Слайд 1РЕЦЕПТОРЫ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ
Слайд 2РЕЦЕПТОР –СПЕЦИФИЧЕСКИЙ БЕЛОК, КОТОРЫЙ СВЯЗЫВАЕТ СИГНАЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО, ЧТО ПРИВОДИТ В
КОНЕЧНОМ ИТОГЕ К РАЗВИТИЮ КЛЕТОЧНОЙ РЕАКЦИИ.
АГОНИСТ ПЕРЕВОДИТ РЕЦЕПТОР В
АКТИВНОЕ СОСТОЯНИЕ, АНТАГОНИСТ – В НЕАКТИВНОЕ.
Слайд 4СЕЛЕКТИВНОСТЬ
СВОЙСТВО, ОСНОВАННОЕ НА СТРОГОЙ СТРУКТУРНОЙ СПЕЦИФИЧНОСТИ. ДАННЫЙ ЛИГАНД ДОЛЖЕН
БЫТЬ ЛИБО ЕДИНСТВЕННЫМ ВЕЩЕСТВОМ, СВЯЗЫВАЮЩИМСЯ С РЕЦЕПТОРОМ, ЛИБО ЭФФЕКТИВНО КОНКУРИРОВАТЬ
С ДРУГИМИ.
Слайд 6НАСЫЩАЕМОСТЬ
ЧИСЛО МЕСТ СВЯЗЫВАНИЯ С ЛИГАНДОМ ДОЛЖНО БЫТЬ КОНЕЧНЫМ.
Слайд 7СРОДСТВО К ЛИГАНДУ
НАСЫЩЕНИЕ РЕЦЕПТОРА ПРОИСХОДИТ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ КОНЦЕНТРАЦИЯХ ЛИГАНДА
АКТГ
— 0-50 пг/мл
Тироксин общий (Т4) —62-141 нмоль/л
Кальцитонин — 5,5-28 пмоль/л.
Данные приведены для плазмы крови
Слайд 8ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ
СВЯЗЫВАНИЕ ЛИГАНДА С РЕЦЕПТОРОМ ПРОИСХОДИТ В ТОЙ ТКАНИ, ГДЕ
НАБЛЮДАЕТСЯ ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ.
Слайд 10Классификация, основанная на видах агонистов, с которым взаимодействует рецептор (применяют,
как правило, для мембранных рецепторов).
НАПРИМЕР
Адренэргические
Холинэргические
Серотонинэргические
Слайд 11ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ
РЕЦЕПТОРЫ РАЗЛИЧАЮТ ПО ИХ ЛОКАЛИЗАЦИИ
МЕМБРАННЫЕ
Слайд 12ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ ПРЕДСТАВЛЕНЫ ГЛОБУЛЯРНЫМИ БЕЛКАМИ
Слайд 13МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ЯВЛЯЮТСЯ ИНТЕГРАЛЬНЫМИ БЕЛКАМИ
ОБЩИЙ ПЛАН СТРОЕНИЯ:
ВНЕКЛЕТОЧНЫЙ ДОМЕН СПЕЦИФИЧЕН
К ВНЕШНЕМУ СИГНАЛУ
ТРАНСМЕМБРАННЫЙ УЧАСТОК
УЧАСТОК, ПОГРУЖЕННЫЙ В ЦИТОПЛАЗМУ, СПЕЦИФИЧЕН К АССОЦИИРОВАННОМУ
С РЕЦЕПТОРОМ ВНУТРИКЛЕТОЧНОМУ БЕЛКУ
Слайд 14РЕЦЕПТОРЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ
Слайд 17СВЯЗЫВАНИЕ С ЛИГАНДОМ ПРИВОДИТ К КОНФОРМАЦИОННЫМ ПЕРЕСТРОЙКАМ РЕЦЕПТОРА, ЧТО ВЫЗЫВАЕТ
ОТКРЫВАНИЕ ИОННОГО КАНАЛА
МЕХАНИЗМ РАБОТЫ РЕЦЕПТОРА-КАНАЛА
Слайд 18Электрический скат, из электрического органа которого были выделены и очищены
никотиновые холинэргические рецепторы, расшифрована их аминокислотная последовательность
Слайд 20ДРУГИЕ ПРИМЕРЫ:
РЕЦЕПТОРЫ К ГЛУТАМАТУ
РЕЦЕПТОРЫ К АСПАРТАТУ
ГЛИЦИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
ГАМК-рецепторы
1,2 проницаемы для катионов
3,4
проницаемы для ионов хлора
Слайд 21РЕЦЕПТОРЫ, СОПРЯЖЕННЫЕ С G-БЕЛКАМИ
Слайд 22СТРУКТУРА РЕЦЕПТОРОВ,СОПРЯЖЕННЫХ С G-БЕЛКОМ
N-концевой домен
Участки гликозилирования
С-концевой домен
Слайд 23ПРИМЕРЫ АГОНИСТОВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ НА РЕЦЕПТОРЫ, СОПРЯЖЕННЫЕ С G-БЕЛКАМИ
АДРЕНАЛИН, НОРАДРЕНАЛИН
АЦЕТИЛХОЛИН
СЕРОТОНИН
ГИСТАМИН
ОПИОИДЫ, КАННАБИНОИДЫ
ГОРМОНЫ
ПЕПТИДНОЙ ПРИРОДЫ (АКТГ, ВАЗОПРЕССИН, АНГИОТЕНЗИН)
Слайд 24ПРИМЕРЫ РЕЦЕПТОРОВ, СОПРЯЖЕННЫХ С G-БЕЛКОМ
αАДРЕНОРЕЦЕПТОР
β2 АДРЕНОРЕЦЕПТОР
Слайд 26Кроме ферментов, G-белки могут взаимодействовать с ион-транспортными системами, например, каналами,
ионообменниками.
