T 0 C 41 40 39 38 37 36 дни ? Антимикробные препараты (АНТИБИОТИКИ) Лекция

простейших.

в России - 30 групп АБ, > 200 брэндов

– то есть: НЕТ «ИДЕАЛЬНОГО» АНТИБИОТИКА (НЯ – 3-12%)
Резистентный микроорганизм - Микроорганизм считается резистентным к АБ, если он имеет механизмы резистентности к данному препарату, и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, нет клинического эффекта от терапии даже при использовании максимальных терапевтических доз АБ.
Перекрестная резистентность - резистентность микроорганизма к АМП одного химического класса.

Антиинфекционные ЛС

Антимикробные ЛС

Гельминты, прионы, эктопаразиты и др.

клетке микроорганизма.

2. Активность антибиотиков не является постоянной, а снижается

со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности).

реагировать на воздействие низких концентраций препарата через определенную точку приложения

(наличие «мишени»)
2) Антибиотик должен обладать способностью проникать в бактериальную клетку и воздействовать на точку приложения;
3) Антибиотик не должен инактивироваться раньше, чем вступит во взаимодействие с биологически активной системой бактерии.

Т

D

диагностики следует брать до начала лечения.
2. Учет факторов -

возраст, переносимость до начала эмпирической терапии

чувствительность, резистентность, устойчивость, выживаемость

и объективную информацию о препаратах
5. Комплаентность с больным, контроль выполнения

назначений

преодоления болезни; предпочтительный способ введения препаратов — парентеральный. Местное

и ингаляционное применение антибактериальных препаратов должно быть сведено до минимума.
7. Периодическая замена препаратов
недавно созданными или редко назначаемыми (резервными).

антибактериального препарата.
9. Комбинированное использование препаратов, к которым развивается устойчивость.

10. Не

следует заменять один антибактериальный препарат на другой, к которому существует перекрестная устойчивость.

(натриевая, калиевая, новокаиновая соли),
бензициллин (бициллин) - 1, 3, 5,

бензатин бензилпенициллин,
феноксиметилпенициллин.

Гр « + »

Несовместимы с аминогликозидами в 1 шприце, с аллопуринолом – «ампициллиновая» сыпь

амоксициллин
3. Карбоксипенициллины (антисинегнойные):
карбенициллин
4. Уреидопенициллины: азлоциллин,
пиперациллин
5. Ингибитор-защищенные

пенициллины:
амоксициллин/клавуланат,
(панклав, ранклав и др.)
амоксициллин/сульбактам
(трифамокс)
ампициллин/сульбактам
(сультамициллин)

Гр « + »

Гр « - »

+ »
При сочетании с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками возможно повышение

риска нефротоксичности (особенно у пациентов с нарушениями функции почек)

г.
Цефотаксим (Цефантрал) – на втором месте по закупкам 2006 г.
Цефтазидим

(Тизим) – на 5-м месте, но самый быстрый рост за год.
Цефоперазон – спад закупок на 35%
Пероральные
Цефиксим (Супракс)
Цефтибутен

Гр « - »

цефалоспоринов.
Более высокая устойчивость к b-лактамазам широкого и расширенного спектра

действия.
Показания - лечение тяжелых нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентной флорой; инфекций на фоне нейтропении.

Цефепим (Максипим – спад закупок на 11%), Цефпиром

г.)

Препараты резерва, более устойчивые к действию бактериальных b-лактамаз, более быстро

проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные (внутрибольничные).
Несовместимы с другими бета-лактамами !

Гр « + »

Гр « - »

Анаэробы

узкого спектра действия, назначаемый в сочетании с препаратами, активными в

отношении Гр «+» кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкосамиды, ванкомицин), и анаэробов (метронидазол)



~ ~ ~

Гр « - » аэробы

ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным

компонентом клеточной стенки бактерий.
Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.
Эффект бактерицидный.
Пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих => специфическая токсичность в отношении макроорганизма для b-лактамов не характерна.

(разрушающих
b-лактамы), разработаны необратимые
ингибиторы b-лактамаз -

клавулановая кислота

(клавуланат),
сульбактам,
тазобактам.

Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.

одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости.
При сочетании

ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи.
Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии.

отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска

повышенной кровоточивости.
Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта.

пациентов с нарушениями функции почек, возможно повышение риска нефротоксичности.
Антациды снижают

всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.
При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных.
В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.

ввиду их антагонизма.
Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце

или инфузионной системе с другими препаратами.

поколение:
Амикацин
Гр « - » аэробы
Гр « + »
Бактерицидный эффект

действие, подавление синтеза белка рибосомами бактериальных клеток.

