссвязать большое число патогенов

IgG

IgG, как и IgM - опсонин, способен активировать систему комплемента, фагоцитоз, цитотоксичность.
ПРЕИМУЩЕСТВА
IgG перед IgM :
Высокая концентрация в сыворотке крови (основной класс Ig).
Длительный срок полужизни.
Молекула имеет относительно небольшие размеры , вследствие этого обладает высокой диффузионной способностью, легко может проникать в ткани, опсонизировать патогены, проникшие в ткани.

их аффинность

биологических жидкостях используют разные методы :
Иммуноферментный анализ (ИФА).
Иммунохемилюминесценция.
Турбодиметрия.
В лабораторной практике

Более подробное изучение методов определения антител будет проводиться на занятии, посвященном методам иммунного анализа.

19+
Для определения В-лимфоцитов используется метод проточной цитофлуориметрии
К клеткам крови

Пробирки инкубируют 30 минут –за это время моноклональные антитела связываются с поверхностными маркерами клеток:
для В-лимфоцитов – это CD 19;
для Т-лимфоцитов - CD 3.
Суспензия клеток проходит через систему проточного цитофлуориметра.
Программное обеспечение прибора строит гистограммы распределения клеток по интенсивности флуоресценции клеток с определяемыми маркерами.

антигена и антитела. Показатель силы связи между эпитопом и паратопом.

Авидность

иммунный ответ.



Паратоп –
участок молекулы антитела, плотно связывающий эпитоп антигена.
Эпитоп образуют

в результате соматических гипермутаций приобрел максимальную «подгонку» к антигену и

фолликулярными Т- хелперами (Tfn) в лимфоузлах
Долгоживущая плазматическая клетка памяти мигрирует

В-лимфоцит с высокоаффинным рецептором

Взаимодействие В-клетки с фолликулярным
Т-хелпером (TH fn)

Короткоживущая плазматическая клетка

и более сильного иммунного ответа организма -хозяина при повторном контакте

Популяция клеток памяти неоднородна: описаны клетки центральной памяти ,
эффекторные клетки памяти.

является однородной
распознавание антигена
клональная экспансия Т- и В-лимфоцитов.
дифференцировка эффекторных клеток

памяти (ТСМ)
Т клетки центральной памяти экспрессируют CCR7 молекулы и мигрируют

Постоянная персистенция антигенов при хронических инфекциях, опухолях и аутоиммунных заболеваниях снижает число Т-клеток центральной памяти (ТСМ). Постепенно наступает «истощение» пула Т клеток центральной памяти.

клетки памяти

памяти ТЕМ- являются терминально дифференцированными клетками, которые постоянно рециркулируют в

Постепенное истощение пула ТЕМ наблюдается при хронических инфекциях и при опухолевом росте.
При аутоиммунных заболеваниях истощение пула ТЕМ не происходит .
ТЕМ у больных с аутоиммунными заболеваниями
способствуют поддержанию хронического аутоиммунного
воспаления.

эффекторные Т-клетки памяти мигрируют в ткани

от Т эффекторных клеток памяти (ТЕМ) , резидентые Т клетки

ТRМ являются терминально дифференцированными клетками.
Тканерезидентные Т - клетки памяти характеризуются низкой пролиферативной способностью и низкой выживаемостью по сравнению с клетками центральной памяти (TCM)
и Т клетками эффекторной памяти (TEM ).

клетка цент
ральной
памяти
ВЭВ
афферентная лимфа
эфферентная лимфа
кровь
кровь
наивные Т клетки и
Т клетки

Т клетки памяти,
хомминг в ткани

контакте с антигеном.
Долговременная память

Долговременная иммунологическая память формируется
в ответ

а также свойства иммунной системы организма.
Повторные воздействия патогена (заражение, циркуляция

Длительное сохранение антигена в составе иммунных комплексов на дендритных клетках в фолликулах ЛУ.
Длительное сохранение «образа антигена» в антиидиотипических антителах.
Антигеннезависимая стимуляция В-клеток памяти митогенами.
Периодические воздействия на организм патогенов, имеющих сходные антигенные детерминанты с исходным антигеном (мимикрия).

