ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ

молекуле субстрата на алкил. Обычно различают С-, N- и О-алкилирование.

Если в молекулу вводится арил, реакция называется арилированием.
Алкилирующими агентами являются, главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые эфиры и эфиры серной и сульфокислот.
Процессы алкилирования используют для построения углеродного скелета молекулы, а также временной защиты функциональных групп (чаще всего гидроксильной или аминогрупп). Имеют большое значение в химическом синтезе лекарственных веществ и витаминов.
Реакции С-, N- и О-алкилирования аренов и алифатических соединений отличаются. Единого механизма алкилирования, нет.

для алкилирования активированных аренов; фенолы и амины в ряде случаев

затрудняют реакцию.
Механизм – обратимое SE.
Реакционная способность субстрата определяется устойчивостью -комплекса, существование которого доказано экспериментально. Электронодонорные заместители в ядре, ускоряют реакцию, а электроноакцепторные — затрудняют реакцию.
В кинетической области скорость реакции можно рассчитать по уравнению, в котором учитывается строение субстрата (k), концентрации реагирующих веществ и функция катализатора () :

ориентации (в мягких условиях).
Во-вторых, в связи с обратимостью реакции,

направление определяется устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль), что часто приводит к получению метазамещенных продуктов (в более жестких условиях – температура, катализатор, время).
Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0 °С образуется 27 % м-ксилола, при 55 °C— 87 %, а при 106 °С — 98 %.

Активность падает в ряду HF > H2SO4 > H3PO4.
Апротонные

кислоты (кислоты Льюиса) при алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. Их активность уменьшается в ряд: AlBr3 > AlCl3 > FeCl3 > BF3 > TiCl3 > ZnCl2 > TiCl4.
Оксиды металлов и бора, активированные борной кислотой, трифторидом бора и фтором. Наиболее активные амфотерные оксиды (Al2O3, Cr2O3 и др.).
Цеолиты имеют общую формулу M2/nО.Al2O3.xSiO2.yH2O, где М — металл. Их активность можно менять, изменяя объем пор от 0,2 до 1,0 нм введением катионов Li+, Na+, K+, Ca2+ и других методом ионного обмена; алюмосиликатный состав хSiO2:Al2O3, где х ≈ 36; чем больше величина х, тем активнее цеолит.
Катиониты полистирольные полимеры, содержащие –SO3H, –COOH, –PO(OH)2 и другие группы.

и условий реакции. Так, BF3 активен при алкилировании спиртами, алкенами,

фторпроизводными, но другими алкилгалогенидами его активность мала.
Твердофазный предпочтительнее жидкофазного катализа, т. к. упрощается технология (отделение и регенерация катализатора); уменьшаются затраты на подготовку сырья, промывку массы и нейтрализацию кислых вод; уменьшается коррозия оборудования и т.д.
В случае апротонных кислот, выбор того или иного вида катализа зависит от растворителя и свойств кислоты Льюиса. При наличии двух жидких фаз реакция, в основном, проходит в кислотно-солевом слое.
При алкилировании спиртами количество кислоты Льюиса должно быть не менее эквимолярного, так как образующаяся в результате реакции вода дезактивирует его.

чем исходного субстрата:
Для увеличения выхода моноалкиларена используют избыток субстрата и

низкие температуру.

2.Изомеризация радикала - вызвана превращением карбокатиона, образующегося в ходе взаимодействия галогенида с катализатором, в более стабильную частицу:

образованием более устойчивых веществ. Например, при нагревании п-ксилола с HCl

и AlCl3, протон, выступая в качестве электрофила, атакует п-положение субстрата и вытесняет карбокатион. Продуктами взаимодействия нового электрофила (СН3+) с толуолом являются о-, м- и п-ксилолы, которые вновь подвергаются атаке протона и т.д. При этом большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол, в котором метильные группы в наименьшей степени вытесняются протоном:

Связывая протон, можно устранить изомеризацию

поэтому одновременно с изомеризацией продукта может проходить и перемещение алкильных

групп в более замещенный арен:

Изомеризация и диспропорционирование конечного продукта в кислой среде может служить доказательством обратимости процесса алкилирования.

в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса;
Активность алкилгалогенидов увеличивается от

первичных к третичным, но зависит и от катализатора.
Кислота Льюиса определяет: а)строение и полярность электрофильной частицы (поляризованный комплекс, ионная пара или карбокатион); б) скорость реакции, состав продуктов реакции и возможность изомеризации алкилгалогенида и продукта реакции.

толуола метилбромидом и метилиодидом отличается, что объясняется участием в реакции

разных электрофильных частиц. Если бы частицей был катион СН3+, состав продуктов был бы одинаков.

Активный катализатор образует карбокатион, который успевает изомеризоваться в более устойчивый; малоактивный – в основном поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается.