Узкий спектр антимикробной активности

-гонококки, в том числе - штаммы, резистентные к пенициллину

аминогликозидов зависит от их концентрации.
При совместном использовании с пенициллинами

или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита.
Стрептомицин и канамицин

используют при лечении туберкулеза.
Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

с b-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физикохимической несовместимости.
Усиление токсических эффектов

при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.
Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.
Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, замедляют скорость выведения аминогликозидов.

(Уротракин)
узкий спектр, препараты 2-го ряда при инфекции МВП и кишечника

II

поколение (фторхинолоны):
Гатифлоксацин (Гатиспан), Гемифлоксацин (Фактив), Левофлоксацин (Таваник, Флорацид, Элефлокс), Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин (Заноцин, Офлоцид), Пефлоксацин, Спарфлоксацин, Ципрофлоксацин (Ципролон, Цифран ОД).

Гр « - »

Гр « - »

Гр « + »

Бактерицидный эффект, Концентрационно-зависимые, главное - Dсут.

ципрофлоксацин + тинидазол = Цифран СТ

клетки - ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК.

содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов

вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.
Могут замедлять элиминацию метилксантинов и повышать риск их токсических эффектов.
При сопутствующем применении НПВС, производных нитроимидазола и метилксантинов повышается риск нейротоксических эффектов.

избегать комбинаций этих препаратов.
Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут

нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном назначении с

глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых.

препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск

кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Кларитромицин,

Рокситромицин
15-членные (азалиды – С-зависимые, Dсут.):
Полусинтетические – Азитромицин (Азивок, Сумамед)
16-членные (время-зависимые, Dраз., кратность):
Природные - Спирамицин, Джозамицин,
Мидекамицин
Полусинтетические - Мидекамицина ацетат

Гр « + »

Бактериостатический, а в больших дозах - бактерицидный эффект

синтеза белка рибосомами микробной клетки.
Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое

действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на бета-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии.
Обладают умеренной иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью.
Угнететают цитохром Р-450 в печени.

непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина.

Опасно сочетать макролиды с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT.
Макролиды увеличивают биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в

крови.
Макролиды не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.
Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

риккетсиозах, боррелиозах и некоторых особо опасных инфекциях, тяжелой угревой сыпи.

Механизм

действия

Обладают бактериостатическим эффектом,
нарушая синтез белка в микробной клетке.

Гр « + »

Гр « - »

алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться

их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Поэтому между приемами перечисленных препаратов и антацидов необходимо соблюдать интервалы 1-3 ч.
Не рекомендуется сочетать тетрациклины с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться их взаимное всасывание.

и снижают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции

дозы данного препарата или замены его на тетрациклин.
При сочетании с тетрациклинами возможно снижение надежности эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов.
Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.

ингибированием синтеза белка рибосомами.
В высоких концентрациях - бактерицидный эффект.

Узкий

спектр антимикробной активности -
Гр «+» кокки (в качестве препаратов второго ряда) и анаэробная флора (неспорообразующая).

Гр « + »

опиоидными анальгетиками, ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно угнетение дыхания.
Каолин-

и аттапульгит-содержащие противодиарейные препараты снижают всасывание линкосамидов в ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы интервалы 3-4 ч.

Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и

коагулазонегативных стафилококков действуют бактериостатически.

Препараты выбора при инфекциях, вызванных MRSA, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам. TBC.

Гр « + »

(рост закупок в 2006 г.)

гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции.
Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В

, циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов.
Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов.

действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки.

Узкий

спектр активности, высокая токсичность. Полимиксин В - резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции, Полимиксин М - инфекции ЖКТ.

Гр « - »

В (повышение риска нефротоксичности),
а также с миорелаксантами и анестетиками

(угроза развития паралича дыхательных мышц).

РНК.

Широкий спектр активности.

Рифампицин - ПТП (противотуберкулезный
препарат) первого ряда,

Рифабутин - ПТП второго ряда.

Гр « - »

Гр « + »

метаболизм многих лекарственных препаратов: непрямых антикоагулянтов, пероральных контрацептивов, глюкокортикоидов, пероральных

противодиабетических средств; дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, флуконазола.
Пиразинамид снижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.

нарушения синтеза белка рибосомами.
В высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом

в отношении пневмококка, менингококка и H.influenzae.

Используется как препарат II ряда при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и анаэробных инфекций.

железа, фолиевой кислоты и витамина В12 за счет ослабления их

стимулирующего действия на гемопоэз.
Ингибитор микросомальных ферментов печени, усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов, фенитоина, варфарина.
Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, фенобарбитал и фенитоин) снижают концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.

