Специальные формы токсического процесса

1. По происхождению
А. Естественного Б. Искусственного
1).Небиологического 2).Биологического
- Неорганические - Яды животных
- Органические - Яды растений
- Бактериальные токсины

2. По способу использования человеком
1).Компоненты хим.синтеза и производства 2).Пестициды
3).Лекарства и пищевые добавки 4).Косметика
5). Растворители, красители, клеи 6).Топлива и масла
7).Побочные продукты, примеси и отходы

3. По условиям воздействия
1).Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты
3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды
5).Поражающие факторы спец. условий
- Аварии и катастрофы
- Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды

~ 30 миллионов веществ
~ 1-2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день
~ 40-70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно

в биосистемах.

Токсический процесс -
формирование и развитие реакций биосистемы на действие

токсиканта, приводящее к ее повреждению (т.е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели.

различных уровнях организации биосистемы:
- клеточном:
- органном;
- организменном;
- популяционном.

Токсический процесс на

уровне клетки
(цитотоксичность) проявляется: -
- обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр.);
- преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);
- мутациями (генотоксичность).

- функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр.);
-

заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др.)
- неопластическими процессами.

Токсический процесс на уровне популяции
(экотоксичность) проявляется -
- ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов;
- нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр.)
- падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.

- Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические;

легкие, средней степени, тяжелые, смертельные)
- Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие);
- Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторам: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид);
- Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр.)

период процессы, развивающиеся у части экспонированной популяции при остром, подостром

или хроническом (чаще) действии химических веществ.


К специальным формам токсического процесса относятся:
Иммунотоксичность,
Химический мутагенез
Химический канцерогенез
Химический тератогенез
Нарушение репродуктивных функций

проявляющиеся неадекватными иммунными реакциями.

Следствиями иммунотоксического действия являются:
Угнетение иммунного

ответа (иммуносупрессия);
Формирование гиперчувствительности к антигенам (аллергизация);
Инициация аутоиммунных процессов.

- ксенобиотики, нарушающие процессы клеточного деления,
- ксенобиотики, нарушающие

процессы клеточной дифференцировки,
- ксенобиотики, тормозящие синтез белка.
Иммуносупрессоры:
алкилирующие агенты (ОВ – сернистый, азотистый, кислородный иприты;
проф.вредности – этиленокид, этиленимин и др.;
лекарства – циклофосфамид, хлорамбуцил, бисульфан и т.д.);
аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований (5-фторурацил,
6-меркаптопурин, азатиоприн);
антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат);
глюкокортикоиды.

Последствия иммуносупрессии:
- повышение чувствительности к инфекции;
- повышение вероятности канцерогенеза.

понижение порога чувствительности к данному антигену.
(профессиональная астма

- 15%, синдром реактивной дисфункции дыхательных путей - СРДП, экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониоз, диффузный интерстициальный фиброз легких, дерматиты, токсический эпидермальный некролиз Лайелла и пр.)

Иммуногены – высокомолекулярные вещества, вызывающие иммунный ответ организма.

Аллергены – высоко- и низкомолекулярные вещества (гаптены) или их продукты метаболизма, вызывающие состояние гиперреактивности.

метаболизма, вызывающие состояние гиперреактивности.

Гаптены образуют ковалентную связь с макромолекулярным носителем

(белки, полипептиды, полисахариды):

цианаты (R-OCN), тиоцианаты (R-SCN),
альдегиды (R-CH=O), тиогликолаты (R-C-SH), галогенированные соединения,
ионы металлов: Ni, Co, Zn, Hg, Ag, Cr и др.
производные аминобензола, сульфаниламиды,
фенотиазины, ацетанилиды, азокрасители,
пикриновая кислота; антибиотики (пенициллины, стрептомицин, тетрациклины, цефалоспорины); производные салициловой кислоты, барбитураты, анестетики, рентгеноконтрастные вещества, адреноблокаторы и т.д.

