Слайд 1
Липиды 2
Тканевой обмен
Лекция 13
Слайд 2 Содержание:
1.Метаболизм экзогенных и эндогенных липопротеидов (ЛП ).
2.Тканевой метаболизм
липидов
а).Механизм мобилизации жира( роль гормонов)
б).Свойства и физиологическая роль свободных
жирных кислот (СЖК).
в). Окисление ТГ в тканях
г). Этапы ß- окисления насыщенных ЖК
Слайд 4
Основной массой пищевого жира яв-ся ТГ-
нейтральный жир, поэтому создается 1-я форма транспорта прежде всего для
ТГ и жироподобных веществ(витаминов и гормонов) -это хиломикроны-ХМ.
Слайд 5
ХМ - частицы с диаметром от 90-1000
нм, и плотностью-ρ-0.93г/мл.
Химический состав: - 88% ТГ, эф.ХС
-3%, белка-1-2%. На долю белка приходится 1-2 %. Это в основном белки апо-А, апо-В, и апо С. Электрофоретической подвижностью ХМ не обладают
Слайд 6
Время жизни ХМ меньше 1 часа.
Благодаря большим размерам ХМ не способны проникать из энтероцитов в
кровеносные капилляры и диффундируют в лимфатическую систему, а потом в грудной лимфатический проток.
Слайд 8
Отсюда проникают в кровяное русло. Уже
через 1-2 часа после приема жирной пищи наблюдается алиментарная гиперлипемия-физиологическое
явление. Характеризуется увеличением ТГ и появлением ХМ.
Слайд 9 С током крови ХМ приносятся в жировую ткань,
и подвергаются гидролизу на поверхности эндотелия капилляров жировой ткани, при
помощи иммобилизованного на них фермента- липопротеидлипазы-ЛПЛ. При этом ТГ, входящие в состав ХМ, расщепляются на ТГ и ЖК..
Слайд 10
Большая часть ЖК проходит внутрь адипоцитов,
остальная часть связывается с альбуминами плазмы крови и уносятся с
ее током в мышцы, где они окисляются и служат источником энергии.
Слайд 12
В мышечной ткани также есть аналогичный
ЛП-липазный фермент
Обломки ХМ- ремнанты( первозданные ХМ-
это насцентные), поступают в печень и деградируют.
В печени из ремнантов( к которым добавляются эндогенносинтезированные липиды, образуются новые транспортные формы, но уже эндогенного жира- ЛПОНП.
Слайд 14
Главным липидным компонентом ЛПОНП являются триацилглицеролы. Однако,
в отличие от хиломикронов, эти триацилглицеролы синтезируются в клетках печени.
Поэтому они называются эндогенными, в то время как в составе хиломикронов - экзогенными (поступившими с пищей).
Слайд 15
Основной функцией липопротеинов, содержащих апо- В,
является транспорт ТАГ из печени к периферическим тканям, особенно в
жировую и мышечную. Для синтеза ЛПОНП в гепатоцитах требуется апо В -100, ЭХ, ТАГ и ФЛ.
Слайд 16
Апо В-100 - это большой гидрофобный
белок (4536 аминокислотных остатков), который синтезируется в печени. На его
долю приходится 30-40% от общего количества белка в составе ЛПОНП и >95% белка ЛПНП.
Слайд 17
Сборка липопротеинов, содержащих апо В-100, идет в
эндоплазматическом ретикулуме; каждая частица ЛПОНП содержит один апо В-100.
Слайд 18
Триацилглицеролы для ЛПОНП синтезируются путем эстерификации жирных
кислот, поступающих в гепатоциты из плазмы крови (источником их является,
например, липолиз в жировой ткани) или синтезирующихся de novo в печени.
Слайд 19 Уровень синтеза ЛПОНП регулируется также наличием холестерола, в
особенности, образованием эфиров холестерола под действием ацил~КоА: холестеролацилтрансферазы (АХАТ). Этот
фермент локализован в эндоплазматическом ретикулуме близко к месту синтеза ЛПОНП. Его функцией является образование эфиров холестерола.
Слайд 20 Сборка ЛПОНП регулируется на уровне посттрансляции за счет
контроля наработки апо В-100. Значительное количество этого белка подвергается разрушению;
такой контроль на уровне посттрансляции тесно взаимосвязан с обменом липидов в печени. Дело в том, что единственным видом липидов, которые сразу образуют стабильный комплекс с апо В, являются фосфолипиды. Только комплекс апо В с ФХ обладает способностью проходить через мембрану эндоплазматического ретикулума.
