Рациональный выбор ЛС, применяемых при заболеваниях органов дыхания ГБОУ ВПО

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Фармацевтический факультет
Кафедра фармакологии

Москва, 2018

г

Пневмония
Бронхиальная астма
ХОБЛ

препараты
Моноклональные АТ к иммуноглобулинам класса Е
Кромоны
Мукоактивные препараты
Противокашлевые препараты

за воспалительный ответ
Презентация АГ (аллергена)
Дегрануляция тучных клеток и высвобождение

медиаторов аллергии

Эозинофилы выделяют основные белки, повреждающие эпителий и участвуют в высвобождении факторов роста и ремоделирования дыхательных путей

В основе патогенеза лежит аллергическое воспаление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов

Ключевое звено - бронхообструкция

компоненты воздушной среды раздражают ирритативные рецепторы n.vagus, расположенные в эпителии

бронхов, происходит активация холинергических механизмов, которые проявляются бронхоспазмом

Нарушается функция мерцательного эпителия. Развивается метаплазия клеток мерцательного эпителия с утратой функции и гиперплазией бокаловидных желез

Нарушается мукоцилиарный транспорт, что создает оптимальное условие для размножения микроорганизмов в дыхательных путях

Развивается хроническое воспаление

В дыхательных путях накапливается большое количество макрофагов, моноцитов и нейтрофилов, выделяющих ферменты: миелопероксидазы, металлопротеиназы, эластазы и др., которые наряду с ИЛ и ФНО-α выступают в качестве основных медиаторов воспалительного процесса при ХОБЛ

На первых этапах бронхиальная обструкция формируется за счет обратимого компонента – спазма гладкой мускулатуры бронхов

На поздних – за счет необратимых изменений: фиброза и эмфиземы

пациента правильной технике применения ингаляционных лекарственных форм может способствовать снижению

риска развития системных побочных эффектов и повысить эффективность медикаментозной терапии

На примере глюкокортикоидов и бета-адреномиметиков

Эффект «первого прохождения»

медленным началом действия: Салметерол
* Сальбутамол и фенотерол – начинают действовать

через 1-5 мин после ингаляционного введения, продолжительность действия составляет 4-6 ч
** Формотерол начинает действовать через 1-5 мин после ингаляционного введения, продолжительность действия составляет 12 ч
** Салметерол начинает действовать через 30 мин после ингаляционного введения, продолжительность действия составляет 12 ч

Механизм действия: стимуляция β2-адренорецепторов. Сальбутамол и салметерол являются частичными агонистами, а фенотрерол и формотерол – полными.

Фармакологические эффекты:
Бронходилатация и увеличение мукоцилиарного клиренса
Положительный ионотропный, хронотропный, дромотропный эффекты (за счет неабсолютной селективности)
Вазодилатация
Мембраностабилизирующее действие
Повышение сократимости скелетной мускулатуры
Усиление гликогенолиза, липолиза
Расслабление миометрия

С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
β2-адреномиметики

(длительного действия)
Побочные эффекты:
Тахикардия
Проаритмогенное действие
Повышение АД
Гипергликемия
Развитие толерантности при длительном применении

4-8 ч)
Длительного действия: тиотропия бромид
(начало действия – 30-60 мин, продолжительность

– до 24 ч)

Механизм действия: блокада М1-, М2- и М3-холинорецепторов.

Фармакологические эффекты:
а) бронходилатирующий; б) противовоспалительный за счет стабилизации мембран тучных клеток

Показания к применению:
купирование бронхоспазма и базисная терапия БА и ХОБЛ

Побочные: сухость во рту, запор, редко возникает суправентрикулярная тахикардия, задержка мочи у мужчин с аденомой предстательной железы, повышение внутриглазного давления у пациентов с закрытоугольной глаукомой, аллергические реакции

С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
М-холиноблокаторы

2) блокада аденозиновых рецепторов 1 типа
Фармакологические эффекты:
Бронходилатация
Вазодилатация
Расслабление гладкой мускулатуры внутренних

