СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Проф

спектром внесуставных (системных) проявлений

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ
Ревматоидный

артрит

непредсказуемый прогноз
- снижением функциональной способности и качества жизни
- потеря трудоспособности

и инвалидизация

Синдром Фелти (М05.0) – нейтропения, спленомегалия, гепатомегалия, системные проявления
- Болезнь

Стилла, развивающаяся у взрослых (М06.1) – гектическая лихорадка, макулопапулезная сыпь, лейкоцитоз, нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, отрицательный РФ

Вероятный РА

6-12 мес.
Развернутая стадия: длительность более 1 года + типичные проявления

РА
Поздняя стадия: длительность более 2 лет + выраженная деструкция суставов (3-4 стадия), наличие осложнений РА.

28 2,6-3,2 – низкая (степень 1)
DAS 28 3,3-5,1 – умеренная

(степень 2)
DAS28 >5,1 – высокая (степень 3)
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:
РФ, АЦЦП
РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКАЯ СТАДИЯ 1-4
ФК 1-4
ОСЛОЖНЕНИЯ

и продуктов распада в капсуле
Усиление боли, вовлечение нервных окончаний
Разрушения хряща
Сужение

просвета сустава
Начало разрушения кости
Деформация и потеря подвижности в суставе

Внесуставные проявления
Ревматоидные узелки
СС: васкулиты
Легочные: гранулема, плеврит
Глазные: склерит, ирит
Неврологические: компрессионная нейропатия
Почечные/печеночные: нефрит

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

Ревматоидный артрит

Иммунологические тесты: ревматоидный фактор (РФ), исследование антицитрулиновых антител (АЦЦП)

Инструментальные

методы: рентгенография, магнито-резонансная терапия, ультразвуковое исследование суставов костей,

Иммуногенетические исследования: типирование опрежделенных человеческих лейкоцитарных антигенов – HLA

Артроскопия и биопсия синовиальной оболочки

Критерии EULAR клинического подозрения на РА для врачей общей практики
>

3 припухших сустава
Вовлечение пястно- и плюснофаланговых суставов («+» симптомы «сжатия»)
Утренняя скованность > 30 минут



Консультация ревматолога!

менее 3 суставов (>6 недель)
Артриты суставов кисти (>6 недель)
Симметричные артриты
Рентгенологические

признаки
Подкожные узелки
Ревматоидный фактор

Наличие 6 из 10 баллов указывает на определенный ревматоидный

артрит.

прогрессирование деструкции суставов
Для снижения риска НЯ применение НПВС д.б. максимально

ограничено
Лечение ГКС (низкие/средние дозы) в рекомендуется в комбинации с БПВП для купирования обострения до развития эффекта БПВП (bridge-therapy)
Прием ГКС сопровождается развитием побочных эффектов, требующих тщательного мониторинга (ур.док.А)
Применение ГКС при РА д.б. ограничено строгими показаниями и осуществляться ревматологами

и назначаться как можно раньше (первые3-6 месяцев) – уровень доказательности

А!
Эффективность терапии контролировать каждые 1-3 месяца , подбирать схему лечения в зависимости от активности заболевания (ур. док. А)
Метотрексат (МТ) – препарат первой линии с доказанной эффективностью и безопасностью (ур.док.А)
У пациентов, впервые начавших лечение МТ, соотношение эффективность/безопасность/стоимость в пользу монотерапии МТ по сравнению с комбинированной терапией стандартными БПВП и БПВП + ГИБП ур.док.А)
При наличии противопоказаний/плохой переносимости МТ следует назначить лефлуномид, сульфасалазин или парентеральные препараты золота

с увеличением дозы на 5 мг каждые 2-4 недели до

25-30 мг/нед
При недостаточной эффективности и переносимости перорального МТ целесообразно назначение парентеральной формы (ур.док. В)
На фоне лечения МТ обязателен прием фолиевой к-ты не менее 5 мг/нед.
Контроль ОАК, АСТ/АЛТ, креатинина каждые 1-1,5 мес., затем каждые 3 мес. Лечение прервать, если АЛТ/АСТ > 3 ВГН
Для увеличения эффективности терапии ГИБП целесообразно их сочетать с МТ (ур.док.А)