Слайд 21 Ассоциация апо В с ФХ сразу после трансляции
обеспечивает возможность образования развернутой структуры белковой молекулы, необходимой для прохождения
через мембрану. В случае, если этого комплексирования не происходит, апо В не может пройти через мембрану, и он неизбежно подвергается разрушению в эндоплазматическом ретикулуме.
Слайд 22 В регуляции сборки ЛПОНП чрезвычайно важную роль играют
фосфатидилхолины. Об этом свидетельствует тот факт, что у животных с
дефицитом холина развивается так называемое жировое перерождение печени. Это такое состояние, когда клетки печеночной ткани переполняются ТГ в результате блокирования секреции ЛП, обогащенных этими липидами.
Слайд 23 Примечательно, что блокируется секреция только ЛПОНП, в то время
как секреция ЛПВП не изменяется. Внесение холина в питательную среду
для культивирования гепатоцитов, выделенных у крыс с дефицитом холина, восстанавливала способность к образованию и секреции ЛПОНП. Холин необходим не только для синтеза ФХ, но и для образования апо -В.
Слайд 24 Апопротеины ЛПОНП. Все белки, которые входят в состав
липопротеинов, на пути своего образования проходят схожие этапы. Они сводятся
к следующим процессам: 1) трансляция мРНК на рибосомах; 2) перемещение через эндоплазматический ретикулум; 3) посттрансляционная модификация - процессинг (образование дисульфидных мостиков, гликозилирование, фосфорилирование); 4) сборка в транспортные формы; 5) секреция из клетки.
Слайд 25
Новосинтезированная частица ЛПОНП содержит одну молекулу
апо В-100. Апо С-II, апо С-III и апо Е поступают
на неё от ЛПВП после того, как ЛПОНП попадают в плазму крови. Они требуются для ускорения метаболизма ЛПОНП.
Слайд 26В дополнению к обмену апопротеинами за счет ЛПОНП формируется поверхностный
монослой ЛПВП. У ЛПОНП он становится избыточным вследствие уменьшения ТАГ
в составе ядра. С другой стороны, по ходу того, как истощаются ТАГ, ЛПОНП получают ЭХ от ЛПВП. Образование ЭХ на ЛПВП является важнейшим компонентом системы разгрузки клеток от избытка холестерола. Этот процесс происходит с помощью фермента лецитин-холестеролацилтрансферазы (ЛХАТ).
Слайд 27 Перенос ЭХ осуществляется специальным белком, переносящим липиды (ЛПБ)
также известен как белок, переносящий ЭХ (ЭХПБ) или апо D.
ЛХАТ и ЛПБ являются основными участниками процесса “обратного транспорта холестерола”. Он получил такое название, поскольку благодаря ему свободный холестерол из тканей переносится в печень и далее экскретируется из организма
Слайд 281] Фермент секретируется в плазму крови из печени. МРНК ЛХАТ
присутствует также в мозге. Однако белок, который там синтезируется, не
имеет отношения к фонду ЛХАТ в плазме крови. ЛХАТ плазмы крови - это гликопротеин с молекулярной массой 60 кДа. В результате действия этого фермента образуются два продукта - эфиры холестерола и лизофосфатидилхолин (ЛФХ).
Слайд 29ЛФХ является водорастворимым соединением, которое быстро удаляется из ЛПВП через
водную фазу. В плазме он связывается с альбумином. В таком
виде он легко может захватываться тканями и реэстерифицироваться в ФХ с помощью локализованных в клетках ферментов - ацил КоА - лизолецитин трансфераз. Образовавшиеся ЭХ остаются в плазме крови в составе липопротеинов.
Слайд 30
Сразу, вслед за ЛПОНП, печень посылает
фермент ТГЛ- триглицеридлипазу-печеночную, которая выходит в кровоток и встречается ЛПОНП.
Происходит гидролиз ТГ, и большая часть , образующихся при этом ЖК, уходит в периферические ткани и прежде всего в жировую ткань.
Слайд 31 О регуляции печеночной липазы известно немного. Увеличение её активности
происходит под влиянием тестостерона, других андрогенов и при беременности. Примечательно,
что в обоих случаях для организма характерен атерогенный липидный профиль (химический состав) крови. Ингибируется фермент эстрогенами. В отличие от ЛПЛ печеночная липаза нечувствительна к приему пищи и инсулину. Имеется обратная зависимость между активностью ПЛ и уровнем ЛПВП. Этот фермент синтезируется в гепатоцитах. В синтезе его также принимает участие синусоидальный эндотелий. ПЛ более эффективно, чем ЛПЛ, катализирует гидролиз ФЛ.
