Занятие 4. Наследственные метаболические заболевания ( митохондриальные,

и заболевания с наследственной предрасположенностью,
2) разработать план обследования для

подтверждения диагноза и адекватную схему лечения,
3) сформулировать профилактические мероприятия реабилитации и социальной адаптации больных и определить риск наследования этого заболевания у потомков больного.
Ознакомиться с системой организации медико-генетичного консультирования, знать ее структуру, задание и показания к проведению.

с митохондриальным и ядерным геномом.
2. Особенности строения и функционирования митохондрий

и митохондриального генома.
3. Принципы диагностики наследственных метаболических заболеваний.
4. Основные клинические проявления наследственных метаболических заболеваний (синдром Цельвегера, синдром Кернса-Сейра, болезнь Рефсума, болезнь Ниманна-Пика).
9. Принципы коррекции метаболизма при наследственных метаболических заболеваниях.

Назначить надлежащие вспомогательные лабораторные и инструментальные методы обследования.
3. Сформулировать генетический

диагноз.
4. Обосновать показания и своевременно направить родителей в медико-генетическую консультацию.
5. Рассчитать риск рождения больного ребенка.
6. Составить план лечения, профилактики и определить прогноз заболевания для больного и его потомков.
7. На основании обоснованной и достоверной информации помочь семье принять правильное решение относительно предотвращения рождения ребенка с генетическим заболеванием.

гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз;
сердце:

нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия;
центральная нервная система: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики;
периферическая нервная система: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта;
эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост.

с мышечной слабостью;
2. Наружная офтальмоплегия с нарушением проводимости сердечной мышцы

и мозжечковой атаксией;
3. Тошнота, рвота с оптической атрофией и кардиомиопатией;
4. Низкорослость с миопатией и инсультоподобным и эпизодами;
5. Экзокринная дисфункция поджелудочной железы с сидеробластной анемией;
6. Энцефало-миопатия с диабетом;
7. Диабет с глухотой;
8. Глухота с наружной офтальмоплегией, птозом и ретинопатией;
9. Задержка развития или потеря навыков и офтальмоплегия, офтальмопарез.

при подозрении на митохондриальную цитопатию:
лактатный ацидоз практически постоянный спутник митохондриальных

болезней (может быть полезным измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки, например, на велоэргометре)
ЭМГ-исследование – само по себе данное исследование также не могут быть маркером митохондриальной цитопатии; вместе с тем нормальная или близкая к нормальной ЭМГ у пациентов с выраженной мышечной слабостью может быть подозрительной в отношении митохондриальной патологии.

– является наиболее информативным методом при постановке диагноза митохондриальной цитопатии

– помимо обнаружения RRF (ragged red fibres) при трехцветной окраске по Гомори, полезными являются другие гистохимические и иммунологические исследования: окраска на цитохром С-оксидазу и сукцинатдегидрогеназу, иммунногистохимические исследования с применением антител к отдельным субъединицам дыхательного комплекса; мышечная ткань удобна для биохимического исследования респираторной цепочки, а также как материал для генетического исследования.

для микроскопического исследования (гистология, гистохимия и электронная микроскопия),
2) для

энзимологического и иммунологического анализа (изучение характеристик компонентов дыхательной цепи) и
3) для молекулярно-генетического анализа. При отсутствии известных мутаций мтДНК в мышечной ткани следующим этапом является развернутый молекулярно-генетический анализ – секвенирование всей цепи мтДНК (или кандидатных генов ядерной ДНК) с целью выявления нового варианта мутации.
Электронно-микроскопическое исследование скелетных мышц – дает прекрасные результаты, поэтому данный метод надо использовать, если имеется такая возможность

4-18 лет. Прогрессирующая наружная офтальмоплегия. Пигментный ретинит. Атаксия, интенционный тремор.

