Заболевания желудочно-кишечного тракта и гепато-биларной системы у пациентов с

артритом
Адаменко Елена Ивановна
доцент, к.м.н., доцент 3-й кафедры внутренних болезней

УО БГМУ, главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Республики Беларусь по общей врачебной практике

бы одно сопутствующее заболевание
четверть из них– несколько сопутствующих

заболеваний
Symmons D., 2006

со средней продолжительностью болезни 52,3±3,15 мес на базе го родского

ревматологического центра и ревматологических отделений Александровской клинической больницы.
Ранний РА (до 2 лет) наблюдался у 50,0%, 63,2% пациентов были серопозитивными по РФ, 75,2% – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду.
сопутствующая патология наблюдалась у 58,7% РА, из них 25% пациентов имели одновременно несколько коморбидных состояний.
Среди сопутствующих заболеваний:
АГ - 83,1%,
патология ЩЖ - 63,4%,
СД - 29,3%,
остеоартроз - 66,7%,
хронический пиелонефрит - 61,9%,
Поражения желудочно-кишечного тракта -24,4%,
патология печени 24,4%

О.Б. Яременко, д.м.н., проф., А.М. Микитенко, к.м.н., Национальный
медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

системного заболевания
Связанные с лекарственными препаратами

(FDA), ежегодно поражение ЖКТ, связанное с приемом НПВП, является причиной 100000-200000

госпитализаций и 10000-20000 смертельных исходов .
При этом у больных с ревматическими заболеваниями осложнения со стороны ЖКТ встречаются чаще, чем в общей популяции, примерно у 10% (или 2-4% пациентов в год), леченных высокими (противовоспалительными) дозами НПВП и имеющих соответствующие факторы риска.
В целом у больных с ревматическими заболеваниями, принимающих НПВП, абсолютный риск гастроэнтерологических осложнений увеличивается в 7 раз, потребность в стационарном лечении — в 6 раз, а смертность в 2 раза выше, чем в популяции.
В США только у больных РА серьезные ЖКТ- побочные эффекты, связанные с приемом НПВП, ежегодно приводят к 20000 госпитализаций и 2000 смертельных исходов.

эпигастрии, изжога, боли в эпигастральной области, диарея, запоры
у 30-40% больных, чаще при длительном

приеме НПВП, и в 5-15% случаев могут являться причиной прерывания лечения уже в течение первых 6 мес. терапии
Энтеропатия и воспаление кишечника.
Одна из причин развития железодефицитной анемии
Поражение пищевода (эрозивный эзофагит, язвы, кровотечения, стриктуры)

геморрагии, эрозии и язвы желудка, реже — двенадцатиперстной кишки, выявляемые при эндоскопическом

исследовании, и характеризующиеся развитием  ЖКТ кровотечений
у 40% больных с эрозивным гастритом отсутствуют какие-либо симптомы диспепсии, а у 50% больных с диспепсией при эндоскопии не обнаруживается патологических изменений

ассоциирующихся с риском развития этой патологии у конкретных пациентов 

тяжелых ЖКТ осложнений

ингибиторы ЦОГ-2.
По данным литературы обладает примерно в 1,3-2,5 раз более высокой селективностью

в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.
Согласно материалам, полученным при анализе результатов нескольких широкомасштабных открытых клинических испытаний (22939 пациентов с остеоартрозом, леченных нимесулидом в дозе 100-400 мг/сут в течение 5-21 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, составила только 8,2%.
При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 498 больных (0,2%), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было.

(7,5 и 15 мг/сут), и 1473 больных, леченных пироксикамом (20 мг/сут), напроксеном (750-1000 мг/сут) и вольтареном (100 мг/сут)
применение

мелоксикама по сравнению с другими НПВП позволяет снизить риск ЖКТ осложнений почти на 90%, тяжелых осложнений у пожилых больных зарегистрировано не было

была оценена на  5000 больных с помощью серийных эндоскопических исследований верхних

отделов ЖКТ.
В процессе длительного (3-6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целекоксиб, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем при приеме напроксена и диклофенака
использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ

следует назначать менее токсичные НПВП с коротким периодом полувыведения, к которым относятся

производные пропионовой кислоты (ибупрофен), диклофенак и особенно селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Дозу НПВП необходимо увеличивать постепенно, оценивать эффект в течение 5-10 дней и лишь при его отсутствии использовать более токсичный НПВП.
При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического исследования.
При обнаружении признаков НПВП-гастропатии необходимо решить вопрос о возможности отказаться от приема НПВП.