Слайд 32 Около 75% ЛППП попадает в печень после связывания
апоЕ с рецепторами для ЛПНП или рецепторами для апо В/апо
Е. Таким образом, чем больше ЛППП удаляется из кровотока, тем меньше риск развития атеросклероза, поскольку уменьшается уровень ЛПНП в крови. Около 25% ЛППП превращается в ЛПНП. Это единственный источник образования ЛПНП у человека. Полагают, что в этом процессе может принимать участие ПЛ.
Слайд 33
В крови часть из ЛПОНП образуются ремнанты
ЛППП ( ЛП промежуточной плотности). При электрофорезе они двигаются во
фракции ß – глобулинов.
Далее из ЛППП образуются ЛПНП (ЛП низкой плотности).
Слайд 35 Метаболизм ЛПНП
Главным липидным компонентом ядра ЛПНП
являются эфиры холестерола. Поэтому эти частицы являются основным средством поступления
холестеролав клетки органов и тканей. В процессе образования ЛПНП апо Е теряется, и единственным белковым компонентом в составе этих частиц становится апо В-100.
Слайд 36
Ему принадлежит важная роль в
прицельной доставке ЛПНП в клетку путем взаимодействия с рецепторами клеточной
поверхности. Сначала эти частицы взаимодействуют с рецепторами, специфичными к ЛПНП (другое их название - апо В/Е рецепторы).
Слайд 37 Количество таких рецепторов на поверхности клетки составляет от
15 000 до 70 000 . ЛПНП удаляются из кровотока
путем взаимодействия с этими рецепторами. Доля этого процесса в удалении всех ЛПНП составляет 75%. Остальная часть удаляется с помощью рецепторов, имеющих низкую способность связывания. Этот путь получил образное название “мусорный путь”. Он обнаружен в макрофагах и ретикулярном эндотелии. Такие рецепторы имеют низкую способность связывания с ЛПНП. Гораздо в большей степени у них выражена способность к связыванию измененных (окисленных) форм ЛПНП, которые являются более атерогенными, чем интактные ЛПНП.
Рецепторы для ЛПНП находятся в ворсинчатых углублениях на поверхности клеток
Слайд 39Такие рецепторы имеют низкую способность связывания с ЛПНП. Гораздо в
большей степени у них выражена способность к связыванию измененных (окисленных)
форм ЛПНП, которые являются более атерогенными, чем интактные ЛПНП.
Рецепторы для ЛПНП находятся в ворсинчатых углублениях на поверхности клеток
Слайд 40
В норме ЛПНП причаливают к печени
в области рецептора и путем эндоцитоза проникают в клетку.Образуются эндосомы,
которые сливаются с лизосомами. После действия лизосомальных гидролаз ЛПНП распадаются на составляющие компоненты, и происходит обогащение клетки ХС.
Слайд 42
Большинство тканей, в том
числе и печень имеют рецепторы к ЛПНП.
Эти
рецепторы могут быть дефектными., и это является причиной накопления ЛПНП в крови , а также причиной атеросклероза.
Слайд 43
Избыток эф.ХС подавляет процесс синтеза
белков-рецепторов к ЛПОНП, который протекает в данной клетке, а также
тормозит синтез ХС в этой же клетке, путем подавления активности
ß- ОМГ- редуктазы (ключевого фермента синтеза ХС).
Слайд 44
ХС- это важнейший компонент биологических мембран
-предшественник
стероидных гормонов
-источник желчных кислот
-предшественник витамина D.
Слайд 45 Извлечение избытка ХС из клетки осуществляется с помощью
ЛПВП ( ЛП-высокой плотности)- антиатерогенного фракция ( синтезируется в печени),
Диаметр частиц ЛПВП d -6-10 нм, плотность ρ-1.063-1.26 г/мл. При электрофорезе эти частицы движутся во фракции a- глобулинов.
Слайд 46
ЛПВП подходит к клетке и с
помощью фермента ЛХАТ( лецитин-холестерол-ацилтрансфераза), синтезированного в гепатоците, снимает ненасыщенную ЖК
со своего ФЛ и помещает ее на ХС, вместо группы-ОН. При этом образуется эф.ХС, который яв-ся гидрофобным. ОН (эф.ХС)
« ныряет» вглубь гидрофобного ядра всей частицы. ЛПВП выносятся из клетки, а место ушедшего эстерифицированного ХС занимает ХС из клетки.
Слайд 50
Т.о. существуют 2 пути метаболизма ЛП-экзогенный и эндогенный.