органов
Диуретический эффект
Повышение сократимости скелетной мускулатуры
Противовоспалительный эффект
Увеличение мукоцилиарного клиренса
Повышение сродства гемоглобина к кислороду
Стимуляция ЦНС, возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров
Повышение частоты и силы сердечных сокращений, улучшение AV-проводимости
Торможение агрегации тромбоцитов
Повышение секреции гастрина и соляной кислоты

С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
Метилксантины

комбинированной терапии хронических почечных заболеваний

Побочные эффекты (носят дозозависимый характер):
15-20 мг/мл:

анорексия, тошнота, рвота
20-30 мг/мл: тахикардия, нарушение ритма
25-30 мг/мл: бессонница, тремор рук, двигательное и психическое возбуждение, судороги
30-50 мг/мл: возможен летальный исход

действия ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 4

ФДЭ 4 типа способствует внутриклеточному накоплению цАМФ.

Применение: поддерживающая терапия при

лечении ХОБЛ тяжелого течения

Побочные эффекты:
Головная боль, головокружение
Тошнота, диарея, боли в животе
Снижение аппетита, уменьшение массы тела
Бессонница, тревожность

простагландинов и лейкотриенов
Стабилизацией мембран тучных клеток
Торможением миграции и активацией клеток

воспаления
Снижением проницаемости сосудов
Уменьшением отека слизистой оболочки и продукции слизи
Улучшением мукоцилиарного клиренса
Повышением плотности и сродства β-адренорецепторов гладкой мускулатуры к катехоламинам
Применение: базисная терапия БА и ХОБЛ
Побочные эффекты: наиболее часто отмечается возникновение местных побочных эффектов в виде кандидоза полости рта и глотки, дисфонии и кашля. При использовании высоких доз есть риск развития системных побочных эффектов.

С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
ГКС
ГКС
ГКС
ГКС
ГКС
ЛК-1

в РФ не зарегистрирован
Механизм действия: Зафирлукаст и Монтелукаст специфически блокирует

рецепторы лейкотриенов в бронхах. Оказывают противовоспалительный эффект, который обусловлен препятствием действия лейкотриеновых медиаторов аллергического воспаления.
Применение: базисная терапия бронхиальной астмы
Побочные эффекты:
А) Монтелукаст – боли в животе, головные боли, аллергические реакции
Б) Зафирлукаст – аллергические реакции, повышение сывороточных трансаминаз. Обычно повышение трансаминаз носит транзиторный характер, а сохранение их повышенного уровня при длительном применении может являться признаком гепатотоксического действия препарата.

ЛТ С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
Монтелукаст,
Зафирлукаст
Зилеутон

гуманизированных антител, состоящий из IgE-связывающих областей, выделенных из мышиных античеловеческих

IgE, и присоединенного к ним человеческого IgG1.
Омализумаб избирательно блокирует свободные циркулирующие молекулы IgE, препятствуя взаимодействию IgE с тучными клетками и базофилами, препятствуя запуску каскада аллергический реакций.
Препарат назначают в качестве базисной терапии бронхиальной астмы пациентам старше 12 лет с высоким уровнем IgE в крови. Вводят омализумаб подкожно 1-2 раза в 4 недели. Монотерапия омализумабом не проводится, обычно в комбинации с иГКС.
Побочные эффекты: реакции в месте инъекции, малигнизация, вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит , головная боль и фарингит.

ЛТ D4,
ЛТ С4
5-ЛОГ
ФлА2
Бронх
ЛтD4-рец
М3
β2
А1
Дегрануляция
Омализумаб

Больным следует избегать контактов с аллергенами и другими раздражителями, отказаться

от курения.
Медикаментозная терапия. Включает группы препаратов для базисной (поддерживающей) терапии БА:
ингаляционные глюкокортикостероиды;
антагонисты лейкотриенов;
длительно действующие β2-адреномиметики в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами;
метилксантины в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами;
кромоны;
системные глюкокортикостероиды;
антитела к иммуноглобулинам класса Е.