органов и тканей
Аутоиммунные заболевания:
орган-специфичные
орган-неспецифичные

систему (на лимфоциты и макрофаги):
Hg стимулирует поликлональные В-лимфоциты;

Высвобождение аутоантигенов:
(хроническое

воздействие Hg, Au, Mn, Co и др.)

3. Модификация собственных антигенов (изменение конформации, появление новых детерминантов, экспрессия «спрятанных» детерминантных групп): мочегонное дигидролазин.

(H. de Vries, информации в ДНК клеток (половых,
1901 г.) стволовых, делящихся, соматических).

Основные виды мутаций:

1. Генные (точечные или точковые мутации, связанные с модификацией одного нуклеотида в структуре ДНК):
Транспозиция – замена на нуклеотид того же типа (пуриновое на пуриновое: аденин - гуанин,
пиримидиновое на пиримидиновое: цитозин - тимин)
Трансверсия – замена на нуклеотид другого типа.
2. Хромосомные (хромосомные аберрации, т.е. изменение структуры хромосом)
Внутрихромосомные: - делеция
- дупликация
- инверсия
Межхромосомные: - транслокация (дицентрик)
3. Геномные (изменение количества хромосом):
гиперплоидия – увеличение числа хромосом
гипоплоидия - уменьшение числа хромосом
полиплоидия – увеличение, кратное гаплоидному набору

структура наноразмеров, состоящая из двух базовых цепей, составленных из групп

фосфата и молекул сахара-дезоксирибозы, между которыми расположены комплементарные пары оснований (A и T; C и G), связанные слабыми связями. Обычная конформация ДНК - это B-ДНК - правосторонняя двойная спираль диаметром около 2 нанометров. Один оборот спирали - 3,5 нанометра, на которых помещается 10 пар оснований.

были получены отечественными генетиками Г.А. Надсоном и Г.С. Филипповым в

1925 г. при облучении дрожжей излучением радия (Нобелевская премия Г. Меллеру 1946 г.).


Химический мутагенез открыл в 1946 г.

Иосиф Абрамович Раппопорт (1912-1990)
(выдвинут Нобелевским Комитетом к премии совместно с Шарлоттой Ауэрбах)

Мутагены – это разнообразные факторы, которые повышают частоту мутаций.

Физические (нагревание, ИИ, УФ, МК)
Биологические (вирусы, белки, ДНК,плазмиды)
Химические (генотоксиканты, n . 103)

частоту мутаций.

Физические (нагревание, ИИ, УФ, МК)
Биологические (вирусы, белки, ДНК, плазмиды)
Химические (генотоксиканты, n . 103) :



Алкилирующие агенты Аналоги азотистых оснований
( «супермутагены» - Антибиотики с противоопухолевой
N-метил-N-нитрозомочевина) активностью
Гидроксиламин Цитостатики
Нитриты Альдегиды
Ионы тяжелых металлов


Репарация ДНК
(~10 ферментов, ее эффективность зависит от типа мутации и от фазы цикла клеточного деления)

опухолей или сокращает сроки их развития у человека или животных

Классификация

канцерогенов:
1. По происхождению
Природные канцерогены
Антропогенные канцерогены
2. По химической структуре
3. По участию в различных стадиях развития рака
4. По степени доказанности канцерогенной активности

1775 г. Percival Pott – описал рак мошонки у трубочистов, предположил, что длительный контакт кожи с сажей может приводить к развитию рака
(ПАУ – бензпирен, дибензантрацен)

факторов окружающей среды и эндогенных факторов, характеризующийся длительным латентным периодом.

Стадии

развития опухоли:
Инициация опухолевого роста – непосредственное действие канцерогена на клетки, необратимо повреждающее ДНК («инициированные» клетки).
(необратимость, кумулятивность, беспороговость, отсутствие морфологических проявлений, зависимость от фаз клеточного цикла)
Промоция опухолевого роста – репликация поврежденного генетического материала, закрепление мутации в результате деления клетки, клонообразование, формирование опухоли в результате воздействия «промоторов» (ТХДД, фенобарбитал, сахарин, табачный дым, асбест, алкоголь и др.)
(обратимость, неаддитивность, пороговость, морфологические проявления, влияние факторов окружающей среды)
Прогрессия – процесс малигнизации опухоли в следствие дальнейшей трансформации генетического материала клетки.