Геминальные ди-, три- и тетрагалогениды реагируют в тех же условиях,

что и моно, с образованием ди- и трифенилметана и их производных:

безводном растворителе или в избытке субстрата.
Образование электрофильных частиц:

Чем больше

радикалов при двойной связи, тем активнее алкены.

фазе в присутствии H2SO4, H3PO4, AlCl3 и др.
Реакционная способность

спиртов в этих реакциях увеличивается от первичных к третичным.
Электрофильные частицы катионы и соли оксония.
Спирты можно заменить их сложными эфирами.

малонового (МЭ), ацетоуксусного (АУЭ), циануксусного эфиров (ЦУЭ) и др. соединений.

Общая химическая схема алкилирования этих веществ:

электрофильное замещение, но чаще относят к SN2 (значительно реже SN1)

и AN в алкилирующем агенте.
Алкилирующие агенты - алкилгалогениды, непредельные соединения и диметилсульфат.

затрудняет реакцию, поэтому в реакционную массу добавляют вещества, связывающие кислоту

(амин, карбонаты или щелочь).
Нуклеофильность субстрата и его активность увеличивается от сульфамида до третичного амина (как и его pKa):
–SO2NH2 < –CONH2 < ArNH2 < C5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH < R3N
Амиды кислот, нуклеофильность которых очень низкая, алкилируются трудно, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины.

алкилируются легко, но процесс сопровождается полиалкилированием. Ароматические - реагируют труднее,

но селективнее.
Активность вторичного жирноароматического амина выше, чем ариламина, но не настолько, как в алифатическом ряду. Поэтому используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения с высоким выходом:

метильные > первичные > вторичные (SN2).
Активированные арилгалогениды (SNAr) >> неактивированные

(SNЕА)
В случае полигалогенида можно избирательно заместить более хорошо уходящий или более активный галоген:

Условия реакции зависят от строения и свойств как субстрата, так и галогенида.

введения этанольного остатка в аминогруппу. При использовании этиленхлоргидрина наряду с

N- идет и О-алкилирование, поэтому часто используют окись этилена в атмосфере азота, т.к. смесь окиси этилена с воздухом взрывается.

группа. При ~ 100 °С в щелочной среде – обе.
Достоинства диметилсульфата

- высокая активность, относительная дешевизна, возможность проводить реакцию при нагревании и атмосферном давлении.
Недостаток - высокая токсичность.
Можно заменить метиловыми эфирами аренсульфокислот, которые имеют достоинства диметилсульфата, но менее токсичны,

поляризации p-связи) и субстраты (по нуклеофильности):

SN2 механизму избытком спирта:
В жидкой фазе – используют минеральные кислоты,

давление выше 3 МПа, 180—220 °С, время до 10 часов. Кислота (лучше HBr, но H2SO4 и HCl дешевле) протонирует спирт и образует хорошо уходящую группу.
В паровой фазе - 300—400 °С в присутствии Al2O3.
N-Алкилирование простыми эфирами осуществляют в газовой фазе пропуская смесь паров амина и эфира при 250—350 °С через слой Al2O3. Практический интерес представляет реакция анилина с метиловым эфиром, который является побочным продуктом в производстве метилового спирта:

многие амины при температурах около 100 °С.
Недостатки: длительный (до 10—15

ч), «дорогой», агрессивная среда и токсичные вещества, ограничения для ароматических аминов.
Используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов.

реакция Вильямсона или реакция гидроксисоединений с галогенидами в присутствии щелочей

(SN2, SNAr):

Непредельные соединения для О-алкилирования используются реже и, обычно, наиболее активные (AN)

Эти реакции используют для синтеза карбоксиметил, карбамоилэтил и др. производных полисахаридов:

довольно редко и применяется, главным образом, для получения симметричных диалкиловых

эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда.

О-Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение.

катализ,
В результате кислотного катализа формальдегид протонируется, образуя активную электрофильную

частицу, которая атакует арен и замещает протон. В присутствии щелочи образуется фенолят ион, реакционная способность значительно выше фенола:

ацетиленом, карбонильными соединениями (альдольная конденсация) и др.

Примеры О- и N-

гидроксиметилирования:

катализатор.
При пропускании хлористого водорода через смесь арена и формалина

в присутствии хлорида цинка при температурах не более 50—60 °С образуются производные хлористого бензила (последовательно реализуются электрофильное и нуклеофильное замещение).
Получение хлористого бензила этим методом безопаснее и экологичнее хлорирования толуола. В готовом продукте отсутствуют примеси веществ, содержащих атом хлора в ароматическом ядре.

образуется лишь при использовании формальдегида и вторичных аминов.
С-Аминоалкилирование аренов идет

лишь с активированными соединениям, например, с фенолом.
С-Аминоалкилирование алифатических соединений идет при наличии С–Н-кислотности субстрата (кетонов, производных ацетилена).
О-, N-Аминоалкилирование проходит при использовании в реакции Манниха спиртов и аминов