организма к инфекции путем введения готовых антител, которые в случае

Активная иммунопрофилактика

Вакцинация:
создание невосприимчивости организма к инфекции путем имитации естественного инфекционного процесса с благоприятным исходом.
Иммунологическая основа вакцинации:
формирование иммунологической памяти о патогенах, которая при инфицировании позволяет развивать опережающий иммунный ответ.

пассивная иммунотерапия, используется в качестве экстренных мер по предотвращению заболевания

Цель: пассивное создание иммунитета путем введения готовых антител для предупреждения развития инфекционного заболевания в условиях высокого риска заражения столбняком, дифтерией, гепатитом В, цитомегаловирусной инфекцией, сибирской язвой, чумой, ботулизмом и другими заболеваниями.

человека используют с целью профилактики кори, гепатита А, коклюша, полиомиелита,

Гетерологические препараты иммуноглобулинов
чаще - лошадиная сыворотка , обогащённая антителами : противодифтерийная, противостолбнячная, противогангренозная, противобутулиническая и др.
Используются
также сыворотки, обогащенные иммуноглобулинами против бешенства, клещевого энцефалита, сальмонеллеза, сибирской язвы и др.

детей с нормальным развитием
тяжелые бронхиолиты с облитерацией.
У недоношенных детей

Паливизумаб – препарат, содержащий генно-инженерные антитела против РС-вируса,
используется для пассивной иммунизации недоношенных детей для предотвращения смертельно опасных инфекций.

целью развития иммунологической памяти на конкретный антиген
Идеи Э. Дженнера почти

С именем Луи Пастера связаны первые вакцины — от бешенства у человека; от холеры, сибирской язвы и краснухи у животных

ослабленные или убитые бактерии, вирусы, токсины, а также антигены,

Статистика:
В мире разработано более 100 различных вакцин (из них 12 в 90-е годы ХХ столетия).
В настоящее время 46 заболеваний контролируется вакцинами.
Ежегодно умирает от инфекционной патологии более 12 миллионов детей, из них - 4 миллиона от инфекций, контролируемых вакцинами.

грипп; клещевой энцефалит; сыпной тиф; полимиелит; паротит; краснуха; менингит; пневмококк;

страны (в 29 странах прививки от гепатита B не практикуются)

по 18 декабря 2010 года. Цветом показана интенсивность заболевания гриппом

molecular patterns) – с патогенами ассоциированные молекулярные паттерны(образы)- консервативные структуры

DAMPs

DAMPs — (damage-associated molecular pattern) - с повреждением ассоциированные молекулярные паттерны - эндогенные вещества клеток, образуемые при повреждении клеток и клеточном стрессе: белки теплового шока, белки S100, фибриллы амилоида- ß, дефенсины, кателицидины, галектины, аннексины, тимозины, цитокины (ИЛ-1α и ИЛ-33), хроматин-связанный белок HMGB1 , мочевая кислота и другие.

(PAMPs) и вызывают образование DAMPs.
Для DAMPs существует синоним

В результате введения вакцины сдержащиеся в ней PAMPs и de novo образующиеся в организме DAMPs распознаются патер-распознающими рецепторами (PRRs) дендритных клеток (DCs), что приводит к активации DC, их созреванию и:
миграции в ЛУ
презентации АГ
запуску иммунного ответа
формированию иммунологической памяти

виде протеинов или анатоксинов другого микроорганизма).
Иммунный ответ развивается на укрупненный

Цельноклеточные или цельновирионные вакцины –обезвреженные химическим путем или нагреванием микроорганизмы (коклюш; грипп; полиомиелит).
Сплит-вакцины( расщепленные) у цельного вируса путем обработки детергентами удаляется липидный слой. Вакцина содержит поверхностные белки вируса –гемагглютинин и нейроаминидазу; а также белки матрикса и нуклеопротеины (вакцина против вируса гриппа).

нейроминидазу вируса гриппа.