возникновения опухолей или сокращает сроки их развития у человека или

животных (и инициаторы и промоторы опухолевого роста)
(Полные канцерогены – одновременно и инициаторы и промоторы)
Механизмы химического канцерогенеза
1. Генетические – необратимое повреждение генома клетки
(алкилирующие агенты, бензапирен, As, Ni, Cr, винилхлорид)
2. Эпигенетические – через иные механизмы:
Повреждение механизмов генной экспрессии
Иммуносупрессия
Нарушение гормонального баланса
Активация перекисного окисления липидов
(асбест, эстрогены, андрогены, эфиры форбола, желчные
кислоты, хлорорганические соединения, сахарин)

на организм или совместно или до канцерогена (промоторы действуют только

после инициатора).
Это: гормоны, иммуномодуляторы, факторы питания и т.д.

Механизмы коканцерогенеза
Увеличение скорости и объема захвата канцерогенов клетками
Интенсификация процессов биоактивации проканцерогенов в организме
Подавление процессов биологической детоксикации канцерогенов
Угнетение механизмов репарации поврежденной ДНК
Усиление процессов превращения поврежденной ДНК в перманентное состояние

протекающих в организме отца, матери, плода.

Репродуктивные периоды человека,
уязвимые

для действия токсикантов

Рождение
Роды
Постнатальный период
Лактация
Рост и развитие ребенка
Развитие половых органов
Формирование интеллекта
Трансплацентарный канцерогенез

Предконцептивный период
Половое созревание
Половое влечение
Формирование половых клеток
Транспорт гамет
Концептивный период
Оплодотворение
Имплантация яйцеклетки
Развитие плаценты
Беременность
Развитие эмбриона
Созревание плода

(алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики)
3. Психотропные препараты (галотан, энфлюран, хлороформ)
4. Металлы

и микроэлементы (Al, As, B, Be, Cd, Pb, Li, Hg, Mb, Ag, Ni, Se, Tl)
5. Инсектициды (карбаматы, мирекс, гексахлорбензол, ФОС, альдрин и др.)
6. Родентициды (фторацетат)
7. Пищевые добавки (афлотоксины, нитрит натрия, глутамат, циклогексиламин, нитрофураны)
8. Промышленные токсиканты (формальдегид, хлорированные углеводороды, ТХДД, ПХБФ, ПАУ, сероуглерод, этанол, толуол, гексан, ксилол, гидразин, СО, NO2, анилин и др.)
9. Другие продукты ( этанол, табачный дым, средства пожаротушения и др.)

прокарбазин
2. Сперматоциты – 2-метоксиэтанол, прокарбазин
3. Сперматиды

– метилхлорид
4. Клетки Сертоли – диниробензол, гександион
5. Клетки Лейдига – этандиметилсульфонат
6. Эпидидимоциты – хлоргидрин, метилхлорид,
этандиметилсульфонат

Токсические влияния на репродукцию мужчины

Количество сперматогиниев в яичке – 1 млрд. (5 мкм, 30 см/ч)
Продолжительность полного сперматогенеза – 75 суток
Количество сперматозоидов в 1 мл эякулята > 15 млн
1677г. - Левенгук (студент-медик Гам) – «семенные зверьки»,
Но Королевское общество посчитало их паразитами
Термин «сперматозоид» предложил Карл Бэр

плода ~ 1 000 000 (митоз)
К половому созреванию – 300

000 ооцитов
Ооциты I- и II порядка (мейоз, гаплоидны)
Овуляция – 1 раз в 28 дней (300-700 яйцеклеток)
Зрелая яйцеклетка – 150 мкм, блестящая оболочка,
лучистый венец
Продолжительность жизни 1-2 суток