Слайд 28МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ, СОПРЯЖЕННЫХ С G-БЕЛКОМ
Слайд 30ВИДЫ G-БЕЛКОВ
ИДЕНТИФИЦИРОВАНО ОКОЛО 20 ВИДОВ G-БЕЛКОВ
GS И GI БЕЛКИ ДЕЙСТВУЮТ
НА АДЕНИЛАТЦИКЛАЗУ
GO ИНГИБИРУЕТ Са-КАНАЛЫ В НЕЙРОНАХ
Gq АКТИВИРУЕТ ФОСФОЛИПАЗУ C
Gk ОТКРЫВАЕТ
КАЛИЕВЫЕ КАНАЛЫ В СЕРДЕЧНЫХ И ДРУГИХ КЛЕТКАХ
G-БЕЛКИ СЕНСОРНЫХ КЛЕТОК (ТРАНСДУЦИН ИЛИ Gt В ПАЛОЧКАХ И ДР.)
G-белки, отмеченные цветом, выделены и очищены
Слайд 31ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ТОКСИНОВ ПОЗВОЛИЛО ОБНАРУЖИТЬ ДВА ВИДА G-БЕЛКОВ ПО ОТНОШЕНИЮ
К АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЕ
стимулирующий
ингибирующий
Холерный токсин
Коклюшный токсин
Слайд 33Холерный токсин, также как и коклюшный, содержит фермент АДФ-рибозилазу.
АДФрибозилирование
α-субъединицы GS белка приводит к ее необратимому активированию, т.е. препятствует
гидролизу ГТФ. Итог – активация аденилатциклазы и непрекращающаяся наработка цАМФ.
АДФрибозилирование α-субъединицы GI белка препятствует его диссоциации на субъединицы. Результат – устранение ингибирующего действия на аденилатциклазу, и она остается активной.
Слайд 34ВИДЫ G-БЕЛКОВ ПО ОТНОШЕНИЮ К АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЕ
Слайд 35РЕЦЕПТОРЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ
Слайд 36РЕЦЕПТОРНЫЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ
МЕМБРАННОСВЯЗАННАЯ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗА
Слайд 37РЕЦЕПТОРНЫЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ
Агонисты:
факторы роста
инсулин
Слайд 38Факторы роста (GF) или митогены
стимулируют рост клетки и ее
прохождение через митоз.
GF - полипептиды, состоящие из 50-100 аминокислот.
Слайд 39РЕЦЕПТОРНАЯ ТИРОЗИНКИНАЗА
1 – внеклеточный N-концевой участок, связывающий агонисты;
2 – трансмембранный
участок;
3 – внутриклеточный тирозинкиназный домен
1
2
3
Слайд 41КЛАССИФИКАЦИЯ ТИРОЗИНКИНАЗНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
I.Группа рецепторов с участками, богатыми цистеином
Семейство рецепторов эпидермального
фактора роста (EGF)
Семейство рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора
роста
Семейство рецепторов фактора роста гепатоцитов
Слайд 42ПРИМЕРЫ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ:
ФАКТОРЫ РОСТА
ИНСУЛИН
II. Семейство с иммуноглобулинподобными доменами во
внеклеточной области и дополнительным регуляторным участком в тирозинкиназном домене
1. Рецепторы
фактора роста тромбоцитов содержат 5 таких доменов.
2. Рецепторы фактора роста фибробластов содержат 3 домена.
3. Рецепторы фактора роста нервов содержат два домена и участки, богатые лейцином.
Слайд 43МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ (РТК)
ДИМЕРИЗАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ
ТРАНСАВТОФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ТИРОЗИНОВЫХ ОСТАТКОВ
ФОРМИРОВАНИЕ УЧАСТКОВ ДЛЯ
СВЯЗЫВАНИЯ БЕЛКОВ-СУБСТРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ SH2 и SH3 ДОМЕНЫ
ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С РТК
БЕЛКОВ
Слайд 44МЕХАНИЗМ АКТИВАЦИИ Ras-БЕЛКА
Ключевой компонент сигнального пути, связанного с рецепторной тирозинкиназой
– Ras-белок.