диагноз РА
Цель терапии заключается в достижении ремиссии или низкой активности

заболевания так быстро, насколько это возможно у каждого пациента
MTX должен быть частью первой стратегии терапии у пациентов с активным РА
Базисная противоревматическая монотерапия должна использоваться у пациентов в большей степени, чем комбинированная терапия синтетическими базисными противоревматическими препаратами, независимо от дополнительного назначения ГК

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

EULAR Рекомендации по терапии РА 2010

противоревматической терапии, дополнительное назначение биологических препаратов должно рассматриваться при наличии

негативных прогностических факторов, а также должен рассматриваться вопрос о переходе на другой синтетический базисный противоревматический препарат
В современной клинической практике рекомендовано начинать с терапии ингибитором ФНО-альфа (адалимумаб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб), которые должны комбинироваться с MTX
Пациентам с РА у которых была неэффективна терапия первым ингибитором ФНО-альфа, показана терапия другим ингибитором ФНО-альфа, абатацептом, ритуксимабом или тоцилизумабом

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

EULAR рекомендации по терапии РА 2010

Препаратом первого выбора для базисной противоревматической терапии является

Метотрексат (MTX)
При неадекватной ответной реакции на MTX:
Повышение дозы MTX
Переход на парентеральное введение MTX
Комбинация двух или трех базисных противоревматических препаратов
Комбинация генно-инженерных биологических препаратов к MTX
Нестероидная противовоспалительная терапия –является симптоматической терапией для быстрого облегчения боли
Глюкокортикоиды - для быстрого снижения воспаления
НПВП: нестероидные противовоспалительные препараты
БПВП: болезнь модифицирующие противоревматические препараты,
ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

иммунокомпетентной клетки
Торможение воспаления
Торможение синтеза полиаминов
Накопление аденозина
НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

последних 20 лет.
Раннее начало терапии Метотрексатом столь же эффективно, как

и терапия биологическими препаратами:


“Удивительно, что при раннем начале терапии в начале заболевания, метотрексат практически также эффективен, как и биологические препараты, которые стали недавно применяться для лечения ревматоидного артрита”


Источник: Cronstein, B. (2005) “Low-Dose Methotrexate: A mainstay in the Treatment of Rheumatoid Arthritis”, Pharmacological reviews no 57: pp. 163-172

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

выживаемости 1,2,3
1Seidel et al., RA und kardiovaskuläre Komplikationen. Z Rheumatol

2006; 65:482-6
2Gladman et al., Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68(7): 1131-5
3Guenther l, Gulliver W. Psoriasis comorbidities. J Cutan Med Surg 2009; 13 Suppl 2:77-87
4Choi et al., MTX and mortality in patients with RA, Lancet 2002; 359: 1173.7

Соотношение рисков

- 60%

0,4

Дизайн: Проспективное когортное исследование
Пациенты: РА
Группы: MTX-группа (n=588) vs. MTX-не леченная контрольная группа(n=652)
Интервал: в среднем 6 лет

Метотрексат снижает уровень смертности на 60%

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

пациентов с РА, ПсА и тяжелым псориазом1,2,3
1Seidel et al., RA

und kardiovaskuläre Komplikationen. Z Rheumatol 2006; 65:482-6
2Gladman et al., Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68(7): 1131-5
3Guenther l, Gulliver W. Psoriasis comorbidities. J Cutan Med Surg 2009; 13 Suppl 2:77-87
4Choi et al., MTX and mortality in patients with RA, Lancet 2002; 359: 1173.7

Дизайн: Проспективное когортное исследование
Пациенты: РА
Группы: MTX-группа (n=588) vs. MTX-не леченная контрольная группа (n=652)
Интервал: в среднем 6 лет

Метотрексат снижает уровень смертности от сердечно-сосудистых осложнений на 70%

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

когортное исследование
Пациенты: РА (n=16.752)
Группы: MTX-группа vs. MTX-не леченной контрольной группы
Интервал: 1999-2006
*p>0,05
Снижение в