1. Стероиды (андрогены, эстрогены, прогестины)
2. Противоопухолевые препараты (алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики)
3. Психотропные препараты (галотан, энфлюран, хлороформ)
4. Металлы и микроэлементы (Al, As, B, Be, Cd, Pb, Li, Hg, Mb, Ag, Ni, Se, Tl)
5. Инсектициды (карбаматы, мирекс, гексахлорбензол, ФОС, альдрин и др.)
6. Родентициды (фторацетат)
7. Пищевые добавки (афлотоксины, нитрит натрия, глутамат, циклогексиламин, нитрофураны)
8. Промышленные токсиканты (формальдегид, хлорированные углеводороды, ТХДД, ПХБФ, ПАУ, сероуглерод, этанол, толуол, гексан, ксилол, гидразин, СО, NO2, анилин и др.)
9. Другие продукты ( этанол, табачный дым и др.)

Различные функциональные расстройства половой сферы

Приобретенные структурные аномалии

Бесплодие

Тератогенез

химических веществ, действуя на организм матери, отца, или плода, вызывать

структурно-функциональные нарушения у потомства.

Тератогены – вещества, обладающие тератогенной активностью в дозах, не оказывающих заметных влияний на организм родителей (т.к. практически любое вещество тератогенно в большой дозе, но из 3000 обследованных веществ 40% обладают свойствами тератогенов: талидомид, Hg, Pb, Cd, ТХДД, ПХБ, органические растворители, цитостатики, алкоголь, тетрациклин).

Типы патологии развития плода:
Функциональные нарушения Уродства
Замедление роста Гибель
Эмбритоксичность – способность химических веществ вызывать гибель эмбриона.

(видовые, индивидуальные различия)
3. Критические периоды чувствительности (органогенез – первые 12

недель эмбрионального развития)
4. Механизмы формирования
5. Дозовая зависимость действия

Механизмы действия тератогенов
Мутагенез
Повреждение хромосом
Повреждение механизмов репарации
Нарушение митоза
Нарушение биосинтеза жизненно важных молекул
Нарушение пластического обмена
Нарушение энергетического обмена
Повреждение клеточных мембран
Т.О., в основе тератогенеза - все известные механизмы действия ксенобиотиков

период процессы, развивающиеся у части экспонированной популяции при остром, подостром

или хроническом (чаще) действии химических веществ.


К специальным формам токсического процесса относятся:
Иммунотоксичность,
Химический мутагенез
Химический канцерогенез
Химический тератогенез
Нарушение репродуктивных функций

веществ, т.е. о способности данного ксенобиотического профиля среды вызывать неблагоприятные

эффекты в соответствующем биоценозе
(ecotoxicology and environmental toxicology).

Задачи экотоксикологии

Характеристика ксенобиотического профиля среды обитания
Экотоксикокинетика
Экотоксикодинамика
Экотоксикометрия

ОС (воде, почве, воздухе и живых организмах) в форме (агрегатном

состоянии), позволяющей им вступать в химические и физико-химические взаимодействия с биологическими объектами экосистемы.

Естественный ксенобиотический профиль среды обитания – сформировался в ходе эволюции за миллионы лет, различный в различных регионах.

Измененный ксенобиотический профиль среды обитания – формируется в результате природных коллизий и хозяйственной деятельности человека.

