Слайд 1ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФИНАНА
(ФЕНАНТРЕНИЗОХИНОЛИНА)
Слайд 2Морфинан представляет собой конденсированную гетероциклическую систему (фенантренизохинолин), состоящую частично гидрированного
(восстановленного) ароматического ядра фенантрена, некоторые из циклов которого одновременно составляют
тетрагидроизохинолин.
Морфинан лежит в основе химической структуры алкалоидов опия (опиаты). Опий — млечный сок незрелых плодов мака снотворного, содержит ценнейшие в медицинском отношении алкалоиды, в том числе морфин, кодеин, тебаин. Они сходны по химической структуре, представляют собой N-метилпроизводные морфинана. Кроме ядра морфинана они имеют фурановый цикл.
Слайд 3Общая формула:
где R= -Н, -СНз, -С2Н5
В молекуле морфина содержится
две гидроксильные группы, одна из которых
имеет фенольный характер
(в ароматическом ядре), а другая — спиртовой.
Слайд 4Кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина, а этилморфин —
моноэтиловый эфир.
Содержание кодеина в опии невелико (0,2-2%), поэтому получают
его полусинтетически: методом метилирования морфина, а этилморфин методом этилирования морфина.
Слайд 5Налтрексон — полусинтетический аналог алкалоидов морфинана, отличается наличием в молекуле
метилциклопропильного радикала. Такое изменение химической структуры обусловило его действие как
«антагониста» морфина.
Его используют для лечения пристрастия к опиатам. Синтез налтрексона осуществляют из опийного алкалоида тебаина.
Слайд 6Морфина гидрохлорид и этилморфина гидрохлорид хранят по списку А, а
кодеин и кодеина фосфат — по списку Б. Они относятся
к числу наркотических средств, поэтому их следует хранить и отпускать в строгом соответствии с существующими правилами.
Слайд 7Морфина гидрохлорид назначают как болеутоляющее средство при травмах и других
заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями. Применение морфина вызывает эйфорию, что может
привести к болезненному пристрастию и хроническому отравлению — морфинизму. Кодеин в виде основания и фосфата и этилморфина гидрохлорид применяют как средства, успокаивающие кашель. Следует учитывать, что нередки случаи кодеинизма от злоупотребления кодеином.
Слайд 8Структурные формулы производных морфинана
Слайд 10Кодеин основание и Кодеина фосфат
Слайд 13Морфин, налтрексон и этилморфин применяют в виде гидрохлоридов, а кодеин
— в виде основания и фосфата. Образование солей обусловлено наличием
третичного атома азота, придающего основные свойства алкалоидам и их аналогам.
Слайд 15По физическим свойствам производные морфинана представляют собой белые кристаллические вещества
без запаха. Кодеин и его фосфат на воздухе постепенно выветриваются,
теряя кристаллизационную воду. Они могут существовать в виде оптических изомеров и рацематов. В качестве одной из характеристик морфина гидрохлорида ФС рекомендует устанавливать удельное вращение растворов (от -1110 до 1160 2% водный раствор).Для кодеина основания удельное вращение от -139 до 1430 (1% раствор в этаноле).
Слайд 16Производные морфинана легко растворимы или растворимы в воде, за исключением
кодеина (медленно и мало растворимого в воде). В этаноле и
хлороформе легко растворимо только основание кодеина. Остальные мало или практически нерастворимы в органических растворителях.
Слайд 18Испытания производных морфина основаны на использовании их восстановительных и кислотно-основных
свойств, обусловленных наличием в молекулах третичного атома азота, фенольного гидроксила
(морфин), метокси- (кодеин), этокси- (этилморфин) простых эфирных групп, а также связанных с органическим основанием кислот (хлороводородной и фосфорной)
Слайд 19Большинство описанных цветных реакций основаны на восстановительных свойствах морфина и
кодеина, которые обусловлены наличием частично гидрированных циклов фенантренизохинолинового ядра. У
морфина восстановительные свойства выражены в большей степени ввиду присутствия фенольного гидроксила в молекуле.
Слайд 20Для идентификации производных морфинана используют реакцию образования апоморфина, происходящую в
результате воздействия на морфин, кодеин, этилморфин концентрированных серной или хлороводородной
кислот:
Морфин
Апоморфин
Слайд 21Концентрированная серная кислота окисляет морфин до апоморфина, который затем при
добавлении азотной кислоты приобретает интенсивное красное окрашивание.
Слайд 22Морфин в отличие от кодеина дает положительную реакцию на фенольный
гидроксил - синее окрашивание при взаимодействии с раствором хлорида железа
(III). Морфина гидрохлорид с раствором пероксида водорода в присутствии аммиака и 1 капли сульфата меди приобретает постепенно исчезающее красное окрашивание.
Слайд 23Восстановительные свойства морфина гидрохлорида проявляются при взаимодействии с раствором йодата
калия. После добавления разведенной серной кислоты и хлороформа слой последнего
приобретает розово-фиолетовый цвет за счет образовавшегося йода.