Атриовентрикулярная блокада сердца. Повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости более 1 г/л. «Рваные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц.
Диагноз: при световой микроскопии биоптата мышц с применением трихромовой окраски выявляются «рваные» красные волокна (RRF). При электронной микроскопии в RRF определяются скопления аномально больших и структурированных митохондрий.
Лечение: окончательно не разработано, назначаются карнитин, тиамин, Со Q10, цитохром С, аскорбиновая, янтарная кислота и др.

жизни. Гипопластическая анемия. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы. Иногда возможно

развитие энцефаломиопатий, атаксии, деменции, прогрессирующей наружной офтальмоплегии. Прогрессирующее течение.

Болезни, обусловленные делециями митохондриальной ДНК

Материнский тип наследования. Дебют заболевания в возрасте 20-30 лет. Острое

или подострое снижение остроты зрения на один или оба глаза. Сочетание с неврологическими и костно-суставными нарушениями. Микроангиопатия сетчатки. Прогрессирующее течение с возможностью ремиссии или восстановления остроты зрения.
Синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит). Материнский тип наследования. Сочетание невропатии, атаксии и пигментного ретинита. Задержка психомоторного развития. Деменция. Наличие «рваных» красных волокон в биоптатах мышечной ткани.

заболевания в возрасте 3-65 лет. Миоклоническая эпилепсия, атаксия, деменция в

сочетании с нейросенсорной глухотой, атрофией зрительных нервов и нарушениями глубокой чувствительности. Лактат-ацидоз. При проведении ЭЭГ обследования выявляются генерализованные эпилептические комплексы «полиспайк-медленная волна». «Рваные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц. Прогрессирующее течение.

Болезни, обусловленные точковыми мутациями митохондриальной ДНК

Дебют заболевания в возрасте до 40 лет. Непереносимость физических нагрузок.

Мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой. Инсультоподобные эпизоды. Судороги. Лактат-ацидоз. «Рваные» красные волокна в биоптатах мышц. Прогрессирующее течение. Патология, связанная с дефектами межгеномной коммуникации. Синдромы множественных делеций митохондриальной ДНК. Блефароптоз. Наружная офтальмоплегия. Мышечная слабость. Нейросенсорная глухота. Атрофия зрительных нервов. Прогрессирующее течение. «Рваные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц. Снижение активности ферментов дыхательной цепи

Болезни, обусловленные точковыми мутациями митохондриальной ДНК

инфантильная гепатопатия с дебютом в период новорожденности и клиникой тяжелой

печеночной недостаточности и мышечной гипотонии. Врожденная миопатия с выраженной мышечной слабостью, генерализованной гипотонией, кардиомиопатией и судорогами (синдром Де Тони-Дебре-Фанкони) с рождения.
Инфантильная (детская) миопатия, возникающая в первые 2 года жизни и характеризующая прогрессирующей мышечной слабостью, атрофией проксимальных групп мышц и утратой сухожильных рефлексов. Течение быстропрогрессирующее, летальный исход в первые 3 года жизни

Болезни, обусловленные точковыми мутациями митохондриальной ДНК

цепи
Дефицит комлекса 1 (NADH:CoQ-редуктаза). Начало заболевания до 15 лет. Синдром

миопатии. Задержка психомоторного развития. Нарушение сердечно-сосудистой системы. Судороги, резистентные к терапии. Множественные неврологические нарушения. Прогрессирующее течение.
Дефицит комплекса 2 (сукцинат-CoQ-редуктаза). Характеризуется синдромом энцефаломиопатии с прогрессирующим течением. Дефицит комплекса 3 (CoQ-цитохром С-оксидоредуктаза). Характеризуется мультисистемными нарушениями с поражением различных органов и систем (с вовлечением центральной и периферической нервной системы, эндокринной системы и почек) и прогрессирующим течением.