Через специфические белки РТК связывается с неактивным Ras-белком
Активизация Ras-белка:
замена ГДФ на ГТФ
Связывание лиганда, димеризация рецептора и трансавтофосфорилирова-ние
Слайд 45Ras-БЕЛОК – МОНОМЕРНАЯ ГТФаза
В АКТИВНОМ СОСТОЯНИИ Ras-БЕЛОК КОНТАКТИРУЕТ С ГТФ,
В НЕАКТИВНОМ – С ГДФ
АКТИВАЦИЯ И ИНАКТИВАЦИЯ Rаs-БЕЛКА ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ ДВУМЯ
СПЕЦИФИЧЕСКИМИ БЕЛКАМИ (GEF и GAP)
ПОСЛЕ АКТИВАЦИИ Ras-БЕЛКА В ПРОЦЕСС ВКЛЮЧАЕТСЯ НЕСКОЛЬКО ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ КИНАЗ (КИНАЗНЫЙ КАСКАД)
ЭФФЕКТ – ДЕЛЕНИЕ КЛЕТОК
Слайд 46
Каскад внутриклеточных протеинкиназ, фосфорилирующих многие субстраты, в т.ч. и факторы
транскрипции
Слайд 49МЕМБРАННОСВЯЗАННАЯ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗА
АГОНИСТЫ:
Na-УРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД
ПЕПТИДЫ, СЕКРЕТИРУЕМЫЕ ЯИЧНИКАМИ И СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПОДВИЖНОСТЬ СПЕРМАТОЗОИДОВ
Слайд 50РЕЦЕПТОРЫ, НЕ ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ, НО СОПРЯЖЕННЫЕ С ТИРОЗИНКИНАЗОЙ
Слайд 51Эти рецепторы при активации связываются с цитоплазматическими тирозинкиназами и
образуют
сигнальный комплекс.
Рецепторы цитокинов
Рецепторы антигенов на Т-
и В-лимфоцитах
Fc – рецепторы
Слайд 52АГОНИСТЫ – ЦИТОКИНЫ
Интерлейкины (IL)
Интерфероны (IFNs)
Колониестимулирующие факторы (CSFs )
Фактор некроза опухоли
(TNF)
Слайд 53Цитокины — группа гормоноподобных белков и пептидов
синтезируются и секретируются
клетками иммунной системы и другими типами клеток.
ФУНКЦИИ цитокинов:
управляют
развитием и гомеостазом иммунной системы
осуществляют контроль за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза)
принимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление
принимают участие в регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни клеток, а также в управлении апоптозом
Слайд 55ОСНОВНЫЕ ИСТОЧНИКИ И ЭФФЕКТЫ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ
Слайд 57Эти рецепторы не имеют киназного участка в своем составе и
фосфорилируются особыми цитоплазматическими киназами (JANUS KINASES - JAKs).
Расположены на внутренней
поверхности мембраны вблизи рецептора.
JAKs фосфорилируют остатки тирозина как на рецепторах, так и на сигнальных белках, связывающихся с рецепторами.
Слайд 58МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЦИТОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
1 – СВЯЗЫВАНИЕ РЕЦЕПТОРА С ЛИГАНДОМ
2 –
СТИМУЛЯЦИЯ ДИМЕРИЗАЦИИ БЕЛКА-ПЕРЕНОСЧИКА СИГНАЛА. ЭТИ БЕЛКИ ПЕРЕДАЮТ СИГНАЛ НА ТИРОЗИНКИНАЗУ
3
–АКТИВАЦИЯ ТИРОЗИНКИНАЗЫ (ЯНУС-КИНАЗЫ,ИМЕЮЩЕЙ 2 АКТИВНЫХ ЦЕНТРА)
4 – ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ФАКТОРОВ ТРАНСКРИПЦИИ (STAT)
5 – ФАКТОР ПЕРЕХОДИТ В АКТИВНУЮ ФОРМУ И ОБРАЗУЕТ ДИМЕР
6 – ТРАНСЛОКАЦИЯ ДИМЕРА В ЯДРО И ИНДУКЦИЯ ТРАНСКРИПЦИИ
STAT – фактор транскрипции (signal transducers and activation of transcription)
Слайд 59ЦИТОКИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
а) СВЯЗЫВАНИЕ С ЛИГАНДОМ ВЫЗЫВАЕТ ДИМЕРИЗАЦИЮ РЕЦЕПТОРОВ
b) АССОЦИАЦИЯ
С ЦИТОЗОЛЬНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗОЙ
с) ЕЕ АКТИВАЦИЯ
d)ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЦИТОЗОЛЬНЫМИ СУБСТРАТАМИ