эффективными препаратами, уменьшают выраженность симптомов, улучшают качество жизни, работу легких,

снижают гиперреактивность бронхов, выраженность воспаления в дыхательных путях, частоту и тяжесть обострений, препятствуют процессам ремоделирования в бронхах.
Антилейкотриеновые препараты. Значительно менее эффективны, чем ГКС. В монотерапии применяются только при легких формах БА. Используют в комбинации с ГКС с целью уменьшения или не повышения дозы последних.
β2-адреномиметики длительного действия (БАМД). В монотерапии не используются, только в комбинации с ГКС. Комбинация адреномиметиков и ГКС более эффективна, чем увеличение дозы ГКС в монотерапии.
Метилксантины. Теофиллин не применяют в качестве препарата первого ряда. Использование теофиллина возможно в комбинации с ГКС, при неэффективности средних доз последних.
Кромоны. Основное применение находят в педиатрической практике в начальной терапии легкой и среднетяжелой персистирующей БА. При отсутствии эффекта в течение 4-8 недель пациента переводят на ГКС.
Системные ГКС. Применяются при тяжелой неконтролируемой форме БА. Выбирают обычно пероральные препараты.
Антитела к иммуноглобулинам класса Е. Применяют у пациентов с тяжелой аллергической формой БА, контроль над которой был достигнут с помощью ингаляционных ГКС.

(GINA) 2014
Изменение схемы
лечения
Оценка
Контроль
терапии
Выраженность симптоматики
Обострения
Побочные эффекты
Функция легких
Удовлетворенность пациента
Диагноз
Контроль над

симптомами и факторами риска
Техника применения ингаляционных форм ЛС

Медикаментозная терапия
Немедикаментозные стратегии

1 шаг

2 шаг

3 шаг

4 шаг

5 шаг

Не получают терапию

Возможно применение иГКС в низкой дозе

иГКС в низкой дозе

Антагонисты лейкотриенов (АЛТР), низкие дозы теофиллина

β2-адерномиметики короткого д-я по потребности

иГКС в низкой дозе + БАМД

иГКС в средней/
высокой дозе + БАМД

Добавление в схему лечения антител к IgE

Сред/выс дозы иГКС, низ дозы иГКС + АЛТР или теофиллин

Выс дозы иГКС + АЛТР или теофиллин

Низкие дозы системных ГКС

БАМД по потребности или низкие дозы иГКС + формотерол

http://www.ginasthma.org

«по требованию» или на постоянной основе. Средствами первого ряда являются

М-холиноблокаторы. Предпочтительно использовать комбинацию бронхолитиков, чем монотерапию.
Глюкокортикостероиды. Их терапевтический эффект при ХОБЛ менее выражен, чем при бронхиальной астме, поэтому их применение при ХОБЛ ограничено определенными показаниями – фракция выдоха за 1 с менее 50% от должных значений + частые обострения заболевания. Предпочтительно комбинирование ГКС с бронхолитиками.
Антибактериальные средства не назначают для профилактики при стабильном течении ХОБЛ.
Муколитики назначают только пациентам со стабильным течением ХОБЛ при появлении вязкой мокроты. Препарат выбора – ацетилцистеин (АЦЦ).

ПАВ, снижают вязкость мокроты и стимулируют фун-ю ресничного эпителия
Бромгексин,

амброксол (лазолван)

Мукокинетики
Стимулируют гастро-пульмональный рефлекс
Препараты солодки, термопсиса, алтея

Мукогидранты
Способствуют гидратации секрета
Калия йодид

мозга, угнетая его активность
Кодеин, морфин


Ненаркотического д-я
Угнетают активность дыхательного центра по

неопиоидным механизмам
Бутамират (синекод)

Угнетают афферентный компонент кашлевого рефлекса за счет местно-анестезирующего действия, обладают спазмолитическим эффектом
Преноксдиазин (либексин)

NB! Применяются при сухом мучительном непродуктивном кашле и подготовке пациента к бронхографии и бронхоскопии