Экзогенный путь для ХС и ТГ, попадающих в кровь из
кишечника.
Эндогенный путь-для ТГ и ХС, поступающих в кровь из печени и др. тканей.
Т.о. ЛПНП наполняют клетки ХС, а ЛПВП избавляют их от излишнего количества ХС.
Слайд 51 Аккумуляция холестерола в сосудистой стенке происходит вследствие
дисбаланса между поступлением его в интиму сосудов и его выходом.
В результате такого дисбаланса холестерол там накапливается. В центрах накопления холестерола формируются структуры - атеромы. Наиболее известны два фактора, которые вызывают дисбаланс в обмене холестерола.
Слайд 52 Во-первых, это изменения частиц ЛПНП (гликозилирование, перекисное окисление
липидов, гидролиз фосфолипидов, окисление апо В). Поэтому они захватываются специальными
клетками - "мусорщиками" (главным образом, макрофагами).
Слайд 53 Захват липопротеиновых частиц с помощью "мусорных" рецепторов протекает
бесконтрольно. В отличие от апо В/Е - опосредованного эндоцитоза это
не вызывает регуляторных эффектов, направленных на снижение поступления в клетку ХС, описанных выше.
Слайд 54 В результате макрофаги переполняются липидами, теряют функцию поглощения отходов
и превращаются в пенистые клетки. Последние задерживаются в стенке кровеносных
сосудов и начинают секретировать факторы роста, ускоряющие клеточное деление. Возникает атеросклеротическая пролиферация клеток
Слайд 55 Во-вторых, это неэффективное высвобождение холестерола из эндотелия сосудистой
стенки циркулирующими в крови ЛПВП[1].
[1] Антиатерогенные свойства ЛПВП не ограничиваются
участием этих частиц в обратном транспорте ХС. Они также участвуют в утилизации липидов, находящихся в составе липопротеинов, богатых ТАГ. Кроме того, ЛПВП стимулируют образование простациклина и задерживают, следовательно, агрегацию тромбоцитов; они задерживают проникновение ЛПНП в интиму артерий; тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки; способствуют солюбилизации комплексов ЛПНП - гликозаминогликан
Слайд 56 ЛПВП стимулируют образование простациклина и задерживают, следовательно, агрегацию
тромбоцитов; они задерживают проникновение ЛПНП в интиму артерий; тормозят пролиферацию
гладкомышечных клеток артериальной стенки; способствуют солюбилизации комплексов ЛПНП - гликозаминогликан
Слайд 59 Основные пути
транспорта ХС в
организме
Слайд 60
Основные пути транспорта ХС в организме
Слайд 61Метаболизм липидов
Л И П И Д
Ы
СЖК
Ацил-КоА
СН3-СО S-KoA
ЦТК
Синтез кетоновых тел
Синтез ХС
Ацил-КоА
ТГ. Резерв ЖК
ФЛ мембран
3ФГА
ГНГ
Слайд 62
Главным эндогенным источником ЖК служит резерный
жир, содержащийся в жировой ткани.
Жировая ткань высокоспецифична.
Ее функция заключается как в запасании жира в форме ТГ, так и в мобилизации жира ( распад ТГ) жировой ткани. Выполняет высокоэнергетическую функцию. При сгорании 1 г. жира образуется -9.3 ккал.
Слайд 63
Распределени жира в организме зависит от
нейрогуморальных факторов, половых и наследственных.
Слайд 64
Мобилизация жира происходит при
голодании, стрессе, физической нагрузке. В качестве источника энергии используются СНЖК,
которые образуются при гидролизе ТГ специфическими ферментами.
Слайд 65
ТГ жировой ткани выполняют в обмене
липидов такую же роль, как и гликоген печени в обмене
углеводлв. А ВЖК напоминают по своей роли- глюкозу, которая образуется при распаде гликогена.
Слайд 66 Свободные ЖК делятся на 3 группы:
- насыщенные ЖК
с четным числом атомов С. В животных клетках для них
характерно ß- окисление, а в растительных -a –окисление- это для неразветвленных ЖК. У разветвленных возможно ß- окисление, если есть четное число радикалов. Если R-нечетные, то ß- окисление блокируется.
Слайд 67 -Насыщенные ЖК с нечетным числом атомов С. Для них
характерно ß- окисление до момента образования пропионил-S КоА, который далее
переходит в сукцинил-КоА-? ЦТК.