Слайд 24Используют для идентификации также специальные реактивы на алкалоиды
Специальные алкалоидные
реактивы – это группа реактивов, содержащая концентрированные кислоты
Слайд 25Производные морфинана дают положительную реакцию с реактивом Марки (раствор формальдегида
в концентрированной серной кислоте) - красное окрашивание, переходящее в сине-фиолетовое.
Механизм этой реакции различен
Слайд 26В случае морфина, содержащего в молекуле свободный фенольный гидроксил, возникает
вначале красное окрашивание (продукт окисления серной кислотой), которое быстро переходит
в сине-фиолетовое, поскольку образуется ауриновый краситель.
В случае кодеина и этилморфина вначале происходит гидролиз метоксильной (этоксильной) группы, а затем реакция образования ауринового красителя (фиолетовое окрашивание)
Слайд 27Под действием концентрированной азотной кислоты морфин приобретает оранжевое окрашивание, переходящее
в желтое. Кодеин и этилморфина гидрохлорид в этих условиях окрашиваются
в неизменяющийся оранжевый цвет. Характерную реакцию морфин дает с раствором молибдата аммония в концентрированной серной кислоте (фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а затем в зеленое).
Слайд 28Идентифицировать рассматриваемую группу алкалоидов и их синтетических аналогов можно и
на основе использования осадительных общеалкалоидных реактивов.
Слайд 29Общим испытанием на соли алкалоидов и их аналогов является реакция
осаждения оснований из растворов при прибавлении аммиака (морфина гидрохлорид) или
раствора гидроксида натрия (кодеина фосфат).
Morfini ∙HCl + NH4OH ---> Morfinum↓ + NH4Cl + H2O
Codeini ∙H3PO4 + 2NaOH ---> Codeinum↓ + Na2HPO4 + 2H2O
Слайд 30Выделенные основания имеют характерную температуру плавления. Основание морфина от других
лекарственных веществ этой группы отличается тем, что растворяется в избытке
гидроксида натрия ввиду наличия в молекуле фенольного гидроксила.
Слайд 31При взаимодействии с диазосоединениями он образует азокрасители, например с диазотированной
сульфаниловой кислотой:
Слайд 32Этилморфина гидрохлорид в отличие от морфина и кодеина дает реакцию
образования йодоформа после гидролиза этоксильной группы и взаимодействия образовавшегося этанола
с йодом в щелочной среде:
R-OC2H5 + NaOH-------> R-ONa + С2Н5ОН
C2H5OH + 4I2 + 6NaOH------> CHI3 ↓+ 5Nal + HCOONa + 5H20
Слайд 33При нагревании до кипения этилморфина гидрохлорида и кристаллов йода в
присутствии раствора гидроксида натрия появляется характерный запах йодоформа.
Слайд 34Для установления подлинности ФС рекомендуют выполнять реакции на анионы соответствующих
кислот. Хлорид-ион в гидрохлоридах морфина и этилморфина открывают реакцией с
раствором нитрата серебра. Фосфат-ион в кодеина фосфате обнаруживают с помощью того же реактива по выделению желтого осадка фосфата серебра:
H3 PO4 + 3AgN03 --------> Ag3P04 ↓ + 3HN03
Слайд 35Морфин и его производные имеют в УФ-области спектр поглощения, характерный
для всех веществ данной группы. Поэтому спектрофотометрию широко используют для
идентификации и количественного определения в максимумах поглощения морфина гидрохлорида (растворитель вода или 0,1 М раствор хлороводородной кислоты — при 285 нм, растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия — при 297 нм) ,
Слайд 36кодеина (растворитель этанол — при 284 нм или 0,01 М
раствор хлороводородной кислоты — при 285 нм), кодеина фосфата (растворитель
этанол — при 284 нм и вода — при 285 нм), этилморфина (растворитель вода — при 285 нм и этанол — при 284 нм).
УФ-спектр налтрексона гидрохлорида сравнивают со стандартным образцом, максимум поглощения находится при 280 нм.
Слайд 37УФ-спектр налтрексона гидрохлорида сравнивают со стандартным образцом, максимум поглощения находится
при 280 нм.
Гидрохлориды (морфин и этилморфин) титруют 0,1 М раствором
хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) и индикатора кристаллического фиолетового
Слайд 38Кодеина фосфат титруют в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М
раствором хлорной кислоты:
Слайд 39Определять соли алкалоидов и их аналогов можно также методом нейтрализации
0,1 М раствором гидроксида натрия в водно-спиртовой среде (индикатор фенолфталеин)
с добавлением хлороформа для извлечения выделяющегося основания. Известны также способы обратного аргентометрического определения морфина гидрохлорида (по хлорид-иону).
Слайд 40Кодеин представляет собой сильное основание (по сравнению с другими алкалоидами).
Константа диссоциации водных растворов кодеина равна 9-10 -7. Это дает
возможность титровать его в водно-спиртовом растворе 0,1 М раствором хлороводородной кислоты до образования гидрохлорида (индикатор метиловый красный):
C17H17ON(OH)OCH3 + HCI------> C17H17ON(OH)OCH3 • HCI
Слайд 41Для количественного определения налтрексона гидрохлорида фармакопея США рекомендует метод ВЭЖХ
с использованием стандартного образца налтрексона.