суточную дозу НПВС. В ряде случаев это достигается при использовании простых

анальгетиков (парацетамол), а при ревматоидном артрите — назначением низких доз ГК.
Необходимо помнить о том, что альтернативные пути введения НПВП (парентеральный, ректальный) не предохраняют от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов.
Монотерапия невсасывающимися антацидами (маалокс, альмагель) и сукральфатом (препарат, обладающий пленкообразующими, антипепсическими и цитопротективными свойствами), хотя и может быть использована для купирования симптомов диспепсии, неэффективна как в отношении лечения, так и профилактики НПВП-гастропатии.

можно считать средствами заместительной терапии.
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном,

6-месячном исследовании MUCOSA профилактический эффект мизопростола изучался у 8843 больных РА, получавших НПВС.
Частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта снизилась на 26,6%, а частота серьезных подтвержденных осложнений - на 40%. Наиболее благоприятный эффект был у больных группы риска ( у страдающих язвенной болезнью - риск кровотечения снизился на 50%).
В этом же исследовании была проведена оценка эффективности профилактического приема омепразола в дозах 20 и 40мг и мезопростола в дозе 400мг/сутки. Профилактизирующий эффект оказался сходным

40 рандомизированных контролируемых исследований .
Полученные результаты свидетельствуют, что доказанной

следует считать эффективность двойной дозы блокаторов Н2-рецепторов гистамина, стандартной дозы ингибиторов протонной помпы и мизопростола

побочных эффектов и лекарственного взаимодействия.
Метаболизм ИПП осуществляется в печени

с участием изоформ цитохрома Р450. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности, которое лежит в основе лекарственного взаимодействия.
Самую низкую афинность к системе цитохрома Р450 среди ИПП имеют пантопразол и эзомепразол

сродство к ферментной системе CYP450 → меньшая вероятность взаимодействий
Нет необходимости

менять дозу пантопразола при одновременном приёме других лекарств

Наличие
взаимодействий

Отсутствие
взаимодействий

Противоречивые
результаты

Нет данных

Blume et all, 2006

Эрадикация H. рylory:
- снижает частоту

язвообразования, если проводится до начала курса лечения НПВС

осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у пациентов, принимающих НПВП и

низкие дозы аспирина (2а, B).
Эрадикация Helicobacter pylori снижает риск осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв, связанных с приемом НПВС и низких доз аспирина (1b, А).
Эрадикация Helicobacter pylori полезна перед началом терапии НПВП. Эрадикация обязательна при язвенной болезни в анамнезе (1b, А).

гастродуоденальных язв у пациентов, уже получающих длительно НПВП. В этом

случае требуется продолжение лечения ИПП и эрадикация Helicobacter pylori (1b, А).
Тест на Helicobacter pylori должен быть выполнен у пациентов с анамнезом гастродуоденальной язвы, принимающих НПВС. Долгосрочная частота язвенных кровотечений низкая у пациентов, получивших эрадикацию, даже при отсутствии гастропротективного лечения (2b, B).

этом наблюдается гепатоспленомегалия, умеренное увеличение трансаминаз и сывороточного билирубина, снижение

активности ПТИ до 50-60% от нормального уровня; гипергаммаглобулинемия, в происхождении которой трудно установить долю участия печени.
Частота такого поражения печени остается неясной: 13% у детей и до 60% у взрослых.
Гистология выявляет признаки неспецифического воспаления: перипортальная инфильтрация лимфомоноцитарными клетками, умеренную жировую инфильтрацию, очаговые некрозы, расширение синусоидов, иногда амилоидоз
Вследствие инфильтрации синусоидов лимфоцитами и узловой регенераторной гиперплазии возможно развитие портальной гипертензии и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
Эти изменения печени чаще наблюдаются при системной форме с лихорадкой.

ревматическими заболеваниями (РА, n = 220).
Поражение печени наблюдалось в 238

(39.2%):
лекарственный гепатит -26.1%,
НАЖБП - 7.6%,
вирусный гепатит -1.3%,
аутоиммунный гепатит -4.2%,
ПБЦ -15.9%
сама болезнь коллагена -15.5%

Hepatol Res. 2010 Nov;40(11):1092-7. doi:
10.1111/j.1872-034X.2010.00707.x. Epub 2010 Sep 28.