%

По сравнению с ГИБП и другими БПВП, метотрексат наиболее эффективно снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

veterans with psoriasis and RA. L Am Acad Dermatol 2005; 52: 262-7

Дизайн: Ретроспективное когортное исследование
Пациенты: РА (n=6.707), Псо (n=7.615)
Интервал: 1998-2003

*p>0,05

Сосудистые заболевания

Снижение в %

-17*

-23

-27*

- 44*

РА

Псориаз

MTX MTX + ФК MTX MTX +ФК

Заместительная терапия фолатами усиливает позитивные эффекты терапии MTX в отношении сердечно-сосудистых заболеваний

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

приверженность: очень легко проглотить таблетки
Интер/интра-индивидуальная биологическая доступность( 25 – 100

%, средний: 75 %)
Высокая распространенность (>10%) побочных эффектов со стороны ЖКТ

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

et. al
Arthritis Rheum. 2008 Jan.; 58(1): 73-81
Исследование клинической эффективности и

безопасности подкожного введения метотрексата в сравнении с пероральным для лечения пациентов с активным ревматоидным артритом

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

подкожно, была значительно выше, чем в группе перорального приема.
Ответ к

24 неделе терапии по критериям ACR

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

у пациентов, получавших МТ подкожно, была значительно выше, чем в

группе перорального приема, разница особенно значительна в подгруппе пациентов с длительностью заболевания > 1 года.

Анализ подгруппы ACR20 на 24 неделе терапии

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

2 Кафедра амбулаторной ревматологии;
3 Кафедра анестезиологии;
Варшавский институт ревматологии

имени Элеоноры Рейхер (директор — Sławomir Maśliński, MD, PhD, профессор медицины)

Подкожное введение низких доз метотрексата по сравнению с его пероральным введением позволяет снизить риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

длительным течением заболевания. Средняя длительность заболевания: 11.5 +/- 6.2 лет

Пациенты, участвовавшие в исследовании, получали метотрексат перорально, в дозе 7,5 мг/нед или 15 мг/нед.
Вследствие развития нежелательных явлений со стороны органов ЖКТ все пациенты были переведены на подкожное введение препарата в равных дозах

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

Дизайн исследования

п/к
Адаптировано из Rutkowska-Sak et al., Reumatologia. 2009 47/7
НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

Интенсивность гастроинтестинальных побочных эффектов у пациентов, получающих 7.5 или 15 мг МТ (п/о или п/к)

пероральное в равных дозах
Профиль безопасности достоверно не отличался при

данных путях введения
Пациенты с длительностью заболевания ≥ 1 года отвечают на п/к терапию МТ раньше, чем на п.о. МТ
Изменение режима введения с п.о. на п/к МТ также эффективно, как повышение дозы при п/к введении МТ с точки зрения достижения лучшего ответа на терапию
Перевод с перорального на подкожное введение метотрексата уменьшил выраженность гастроинтестинальных побочных эффектов у всех пациентов, включенных в исследование
Некоторые побочные эффекты, такие как рвота и диарея не были выявлены при подкожном применении метотрексата

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

лечения РА с доказанной эффективностью и безопасностью (уровень доказательности 1а)
Лучший

показатель удержания (комплайентность)(!!!) из всех базисных противоревматических препаратов
МТХ является «якорным» препаратом при проведении комбинированной терапии с другими базисными противоревматическими препаратами
На фоне приема МТХ возможна безопасная комбинация большинства препаратов, включая НПВП
У пациентов, достигших ремиссии на комбинированной терапии МТХ и ГИБП, возможен перевод на монотерапию МТХ без обострения заболевания
Низкий и подсчитываемый (определяемый) риск токсичности
Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний

риска развития побочных эффектов (гастроэнтерологических и печеночных и, вероятно, цитопении).
Фолиевой

кислоты внутрь по 1—5 мг/сут. (один раз в день, за исключением дней приема метотрексата),
В случае передозировки метотрексата, вызвавшей, в том числе, тяжелую лейкопению и тромбоцитопению, фолиевая кислота назначается немедленно по 20 мг через каждые 6 ч.