Черчилль
КАКОЙ АНТИБИОТИК ВЫБРАТЬ ?
Лучшие антибиотики – с длительным опытом применения

и хорошо известным профилем безопасности.
Самым дорогим АМП в итоге является тот, который не оказывает эффекта.

96% за год, по сравнению с 2005 г.) – III

пок.
Цефотаксим (+ 41% за год)
Цефазолин (+ 4%) – лидер 2005 года, цефалоспорин I покол.
Меропенем (+ 33%)
Цефтазидим (+ 119%)
Имипенем + Целастатин (+60%)
Левофлоксацин (+51%)
Амоксициллин + Клавулановая кислота (+ 17%)
Цефоперазон (- 35%)
Цефепим (- 11%)
Ванкомицин (+ 92%)

Самые покупаемые бренды 2006 года:
Меронем (меропенем), Цефазолин, Тиенам (карбапенем), Таваник (Левофлоксацин), Цефотаксим, Цефтриаксон, Амоксиклав, Максипим (цефепим), Тизим (цефтазидим).

«времязависимыми антибиотиками», то есть максимальный эффект достигается при поддержании концентрации

в сыворотке в 2-4 раза выше МПК или минимум в течение 50% времени между дозами.

Вывод: особое внимание обращать на РАЗОВУЮ ДОЗУ и КРАТНОСТЬ ВВЕДЕНИЯ.

есть максимальный эффект достигается при отношении AUC к МПК более

чем в 25-30 раз. Для этого их концентрация в сыворотке в течение всех 24 часов должна быть на уровне МПК

Вывод: особое внимание обращать на СУТОЧНУЮ ДОЗУ.

около 40% ЛС в специализированных отделениях длительного пребывания пожилых пациентов.
2.

АБ часто назначаются эмпирически (ориентировочное определение возбудителя) - необходимо как можно раньше начать лечение, из-за высокого риска быстрого прогрессирования инфекционного воспаления, развития осложнений, частой декомпенсации сопутствующей патологии, неблагоприятного прогноза заболевания.
Клинические проявления инфекции у пожилых пациентов могут быть атипичными, неспецифичными или вообще отсутствовать - частое отсутствие лихорадки, наличие когнитивных нарушений, внезапно наступающая спутанность сознания, слабая выраженность локальной симптоматики инфекции.
Нередко клинические симптомы инфекции у пожилых, в частности при инфекциях МВП, вообще отсутствуют.

инфекции МВП, инфекции кожи и мягких тканей.
Смертность у пожилых от

туберкулеза в 10 раз выше, чем у молодых, а от инфекций МВП в 5-10 раз выше.
Основными возбудителями инфекций МВП являются E.сoli, Proteus spp., другие энтеробактерии, реже - Enterococcus spp., S.aureus.
Большинство случаев инфекций МВП у пожилых протекает скрытно (бессимптомная бактериурия).
Возбудителями внебольничной пневмонии у пожилых людей могут быть энтеробактерии и P.aeruginosa.
Этиологию пневмоний не всегда удается определить, ввиду невозможности получения адекватного образца мокроты для исследования и трудности выявления отличий между микробной колонизацией аэробными грамотрицательными микроорганизмами и истиной инфекцией.
Частота и степень колонизации ротоглотки грамотрицательными микроорганизмами нарастает с возрастом.

с наличием функциональных нарушений почек и печени.
Наряду с манифестной

патологий (ХПН, нарушение функции печени и др.) следует также учитывать возрастные изменения почек и печени, влияющие на метаболизм и элиминацию АМП.
Известно, что с возрастом происходит снижение показателей клубочковой фильтрации, что следует учитывать при назначении АМП, выводящихся почками.
При выборе АМП у пожилых пациентов с сопутствующей ХПН предпочтительнее назначение ЛС, метаболизирующихся в печени (макролиды, орнидазол) или имеющих двойной путь элиминации (цефоперазон).
Для АМП с почечным путем выведения необходимо уменьшать дозу пропорционально снижению клубочковой фильтрации.

Фармакокинетическое взаимодействие АМП с другими ЛС приобретает особое значение у пожилых людей, получающих несколько препаратов по поводу часто имеющейся у них сопутствующей патологии (препараты кальция, железа, НПВС, теофиллин и др.). Например, всасывание фторхинолонов может нарушаться у пожилых пациентов, получающих в связи с сопутствующей патологией препараты железа, алюминия, магния, кальция.