- Ненасыщенный ЖК- обеспечивают жидкое состояние мембран. В клетке образуютс из насыщенных ЖК. Яв-ся незаменимым фактором в питании( линолевая, линоленовая, арахидоновая кислоты),
Слайд 68 В жировой ткани содержится много липаз, из которых
наибольшее значение имеют ТГ-липаза (гормончувствительная) , ди и моноглицеридлипаза. Активность
последних в 10-100 раз превышает активность первой. ТГЛ- активируется рядом гормонов( адреналин, наорадреналин, глюкагон).
Слайд 69 ТГЛ, ДГЛ, МГЛ яв-ся клеточными липазами( их активность
регулируется). Но при охлаждении они активируются.
В плазме крови
есть еще и ЛПЛ, которая действует на ХМ. Она ингибируется высокими концентрациями солей, фосфатов, протаминов, в то время, как ТГЛ к ним не чувствительна.
Внутриклеточный липолиз запускается через аденилатциклазный механизм.
Слайд 72 При стрессе в результате мобилизации ТГ, ЖК в
крови увеличиваются в 5 раз, благодаря чему глюкоза сберегается для
мозга. Увеличение ЖК в крови яв-с сигналом к ß- окислению.
Слайд 73 При гидролизе ТГ, глицерин образуется в большем количестве,
чем ЖК. Образованные ЖК нерастворимы в плазме и транспортируются в
комплексе с альбуминами крови в периферические ткани. Там комплекс распадается, а ЖК подвергаются ß- окислению или идут на синтез ТГ, ФЛ и этерификацию ХС.
Слайд 74 ИТАК: источниками ЖК являются:
липолиз под действием ТГЛ, ДГЛ,
МГЛ
распад ХМ под действием ЛПЛ
распад ЛПОНП под действием ТГЛ-
печени
НЭЖК циркулирующие в крови.
Слайд 76
Основные параметры СЖК, циркулирующих в
крови
Слайд 78 ß- окисление ЖК протекает в митохондриях и представляет
собой последовательное ооооотщепление двухуглеродных фрагментов ( т.е. СН3-СО-S-КоА).
Начинается с реакции:
RCOOH + HS~KoA + ATF -----? RCOO~SKoA + AMF + дифосфат
Слайд 79
Реакция эта протекает, главным образом, в
цитоплазме, в то время как процесс ß-окисления жирных кислот происходит
в митохондриях. Ацил-КоА не может проникнуть в митохондрию без помощи карнитина. Карнитин является широко распространенным соединением, особенно много его в мышцах.
Слайд 80
Образуется он из аминокислот лизина и метионина
в печени и почках. На наружной стороне внутренней мембраны митохондрий
имеется фермент ацилкарнитин трансфераза, который катализирует взаимодействие ацил-КоА с карнитином:
Слайд 83 Опосредованный карнитином перенос длинноцепочечного ацил-КоА в митохондриальный матрикс
КПТн катализирует образование ацилкарнитинового комплекса из ацил-КоА и карнитина
на внутренней стороне наружной митохондриальной мембраны (НММ). Ацилкарнитиновый комплекс затем диффундирует через межмембранное пространство к внутренней митохондриальной мембране (ВММ).
Слайд 84
Там совместное последовательное действие карнитин:ацилкарнитин транслоказы
(Т) и КПТв обеспечивает поступление ацил-КоА в митохондриальный матрикс для
последующего окисления. Активность КПТн ингибируется малонил-КоА на наружной стороне наружной мембраны митохондрий. Наличие специального места связывания малонил-КоА пока четко не установлено.
Слайд 85
Ацилкарнитин обладает способностью проходить через внутреннюю
мембрану митохондрий. На внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрий ацилкарнитин взаимодействует
с митохондриальным КоА. В результате в митохондриальном матриксе вновь образуется ацил-КоА, а карнитин высвобожда
Слайд 86 Далее митохондриальный ацил-КоА распадается в результате повторяющейся последовательности
из четырех реакций окисления с участием флавинадениндинуклеотида (ФАД), гидратации, окисления
с участием НАД и тиолиза с участием КоА.
Слайд 88Регуляция ß- окисления
Конкуренция глюкозы и жирных
кислот за использование в качестве субстратов: цикл Рэндэла.
Слайд 89 Увеличенное окисление жирных кислот ингибирует окисление глюкозы в
клетках скелетных мышц и сердца за счет ингибирования пируватдегидрогеназы (соотношение
ацетил~КоА/КоА-SH). При голодании такое явление призвано уменьшить утилизацию глюкозы периферическими тканями.