ей количествах и являющиеся причиной изменения естественного ксенобиотического профиля

Загрязнители воздуха:
Газы

- оксиды серы, азота, углерода, озон, хлор, углеводороды, фреоны;
Пылевые частицы – асбест, угольная пыль, кремний, металлы;

Загрязнители воды и почвы:
Металлы (свинец, мышьяк, кадмий, ртуть)
Пестициды хлорорганические (ДДТ, алдрин, диэлдрин, хлордан)
Нитраты
Фосфаты
Нефть и нефтепродукты
Органические растворители (толуол, бензол, тетрахлорэтилен)
ПАУ
Диоксины
Кислоты

достаточном для инициации токсического процесса в биоценозе (на любом уровне

организации живой материи)
Свойства экотоксикантов
Персистирование
Трансформация (абиотическая, биотическая, перенос, сорбция)
Биоаккумуляция (фактор биоаккумуляции
С рыба/С вода, например, для ДДТ – 127 000)
Биомагнификация
Токсичность
Опасность

приемы, позволяющие оценить (перспективно или ретроспективно) экотоксичность ксенобиотиков.

Оценка экологического

риска -
процесс определения вероятности развития неблагоприятных эффектов со стороны биогеоценоза (включая популяции человека) в результате изменений среды.

1. По происхождению
А. Естественного Б. Искусственного
1).Небиологического 2).Биологического
- Неорганические - Яды животных
- Органические - Яды растений
- Бактериальные токсины

2. По способу использования человеком
1).Компоненты хим.синтеза и производства 2).Пестициды
3).Лекарства и пищевые добавки 4).Косметика
5). Растворители, красители, клеи 6).Топлива и масла
7).Побочные продукты, примеси и отходы

3. По условиям воздействия
1).Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты
3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды
5).Поражающие факторы спец. условий
- Аварии и катастрофы
- Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды

~ 26 миллионов веществ
~ 1-2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день
~ 40-70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно

сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и

населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях
Задачи токсикологии:
1. Определение количественных характеристик токсичности и опасности вещества - токсикометрия
2. Изучение процессов, происходящих с веществом при прохождении его через организм ( резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр.) – токсикокинетика
3. Изучение процессов, происходящих с организмом при воздействии на него токсиканта ( проявления, механизм токсического действия, патогенез, формы токсических процессов) – токсикодинамика
4. Изучение факторов, влияющих на токсичность (особенности организма, особенности вещества, условий окружающей среды и др.)

Удаление невсосавшегося яда
3. Проведение реанимационных мероприятий
4. Применение антидотов
5. Удаление всосавшегося

яда
6. Устранение отдельных синдромов интоксикации

применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению

и устранению вызываемого им токсического эффекта (антагонист, даваемый до, во время или после поступления токсиканта).

Антидоты с химическим антагонизмом
связываются с токсикантом, нейтрализуют свободно циркулирующий яд (ЭДТА, унитиол – соли тяжелых металлов, нитрит натрия – цианиды, антитела)

Антидоты с биохимическим антагонизмомВытесняют токсикант из его связи с биомишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов (кислород – СО, реактиваторы ХЭ, обратимые ингибиторы ХЭ – ФОС)

Антидоты с физиологическим антагонизмом
нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся воздействию токсикантов (атропин – ФОС, аминостигмин – холинолитики, налоксон – опиаты)

Антидоты-модификаторы метаболизма ксенобиотиков
препятствуют биоактивации или ускоряют детоксикацию ( этанол –метанол, тиосульфат натрия – цианиды)

мероприятий, проводимых в целях предупреждения или ослабления действия ОВТВ, а

также сохранения жизни, восстановления здоровья и профессиональной работоспособности пораженного личного состава.

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия– участие м/с в проведении химической разведки в районе расположения войск, экспертизу воды и продовольствия на зараженность ОВТВ, обучение л/с правилам поведения на зараженной местности и использования индивидуальных средств защиты, а также проведение санитарной обработки на этапах медицинской эвакуации.

средств, повышающих устойчивость л/с к химическим веществам ( профилактические антидоты

и др.), и индивидуальных средств частичной санитарной обработки.
Специальные лечебные мероприятия –
применение антидотов (само- и взаимопомощи, лечебных), а также некоторых средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой, доврачебной и первой врачебной помощи пострадавшим.
Медицинские средства защиты – средства для проведения специальных профилактических и специальных лечебных мероприятий.