печеночных ферментов, билирубина, ЩФ, а также на результатах исследования биоптатов

печени
Особое значение – появление поражения печени на фоне лечения РА

(ANA) антитела.
У 64 % пациентов обнаруживаются оба типа антител,

в то время как у 22 % — только АSMA антитела, а у 14 % — только ANA антитела.
Титр антител может колебаться; иногда они вообще исчезают, особенно во время лечения кортикостероидными гормонами.
Минимального титра антител, на основании которого полученный результат относят к сероположительным, не существует, однако у взрослых пациентов титры должны быть > 1:40. Сывороточные титры > 1: 80 подтверждают правильность диагноза.
Без гипергаммаглобулинемии (особенно повышении уровня IgG) — отличительного признака заболевания — диагноз считается недостоверным.
Аутоиммунный гепатит не сопровождается выраженным холестазом.

при гистологическом исследовании, предполагает наличие ПБЦ, ПСХ или или аутоиммунного

холангита
РХПГ, КТ –холангиография
Антимитохондриальные антитела

артрит и т. д.).
Повышение в 2-3 раза активности ферментов холестаза.
Отсутствие

изменений со стороны внепеченочных желчных протоков
Наличие АМА в титре 1-40 и выше.
Повышение уровня IgM в сыворотке крови.
Характерные морфологические изменения в пунктате печени.
Диагноз ПБЦ вероятен при наличии 4-го и 6-го критериев или 3-4 указанных признаков.

печени - 4,7% (46 больных). 
ScientificWorldJournal. 2014;2014:823763. doi: Epub 2014 May

28.
Methotrexate-associated nonalcoholic fatty liver disease with
transaminitis in rheumatoid arthritis.
Sakthiswary R1, Chan GY2, Koh ET2, Leong KP2, Thong BY2.

Связано с накоплением полиглутаминированных метаболитов

Высокая кумулятивная доза

Риск увеличен у лиц с избыточной массой тела, пожилого возраста, злоупотребляющих алкоголем, носителей вируса гепатита В и С, При использовании др. гепатотоксичных лекарств

При увеличении активности печеночных ферменов (более чем в 3 раза) лечение МТ необходимо приостановить. При нормализации –
прием МТ возобновляется в более низкой дозе

основных механизма
трансметилирование
транссульфирование

аминопропилирвание

Метилирование
различных субстратов

Глютатион и H2S
синтез

Синтез полиаминов

Стабилизация генома
Эпигенетическая регуляция
Клеточная пролиферация
Клеточный метаболизм

Коньюгация токсинов
Антиоксидант
Регуляция синтеза ЖК
Регуляция АД

Регенерация печени

С современных позиций SAMe рассматривают не только как продукт метаболизма метионина, но и как клеточный «переключатель», регулирующий такие важные функции печени, как регенерация, дифференцировка и чувствительность к повреждению

(в т.ч. серотонина), а также с метилированием фосфолипидов, являющихся важными

структурными компонентами ЦНС
Аналгетическое действие
Применение при остеоартритах приводит к сравнимому с НПВС обезболиванию при полном отсутствии побочных эффектов, а также к стимуляции синтеза протеогликанов и частичной регенерации хрящевой ткани.   

ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ С ПОЗИЦИИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Рождественский Д.А., Сеткина С.Б.
Республиканская клинико-фармакологическая лаборатория
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Снижение продукции фактора некроза опухоли альфа
В исследованиях клеточных структур SAMe ингибировал ген,
отвечающий за продукцию фактора некроза опухоли альфа,
что имеет значение в развитии и прогрессировании РА

Clinical Practice of Alternative Medicine
Том 1, номер 4, 2000 г.
S-Аденозилметионин в клинической психиатрической,
неврологической и терапевтической практике
Richard P. Brown, MD, Patricia L. Gerbarg, MD, и Teodoro Bottiglieri

характеризуется клинически рецидивирующим течением с периодами кровавой диареи и патоморфологически

- диффузным воспалительным процессом в стенке толстой кишки. Воспаление распространяется проксимально от прямой кишки и ограничивается слизистой оболочкой прямой и толстой кишок

Болезнь Крона

это хронический воспалительный процесс, который потенциально может поражать любую часть кишечной трубки ото рта до ануса. Существенной специфической особенностью этого процесса является локальность, при этом пораженные сегменты чередуются с неизмененными. В процесс вовлекаются все слои кишечной стенки, то есть имеет место трансмуральное поражение. Типичной характеристикой заболевания является наличие лимфоидных гранулем.