Слайд 90 Однако у людей с высоким уровнем СЖК это является
одной из причин устойчивости к действию инсулина (к примеру, при
диабете, беременности). С другой стороны, увеличение окисления глюкозы может ингибировать окисление жирных кислот.
Слайд 91
Это обусловлено тем, что регуляция поглощения жирных
кислот митохондриями преимущественно осуществляется за счет контроля КПТI со стороны
малонил-КоА, который выполняет роль аллостерического ингибитора этого фермента.
Слайд 92 Гипергликемия частично подавляет липолиз. Энергетический выход окисления жирных
кислот зависит от длины цепи.
Можно подсчитать энергетический выход
b-окисления жирных кислот. В каждом цикле реакций ацил-КоА укорачивается на 2 углерода и образуется по одной молекуле ФАДН2, НАДН.Н+ и ацетил-КоА.
Слайд 93 При окислении каждого из этих НАДН через дыхательную
цепь образуется три молекулы АТФ, тогда как при окислении каждого
ФАДН2 - две молекулы АТФ, потому что в этом случае электроны поступают в цепь на уровне кофермента Q ("тканевое дыхание"). Напомним, что окисление ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот дает 12 молекул АТФ.
Слайд 94
Таким образом, энергетический выход 1 цикла b
-окисления составляет 5 молекул АТФ + 12 молекул АТФ. Для
подсчета энергетического выхода b-окисления конкретной жирной кислоты с четным числом углеродных атомов необходимо знать количество циклов
Слайд 95 b-окисления (оно составляет n/2 - 1, где n
- число углеродных атомов в составе жирной кислоты) и молекул
образующихся ацетил-КоА (оно составляет n/2). Из общей суммы АТФ необходимо вычесть одну молекулу АТФ, которая была затрачена на активацию жирной кислоты в начале всего процесса.
Слайд 96
Реакции β-окисления тесно сопряжены друг с другом. Промежуточные продукты неизбежно
переходят из одной реакции в другую; кроме наличия субстратов других
контролирующих механизмов для этих реакций нет. Уровень β-окисления может возрастать при механической мышечной работе, при уменьшении соотношения ацетил-КоА/ацил-КоА, НАДН/НАД+ и ФАДН2/ФАД.
Слайд 97Энергетический выход β-окисления на примере пальмитиновой кислоты. Образование АТФ (2
АТФ/ФАДН2; 3 АТФ/НАДН; 12 АТФ/ацетил~КоА; таким образом для пальмитоил~КоА (жирная
кислота с 16 С): 7 ФАДН2, 7 НАДН и 8 ацетил-КоА = 131 АТФ.
Расход АТФ на активацию - 1 АТФ (используется энергия гидролиза двух макроэргических связей), в ходе которой пальмитат превращается в пальмитоил-КоА. Таким образом, чистый энергетический выход для окисления пальмитата равен 130 АТФ.
Слайд 98
Жирные кислоты с очень длинной цепью. Особенностью метаболизма жирных кислот
в пероксисомах является расщепление тех из них, которые имеют очень
длинную углеводородную цепь или другие необычные радикалы, неспособные подвергаться эффективному окислению в митохо ндриях.
Слайд 99 Укорочение алкильной цепи в пероксисомах происходит до тех
пор, пока не образуется ацил-КоА со средней длиной цепи. Это
обусловлено субстратной специфичностью пероксисомальной ацил-КоА дегидрогеназы
Слайд 100Образующийся ацил-КоА с С-8 впоследствии подвергается дальнейшему окислению в митохондриях.
Первоначальная
стадия дегидрирования в ходе пероксисомального окисления жирных кислот протекает с
образованием Н2О2, а не ФАДН2. Перекись водорода удаляется с помощью каталазы. Все последующие реакции аналогичны происходящим в митохондриях, хотя катализируются они изоферментами пероксисом.
Слайд 101 Окисление дикарбоновых кислот. В пероксисомах происходит также окисление
дикарбоновых кислот, образующихся в ходе ω-окисления. Само ω-окисление протекает в
эндоплазматическом ретикулуме и занимает малую долю в окислительных процессах, которым подвергаются жирные кислоты. При ω-окислении гидроксилирование происходит на метильном конце жирнокислотной цепи; в результате образуется дикарбоновая кислота.
Слайд 102
Окисление ненасыщенных ЖК происходит также как
и у насыщенных , но с предварительным переносом = связи
из положения ▲3-4 в положение ▲2-3. Также изменяется конформация из = связи из цис в транс.
Этот фермент- наз-ся ▲3,4-цис- ▲2,3-транс- еноил- КоА –изомераза.