АМП, назначаемых 1-2 раза в сутки.
Особенно это актуально для

инъекционных препаратов, поскольку обеспечивает не только удобный режим дозирования, но и снижает риск постинъекционных осложнений (флебиты, гематомы).
Одно- или двухкратный прием АМП внутрь способствует большей комплаентности пожилых пациентов, у которых вследствие нарушение памяти, зрения и отсутствия, нередко, постороннего контроля, возникают проблемы в соблюдении предписанного режима приема.

молодых.
Этому способствует полиморбидность пожилых, более частая предшествующая антибактериальная терапия,

особенно у пациентов с неоднократными инфекционными обострениями ХОБЛ или рецидивирующей инфекции МВП и, наконец, проживание в домах-интернатах. Широкое и часто необоснованное использование АМП способствует формированию резистентности не только к "старым", но и к относительно недавно появившимся препаратам, например к фторхинолонам.

Поэтому при выборе АМП для эмпирической терапии следует учитывать локальную эпидемиологию антибиотикорезистентности, сложившуюся в регионе, стационаре, отделении.

с сопутствующими, нередко множественными, заболеваниями. Так, у людей старческого возраста

чаще регистрируются нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов, нефротоксический эффект высоких доз цефалоспоринов, а назначение ко-тримоксазола сопряжено с более высоким риском нейтропении.
Целесообразно уменьшение дозы АМП у пациентов с выраженным снижением массы тела, особенно у женщин. При назначении АМП, экскретируемых почками, необходима коррекция дозы с учетом клиренса креатинина, который снижается после 30 лет жизни ежегодно на 1 мл/мин. Следует с осторожностью назначать пожилым или по возможности избегать применения аминогликозидов, амфотерицина В, ванкомицина.
С целью обеспечения большей безопасности, более предпочтительно назначение АМП внутрь или своевременное переключение с парентерального пути введения на пероральный (ступенчатая терапия).

пожилых людей. Вместе с тем, оценивая их финансовые возможности, врач

должен отдавать себе отчет в том, что нередко применение более дешевого ЛС, может приводить к недостаточному эффекту, затяжному течению, развитию осложнений и, в конечном счете, лечение оказывается более дорогим.
В конечном итоге самым дорогим АМП является тот, который не оказывает эффекта.
Расходы лечебных учреждений на приобретение лекарственных средств в среднем составляют 15-20% от бюджета, из них на долю антиинфекционных препаратов приходится 50-60%. что заставляет искать новые подходы к их применению – в том числе «ступенчатую» терапию

therapy, switch therapy, follow-on therapy, deescalation therapy) - двухэтапное применение

антиинфекционных препаратов (АИП) с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента.

Основная идея - сокращение длительности парентерального введения АИП, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии.

Несмотря на очевидные преимущества ступенчатой терапии, в силу разных причин (отсутствие оральных антибиотиков или сомнение в их эффективности, сложившиеся стереотипы и т.д.) она не всегда применяется на практике.

(оптимально – через 48-72 часа):
1. Нормальные показатели температуры тела

при 2-кратном измерении за последние 16 часов;
2. Тенденция к нормализации числа лейкоцитов;
3. Субъективное улучшение самочувствия;
4. Отсутствие признаков возможного нарушения всасывания АМП.
Обычно переходят на пероральную форму того же АМП, однако возможно применение препарата, близкого по спектру активности к парентеральному АМП.
Например, если парентерально вводился ампициллин, внутрь назначается амоксициллин.
Следует отдавать предпочтение АМП с хорошей биодоступностью и удобным режимом дозирования (1-2 раза в сутки). Таким требованиям могут отвечать современные фторхинолоны, в частности левофлоксацин. Имеются данные о высокой эффективности левофлоксацина в рамках ступенчатой терапии, сопоставимой с цефтриаксоном и превосходящей комбинацию - цефтриаксон или цефуроксим аксетил в сочетании с эритромицином или доксициклином при лечении тяжелой внебольничной пневмонии.

Оправданно ли вообще назначение АБ?
2. Адекватны ли сроки назначения антибиотиков

?
Слишком ранние (до забора материала для бак.анализа), Слишком поздние (профилактика после операции).
3. Адекватен ли выбор антибиотика ? эффективность (спектр активности, чувствительность) фармакокинетические параметры (путь, доза и кратность введения), токсичность, аллергические реакции, стоимость препарата
4. Адекватна ли продолжительность АБ-терапии ?
В настоящее время отмечается недостаток доказательств выбора оптимальных сроков продолжительности антибиотикотерапии большинства инфекционных болезней.
Определение длительности назначения АБ даже при распространенных инфекциях часто основывается лишь на сформировавшихся традициях.
Средняя продолжительность АБ-терапии в Европе:
самая короткая в Великобритании (8 дней) и наиболее длительная во Франции (12 дней).