кале
стул до 20 раз/сут

БК
интенсивные боли
нет крови в кале
стул 3-6 раз/сут
повышение

температуры
перианальные поражения
дефицит нутриентов
потеря веса

Частота выше

(БР, ЩФ, ГГТП)
снижение уровня витаминов и микроэлементов в сыворотке

крови

язвы
псевдополипы
Болезнь Крона
rectum поражается редко
афты
щелевидные язвы
плоские

язвы
рельеф «булыжной мостовой»
псевдополипы редко

трубы»
Болезнь Крона
глубокие язвы
«булыжная мостовая»
сегментарные стенозы
свищи

обострения

тяжелое обострение или неэффективность 5-АСК
преднизолон 60-100 мг

1 мг/кг (в тяжелых случаях до 1,5-2 мг/кг)

Циклоспорин 4 мг/кг внутривенно

Нет эффекта

– 1-1,5 года

(6-меркаптопурин) 2-2,5 мг/кг/сут
метотрексат 25 мг в/м 1 раз/нед
циклоспорин А

3,5-5 мг/кг/сут

инфликсимаб 5 мг/кг 1-3 инъекции (при БК)

(ремикейд)

до 2012 (n=66953) выявил 553 случая развития рака (легких, желудка,

молочной железы и лимфомы). Риск лимфомы был достоверно выше, чем в общей популяции (SIR 3.43, 95% CI 2.59-4.28).

J Rheumatol. 2015 Jan 15. pii: jrheum.140533. [Epub ahead of print]
Incidence of Malignancy and the Risk of Lymphoma in Japanese
Patients with Rheumatoid Arthritis Compared to the General Population. Hashimoto A1, Chiba N1, Tsuno H1, Komiya A1, Furukawa H1, Matsui T1, Nishino J1, Tohma S1.

Воспаление, возникающее при РА, способствует развитию лимфомы. Этот риск связан с увеличением активности заболевания, но не с препаратами, применяющимися при лечении РА, утверждают исследователи из Королевского Каролинского института в Стокгольме.

http://www.medinfo.ru/mednews/6963.html

проанализировали шведский национальный регистр, содержащий сведения почти о 75000 больных

с ревматоидным артритом (РА), отобрав истории болезни 378 пациентов с РА, заболевших злокачественной лимфомой, и 378 пациентов со сходными характеристиками РА, но без лимфомы (контрольная группа).
Риск развития лимфомы оценивался в группах больных с легкой, средней и тяжелой степенью активности РА. Кроме того, риск рака лимфатической системы оценивался в группах больных, получавших различные лекарственные препараты для лечения РА: аспирин, НПВС, стероидные гормоны в таблетках или инъекциях, цитостатики
Результаты исследования показали, что у больных со средней степенью активности РА риск развития лимфомы возрастает восьмикратно по сравнению с больными, имеющими низкую активность РА.
При высокой степени активности РА риск развития лимфомы возрастает в 70 раз.
Риск лимфомы также заметно возрастал у больных с необратимыми деформациями суставов рук, ступней и коленей.
Ни один лекарственный препарат, за исключением крайне редко назначаемого азатиоприна, не увеличивал риск развития лимфомы.
Напротив, инъекции кортикостероидных гормонов в пораженные суставы способствовали снижению риска рака, то есть оказывали защитное действие.

заболевания БОП на предыдущих уровнях оказания медицинской помощи по месту

жительства (пребывания) пациента;
неэффективность лечения БОП на предыдущих уровнях оказания медицинской помощи по месту жительства пациента;
сложные в отношении диагностики или лечения случаи, требующие участия в лечебно-диагностическом процессе высококвалифицированных специалистов в области гастроэнтерологии и смежных специальностей;
верификация диагноза (при установлении диагноза впервые), а также текущий осмотр не реже 1 раза в 3 года для коррекции тактики ведения при следующих наследственных и редких БОП:
аутоиммунный гепатит;
болезнь Вильсона-Коновалова;
гемохроматоз;
генетически детерминированные заболевания с внутрипеченочным холестазом (доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз);
дефицит альфа1-антитрипсина;
первичный билиарный цирроз;
первичный склерозирующий холангит;
другие редкие генетически детерминированные БОП или нарушения обмена веществ с признаками поражения органов пищеварения.