Слайд 107
Малонил-КоА - это начальный промежуточный
продукт в синтезе жирных кислот, образованный из ацетил-КоА в цитоплазме.
Слайд 108 Избыток ацетил-КоА в митохондриях не может самостоятельно пройти
в цитоплазму. Проход через митохондриальную мембрану становится возможным благодаря цитратному
шунту. Ацетил-КоА карбоксилаза катализирует образование малонил-КоА.
Слайд 109
На эту реакцию расходуется СО2 и АТФ.
Таким образом, условия, которые способствуют липогенезу (наличие большого количества глюкозы),
подавляют β-окисление жирных кислот
Слайд 110Происхождение ненасыщенных жирных кислот в клетках организма. Метаболизм арахидоновой кислоты
Незаменимые
и заменимые - Среди ненасыщенных жирных кислот в организме человека
не могут синтезироваться ω-3 и ω-6 жирные кислоты в связи с отсутствием ферментной системы, которая могла бы катализировать образование двойной связи в положении ω-6 или любом другом положении, близко расположенном к ω-концу.
Слайд 111 К таким жирным кислотам относятся линолевая кислота (18:2,
Δ9,12), линоленовая кислота (18:3, Δ9,12,15) и арахидоновая кислота (20:4, Δ5,8,11,14).
Последняя является незаменимой только при недостатке линолевой кислоты, поскольку в норме она может синтезироваться из линолевой кислоты
Слайд 112 У человека при недостатке в пище незаменимых жирных кислот
описаны дерматологические изменения. Обычный рацион взрослых людей содержит достаточное количество
незаменимых жирных кислот. Однако у новорожденных, которые получают рацион, обедненный жирами, отмечаются признаки поражения кожи. Они проходят, если в курс лечения включается линолевая кислота.
Слайд 113 Случаи подобного дефицита наблюдаются и у пациентов, которые
длительное время находятся на парентеральном питании, обедненном незаменимыми жирными кислотами.
В качестве профилактики такого состояния достаточно, чтобы в организм поступали незаменимые жирные кислоты в количестве 1-2% от общей калорической потребности.
Слайд 114 Синтез ненасыщенных жирных кислот из насыщенных с параллельным
удлинением цепи. Десатурация проходит под действием микросомального комплекса ферментов, состоящего
из трех компонентов белковой природы: цитохрома b5, цитохром b5-редуктазы и десатуразы, которые содержат в своем составе негемовое железо. В качестве субстратов используются НАДФН и молекулярный кислород.
Слайд 115 Из этих компонентов образуется короткая цепь переноса электронов,
с помощью которой на короткий период времени в молекулу жирной
кислоты включаются гидроксильные группы. Затем они отщепляются в виде воды, в результате в молекуле жирной кислоты формируется двойная связь. Имеется целое семейство субъединиц десатуразы, которые специфичны к определенному месту введения двойной связи.
Слайд 117Образование и утилизация кетоновых тел
Двумя основными видами ацетоновых тел являются
ацетоацетат и β-гидроксибутират. β-гидроксибутират - это восстановленная форма ацетоацетата. Ацетоацетат
образуется в клетках печени из ацетил~КоА. Образование происходит в митохондриальном матриксе.
Слайд 119
Первоначальная стадия этого процесса катализируется ферментом
- β-кетотиолазой. Затем ацетоацетил-КоА конденсируется со следующей молекулой ацетил-КоА под
влиянием фермента ГОМГ-КоА синтетазы. В результате образуется β-гидрокси-β-метилглютарил-КоА. Затем фермент - ГОМГ-КоА лиаза катализирует расщепление ГОМГ-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА.
Слайд 120
В дальнейшем ацетоуксусная кислота восстанавливается под
влиянием фермента b-гидроксибутиратдегидрогеназы и в результате образуется b-оксимасляная кислота.
Слайд 121
Затем фермент - ГОМГ-КоА лиаза катализирует
расщепление ГОМГ-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА. В дальнейшем ацетоуксусная кислота
восстанавливается под влиянием фермента b-гидроксибутиратдегидрогеназы и в результате образуется b-оксимасляная кислота.
Слайд 122
Количество ацетоацетата, которое восстанавливается в β-гидроксибутират, зависит
от соотношения НАДН/НАД+. Восстановление это происходит под влиянием фермента β-гидроксибутиратдегидрогеназы.
Печень служит главным местом образования кетоновых тел благодаря высокому содержанию ГОМГ-КоА синтетазы в митохондриях гепатоцитов.
