Влияние условий хранения на качество лекарственных средств Государственное

профессионального образования
НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию
 
КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ И ФАРМАКОГНОЗИИ

побочных реакций при его использовании
Hg2+ + 2RSH

белок (фермент)

(RS)2Hg + 2H+

б) производные пиразола

влияют на функцию кроветворения,
вызывают аллергические реакции,
увеличивают риск возникновения злокачественных новообразований

Пример: метамизол натрия – производят только в Болгарии, Индии, России

Эффективность ЛС
Характеризуется уровнем лечебного эффекта, достигаемого минимальной дозой
Соответствие ЛС нормативной документации

Критерии качества ЛС

а) HgO, амидохлорид, каломель Hg2Cl2 и др.

эндотоксины!!!

Жар, озноб, тошнота, иногда летальный исход

Эндотоксины – т/стабильны и состоят

из липополисахаридов внешней плазматической мембраны «-» м/о.
Тесты:
in vivo на кроликах;
in vitro с использованием ЛАЛ-реактивов, приготовленных из крови мечехвостов (ЛАЛ-тест).

не более 1,2 оС → ЛС апирогенно
II 6 кроликов ∑ ∆t >

3,0 оС → пироген
III 9 кроликов ∑ ∆t > 4,5 оС → пироген
IV 12 кроликов ∑ ∆t > 5,4 оС → пироген

Недостатки:
у кроликов чувствительность к пирогенам в 3-4 раза ниже, чем у человека → увеличение тест-дозы.
многие ЛВ токсичны и могут вызвать гибель животных → используется заниженная величина тест-доз (инфузионные растворы глюкозы, антибиотики);
τ min около 5 ч (для одной серии опыта).

тест (Tachypleus tridentatus)
ОФС 42-0062-07 «Бактериальные эндотоксины» ГФ РФ XII,

часть I, стр. 128-136
в США с 1980 г.
ЛАЛ-реактив – сублимированный порошок (лизированная кровь мечехвостов), стабильный в течение 4 лет.
Порошок растворяют в определенном количестве воды: 0,5; 0,25; 0,125; 0,030; 0,015 мл.
Контрольный стандарт эндотоксинов (CSE) – лиофильно высушенные клетки E/coli с ПЭГ, содержащие 500 нг эндотоксина.

тест»)
Испытания на пирогенность инъекционных препаратов ЛАЛ-тест (Limulus Amebocyte Lysate)
Преимущества:
высокая

чувствительность к пирогенам (в 100 раз);
оценка ЛВ, которые невозможно проверить на животных;
быстрота выполнения τ min около 1,5 ч (для одного испытания);
испытания проводит один человек.

– замораживание);
Повышенная влажность;
Наличие сапрофитов и др.

Классификация ЛС по приказу №

377
ЛС, требующие защиты от:
Влаги;
Улетучивания;
Повышения температуры;
Понижения температуры;
Света (прямых солнечных лучей);
Пахучие, красящие ЛС;
Дезинфицирующие ЛС;
Взрывоопасные ЛС;
Легковоспламеняющиеся ЛС.

соли: NaNO3, CaCl2 ∙ 6 H2O, KI, NaI

CH3COOK + CO2

+ H2O ↔ CH3COOH + KHCO3 (pH ≈ 7-8)

2. Изменение фазового состояния за счет:
расслаивания;
изменения состава ЛС, содержащих эвтектические смеси;
укрупнения частиц дисперсной фазы (в т.ч. коагуляция) (Ag – Ag2O) – колларгол, протаргол и др.;
сублимации (камфора, бромкамфора, йод);
испарения легколетучих соединений (NH3, I2, CHI3, HCOH, хлоралгидрат, фенолы (тимол), терпены (камфора, бромкамфора, ментол, валидол).

5 H2O, Na2S2O3 ∙ 5 H2O,
Na2HAsO4 ∙ 7 H2O, MgSO4 ∙ 7

H2O, Na2B4O2 ∙ 10 H2O,
Na2SO4 ∙ 10 H2O, Na-цитрат ∙ 5,5 H2O,
кальция лактат ∙ 5 H2O,


Органические кристаллические соли

Атропина сульфат, морфина г/хл, кофеин и др.

Физические процессы

процессы
hυ
hυ
hυ, О2
Диэтилстильбэстрол
Гексэстрол (Синэстрол)
Пример:

процессы
О2, hυ
Пример:
R = H (норадреналин) Норадренохром

R = CH3 (адреналин) Адренохром

Стабилизация водных растворов катехоламинов 0,1% раствором Na2S2O5

Катехоламины

процессы
hυ, О2
Пример:
R = H (морфин) Апоморфин
R = CH3 (кодеин) Апокодеин
R =

C2H5 (этилморфин) Апоэтилморфин

Производные морфинана

процессы
hυ
Пример:
Х = СН2ОН (ретинол)
Х = СНО (ретиналь)
Х = СООН (ретиноевая кислота)
Витамин А
Переход

транс-конфигурации в цис-конфигурацию
при С11-С12

процессы
Пример:
Аскорбиновая кислота
(витамин С)
Витамины с енольным ОН
Пиридоксин
(витамин В6)

процессы
Пример:
Местные анастетики (бензокаин, прокаин и др.)
Аминокислоты (глутаминовая кислота и др.)
ПАСК-Na
Парацетамол

и его производные
Прозерин и его производные
Тиамин (витамин В1)
Рибофлавин (витамин В2)
Этилморфина г/хл

h
[O]

рибофлавин

процессы
Пример:
Превращение оптически активных ЛВ в его неактивные изомеры (адреналина гидрохлорид,

левомицетин и др.)

Для проявления фармакологического эффекта необходимо, чтобы молекула ЛВ имела конфигурацию, наиболее плотно связывающуюся с рецептором.



2. AgNO3 Ag2O +

Agо + AgO;
3. Колларгол (70% Ag и 30% белка);
4. Протаргол (8-9% Ag и белок);
5. Сульфаргин – серебряная соль сульфазина (сульфадиазина).

4. Под действием света, температуры и изменения рН возможно:

Химические процессы

Пример:

Изменение степени окисления

h
[O], H2O

•

h

оснований.
Влияют:
нагревание раствора во время стерилизации;
разведение раствора;
подщелачивание раствора силикатами щелочных металлов,

входящих в состав стекла (папаверина г/хл, дротаверина г/хл, адреналин, апоморфин).

Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой

Пример:

Папаверина
гидрохлорид

кислотой
Пример:
Натрия салицилат
Натрия тиосульфат

Химические процессы
5. Гидролиз
1) Омыление эфиров

а)




б)
жирные масла
Ацетилсалициловая кислота

лактонные, гликозидные группы
Гидролиз алкалоидов




Гидролиз амидов (прозерин)




Гидролиз полисахаридов, сердечных гликозидов
кокаин
экгонин
изониазид
hν ≠

воздуха (влажная атмосфера):







2)

никотинат, эуфиллин)
Кофеин бензоат натрия
Эуфиллин
Ксантинола никотинат
+ СО2 (hν ≠)

Осадок алкалоидов ↓

и ферментов (инсулин)