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

переносимой при перроральном приеме дозы
гастроинтестинальная непереносимость (серьезные побочные эффекты)
необходимость назначения

высоких доз МТ (дозы выше 15-20 мг должны назначаться парентерально, т.к. уменьшается биодоступность таблетированного МТ)
необходимость назначения парентерального МТ и ограниченная возможность пользоваться услугами медицинских учреждений
противопоказание к внутримышечному введению (антикоагулянтная терапия)

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

от 21.08.2009, бессрочное
Торговое название: Методжект
МНН: метотрексат
Лекарственная форма: раствор

для инъекций в градуированном шприце из нейтрального бесцветного стекла
Состав:1мл препарата содержит:
активного вещества -метотрексат динатрия 10,96 мг (эквивалентно 10 мг метотрексата)
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство-антиметаболит

(Braun et al. 2008)
Более быстрое начало действия (Braun et

al. 2008)
Меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ (e.g. Rutkowska-Sak et al. 2010)
Лучшая/воспроизводимая биодоступность (e.g.Hoekstra et al. 2004)
Может исключить необходимость в терапии ингибиторами ФНО-α или другими ГИБП (e.g. Bharadwaj et al., Rheumatology (Oxford). 2008 Feb;47(2):222)
Должен рассматриваться, если при дополнительном назначении к биологической терапии MTX внутрь не было достигнуто успеха (Marianayagam T et al. (BSR 2009, Poster No. 126)

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

(при подготовке к инъекции) • предупреждение передозировки (цветовой код – индивидуальная

окраска стопора поршня шприца и упаковки для каждой дозировки)
Стопор поршня шприца • минимальный риск проливания препарата при случайном извлечении поршня
Система Luer-lock • безопасное соединение иглы и шприца
Срок хранения - 24 месяца
Шприцы могут храниться при комнатной температуре

Преимущества Методжекта® Безопасность и Стабильность

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

препарат можно было ввести самостоятельно даже при наличии деформации суставов

рук
Выпускается во всех традиционных дозировках
Градуированные шприцы позволяют вводить промежуточную дозу при необходимости
Концентрированный раствор Метотрексата (10 мг/мл) небольшой объем простое и менее болезненное подкожное введение возможность самостоятельного введения

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

Преимущества Методжекта® Простота применения

безопасны и просты в использовании, а также минимизируют риск передозировки.
Концентрация

10 мг/мл позволяет уменьшить объем раствора, что позволяет вводить препарат подкожно.
Возможность подкожного введения позволяет пациентам получать терапию препаратом дома (независимость).
Методжект® в шприцах дает большую свободу пациентам (условия и срок хранения таковы, что пациент может взять Методжект® с собой, например, в отпуск).

Заключение: преимущества Методжекта®

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

Методжект предоставляет уникальное сочетание эффективности, безопасности и удобства применения в

сравнении с пероральной формой метотрексата
 
2 Раннее и своевременное назначение Методжекта позволяет значительно повысить эффективность базисной терапии ревматоидного артрита
 
3 Применение Методжекта в адекватной дозе позволяет избежать (или отсрочить) назначение дорогостоящей терапии ГИБП
 
4 Применение Методжекта оказывает значительное влияние на качество жизни пациента и позволяет избежать (или отсрочить на длительное время) наступление тяжелых осложнений заболевания и инвалидизации
 
5 Применение Методжекта способствует более рациональному расходованию средств ЛПУ и времени медицинского персонала

преимущественным поражением суставов, которые развивается до достижения возраста 16 лет

и продолжается в течение, по крайней мере, 6 недель

Частота встречаемости: примерно у 1-3 на 10.000 детей в год
В Европе и Северной Америке ЮИА встречается чаще, чем в Азии, в Европе чаще на севере, чем на юге
Распространенность: примерно у 6 на 10.000 детей, у девочек встречается в 2 раза чаще, чем у мальчиков
Географические и этнические различия отражают потенциальное влияние факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ЮИА

НАПРАВЛЕНИЕ РЕВМАТОЛОГИЯ

ЮИА

Antirheumatic Drugs)
Синтетические
биологические
Нестероидные противовоспалительные препараты NSAIDs (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)
НАПРАВЛЕНИЕ

РЕВМАТОЛОГИЯ

Препараты в лечении ЮИА