Слайд 123
эти реакции происходят в митохондриях. В цитозоле имеются изоферменты -
β-кетотиолазы и ГОМГ~КоА синтетазы, которые также катализируют образование ГОМГ~КоА, но
в качестве промежуточного продукта в синтезе холестерола. Цитозольный и митохондриальный фонды ГОМГ~КоА не смешиваются.
Слайд 124
Образование кетоновых тел в печени контролируется
состоянием питания. Такое контрольное действие усиливается инсулином и глюкагоном. Принятие
пищи и инсулин снижают образование кетоновых тел, в то время как при голодании стимулируется кетогенез вследствие увеличения количества жирных кислот в клетках
Слайд 125
При голодании усиливается липолиз, растет уровень
глюкагона
и концентрация цАМФ в печени. Происходит фосфорилирование, тем
самым активация ГОМГ-КоА синтетазы. Аллостерическим ингибитором ГОМГ-КоА синтетазы выступает сукцинил-КоА.
Слайд 126
В норме кетоновые тела являются источником энергии для мышц; при
продолжительном голодании они могут использоваться центральной нервной системой. Следует иметь
ввиду, что окисление кетоновых тел не может проходить в печени. В клетках других органов и тканей оно протекает в митохондриях.
Слайд 127
Такая избирательность обусловлена локализацией ферментов, катализирующих
этот процесс.
Сначала β-гидроксибутират дегидрогеназа катализирует окисление β-гидроксибутирата до
ацетоацетата в НАД+-зависимой реакции. Затем с помощью фермента, сукцинил~КоА -Ацетоацетил~КоА трансферазы, кофермент А перемещается с сукцинил~КоА на ацетоацетат.
Слайд 128
Образуется ацетоацетил~КоА, который является промежуточным
продуктом последнего витка β-окисления жирных кислот. Этот фермент в печени
не образуется. Именно поэтому там не может происходить окисление кетоновых тел.
Слайд 129
Зато спустя несколько суток после начала
голодания в клетках мозга начинается экспрессия гена, кодирующего этот фермент.
Тем самым мозг адаптируется к использованию кетоновых тел в качестве альтернативного источника энергии, снижая свою потребность в глюкозе и белке.
Слайд 130
Тиолаза довершает расщепление ацетоацетил-КоА, встраивая КоА
по месту разрыва связи между α и β углеродными атомами.
В результате образуется две молекулы ацетил-КоА.
Слайд 131
Интенсивность окисления кетоновых тел во внепеченочных тканях
пропорциональна их концентрации в крови. Общая концентрация кетоновых тел в
крови обычно ниже 3 мг/100 мл, а средняя ежесуточная экскреция с мочой составляет приблизительно от 1 до 20 мг.
Слайд 132 В определенных метаболических условиях, когда происходит интенсивное окисление
жирных кислот, в печени образуются значительные количества так называемых кетоновых
тел.
Слайд 133 Состояние организма, при котором концентрация кетоновых тел в
крови выше нормальной, называется кетонемией. Повышенное содержание кетоновых тел в
моче называется кетонурией. В тех случаях, когда имеет место выраженная кетонемия и кетонурия, в выдыхаемом воздухе ощущается запах ацетона.
Слайд 134
Он обусловлен спонтанным декарбоксилированием ацетоацетата в
ацетон. Эти три симптома - кетонемия, кетонурия и запах ацетона
при дыхании объединяются общим названием - кетоз
Слайд 135
Кетоз возникает в результате недостатка доступных
углеводов. Например, при голодании их мало поступает (или не поступает)
с пищей, а при сахарном диабете, вследствие недостатка гормона - инсулина, когда глюкоза не может эффективно окисляться в клетках органов и тканей.
Слайд 136
Это приводит к дисбалансу между этерификацией и
липолизом в жировой ткани в сторону интенсификации последнего. Он обусловлен
спонтанным декарбоксилированием ацетоацетата в ацетон.
![1] Фермент секретируется в плазму крови из печени. МРНК ЛХАТ присутствует также в мозге. Однако белок, который](/img/thumbs/32f46bed9b005942761b9409ee79cd32-800x.jpg "Тканевой обмен 1] Фермент секретируется в плазму крови из печени. МРНК ЛХАТ присутствует")
![Во-вторых, это неэффективное высвобождение холестерола из эндотелия сосудистой стенки циркулирующими в крови ЛПВП[1]. [1] Антиатерогенные](/img/thumbs/48da413b819b6a9ec441fdb6eee0ebad-800x.jpg "Тканевой обмен Во-вторых, это неэффективное высвобождение холестерола из эндотелия сосудистой стенки циркулирующими")