Синтетические вакцины –части вируса соединяют с синтетическим препаратом

Рекомбинантные генно-инженерные вакцины против гепатита В и другие:
производится:
искусственное введение генетического материала вируса в бактериальные клетки ;
наработка белков вируса бактериальными клетками,
очистка полученных генно-инженерным способом белков.

против кори, паротита,ветряной оспы , краснухи, гемольфильной инфекции и др.).
Поливалентные

Комбинированные (ассоциированные):
4-валентная вакцина АКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина,
5-валентная вакцина Пентаксим (коклюшно-дифтерийно-столбнчно- полиомиелитно-гемофильная вакцина);
6-валентная вакцина Интраксим Гекса (к пентаксиму добавлен антиген вируса гепатита В)
23-валентная вакцина
Пневмо 23 и другие комбинированные вакцины

адъювантов: дополнительная активация АПК, создание депо антигена в месте его

ответ, при котором преобладают антитела класса М; формируется популяции долгоживущих

Цель вакцинации: достижение устойчивого уровня высокоаффинных антител класса G.
Для разных патогенов число повторных введений антигенов (V) – различное.
Для кори, паротита, краснухи – достаточно 1 введения антигена (V1).
Для вируса гепатита В, дифтерии, столбняка, коклюша и др. – необходимо трехкратное введение антигена - (V1) (V2) (V3) .

под углом 90 о к поверхности тела (инактивированные вакцины, анатоксины)–у

Внутрикожно ( БЦЖ)
Энтеральный путь используют с целью активации мукозального и общего иммунитета –живые вакцины против полиомиелита и ротавируса
Интраназальный путь –введение живой противовирусной вакцины.

туберкулёза, приготовленная из штамма ослабленной живой коровьей туберкулёзной палочки

(лат. Mycobacterium bovis

календарь прививок РФ (Приказ № 125н Министерства здравоохранения Российской Федерации

момент начала вакцинации; 2 доза –через месяц после 1 прививки;

БЦЖ
Первичная вакцинация для профилактики туберкулеза проводится щадящей вакциной БЦЖ-М;
если заболеваемость туберкулезом превышает 80 на 100 тысяч населения и в группах риска (если в окружении новорожденных есть больные туберкулезом) -вакцинация проводится не щадящей вакциной БЦЖ-М, а БЦЖ.

риска – с иммунодефицитными состояниями
с генетическими дефектами,
получающим иммуносупрессивную терапию,
родившимся

Вакцинации по особым схемам проводятся по эпидемическим показаниям и касаются лиц, проживающих в районах с возможностью заражения или работающих с инфекционным материалом (ветеринары, егери и другие).

населения позволяет достичь полного контроля над нфекционными заболеваниями.
Ограниченный перечень противопоказаний

Иммунизация лиц с хроническими заболеваниями и особыми состояниями, которым требуется дополнительная (не входящая в календарь прививок) иммунизация –против мнингококковой инфекции, против гемофильной инфекции, против ветряной оспы.
Постоянный мониторинг поствакцинальных реакций.

В лимфоциты.
Вызывать образование Т и В клеток памяти.
Обеспечивать длительное сохранение

одновременно антигенпрезентирующая клетка-АПК), взаимоотношения В-лимфоцита и –Т-хелпера.
Каков биологический смысл

молекулы, способные специфически связываться с антигеном
Протеолитические ферменты
Молекулы антител синтезируют:
Т-лимфоциты-хелперы
Незрелые

основном тимусзависимые антигены
Распознают в основном тимуснезависимые антигены
В2-лимфоциты:
Секретируют иммуноглобулины разных классов
Являются

маркер:
CD 4
CD 19
CD 20
CD 21
CD 34
Гипермутация (соматический гипермутагенез)

ответа происходит:
Формирование клона цитотоксических Т-лимфоцитов
Многократно возрастает афинность антител
Гибель плазматических клеток
Усиление

относится к:
Пассивной иммунотерапии
Заместительной иммунотерапии
Активной иммунотерапии
Гормональной терапии
Терапии с использованием ингибиторов рецепторов