недостаточностью или кардиомиопатией с дебютом в неонатальном возрасте, выраженными дыхательными

нарушениями, диффузной мышечной гипотонией и слабостью, врожденным лактат-ацидозом. Течение прогрессирующее, летальный исход на первом году жизни. Доброкачественная инфантильная митохондриальная миопатия со стабилизацией состояния больного с возрастом при адекватном и своевременном лечении. Возможна быстрая стабилизация процесса и выздоровление к 1-3 годам жизни.

Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК

Нарушение роста и дистрофические изменения волос.
Митохондриальные энцефаломиопатии
Синдром Лея (подострая

невротизирующая энцефаломиелопатия). Проявляется после 6 мес. жизни нарастающей мышечной гипотонией, атаксией и нистагмом, пирамидными симптомами, офтальмоплегией и атрофией зрительных нервов. Часто отмечается присоединение кардиомиопатий и легкого метаболического ацидоза
Синдром Альперса (прогрессирующая склерозирующая полидистрофия). Дегенерация серого вещества мозга в сочетании с циррозом печени.

Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК

деменцией, судорогами, атаксией и мышечной слабостью. Течение заболевания прогрессирующее, с

неблагоприятным прогнозом.
Дефицит Коэнзима-Q. Метаболические кризы. Мышечная слабость и утомляемость. Офтальмоплегия. Глухота. Снижение зрения. Инсультоподобные эпизоды. Атаксия. Миоклонус-эпилепсия. Синдром Фанкони. Эндокринные нарушения. Прогрессирующее течение. Снижение активности ферментов дыхательной цепи.

Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК

тип наследования. Дебют заболевания в неонатальном периоде. Симптомокомплекс «вялого ребенка».

Судороги, резистентные к терапии. Высокие коцентрации кетоновых тел в крови, гипераммониемия, гиперлизинемия. Снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах.

терапии. Нарушение дыхания и сосания. Симптомокомплекс «вялого ребенка». Дисгинезии мозга.

Выраженный ацидоз с высоким содержанием лактата и пирувата. Снижение активности пируватдегидрогеназы.
На первом году жизни: микроцефалия, задержка психомоторного развития. Атаксия, мышечная дистония, хореоатетоз, лактат-ацидоз с высоким содержанием пирувата, снижение активности пируватдегидрогеназы.

Заболевания, связанные с нарушением метаболизма молочной и пировиноградной кислоты

Микроцефалия. Задержка психомоторного развития. Мышечная гипотония с последующим повышением мышечного

тонуса. Атрофия дисков зрительных нервов. Лактат-ацидоз. Снижение активности дигидролипоилтрансацетилазы.

Заболевания, связанные с нарушением метаболизма молочной и пировиноградной кислоты

жизни. Симптомокомплекс «вялого ребенка». Дисметаболические кризы со рвотой и диареей.

Задержка психомоторного развития. Атрофия дисков зрительных нервов. Лактат-ацидоз. Повышение содержания в сыворотке крови аланина, альфа-кетоглутарата, альфа-кетокислот с разветвленной цепью. Снижение активности дигидролипоилдегидрогеназы.

Заболевания, связанные с нарушением метаболизма молочной и пировиноградной кислоты

длинной углеродной цепью. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дебют заболевания в первые

месяцы жизни. Метаболические кризы со рвотой и диареей. Симптомокомплекс «вялого ребенка». Гипогликемия. Дикарбоксиловая ацидурия.
Снижение активности ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью. Ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот со средней углеродной цепью. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дебют заболевания внеонатальный период или первые месяцы жизни. Метаболические кризы со рвотой и диареей. Мышечная слабость и гипотония. Часто развивается синдром внезапной смерти. Гипогликемия. Дикарбоксиловая ацидурия.

жирных кислот с короткой углеродной цепью. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Различный

возраст дебюта заболевания. Снижение толерантности к физическим нагрузкам. Метаболические кризы со рвотой и диареей. Мышечная слабость и гипотония. Увеличение экскреции с мочой метилсукциновой кислоты. Ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью.

Заболевания, обусловленные дефектами β-окисления жирных кислот

тяжелая гипогликемия и ацидоз, злокачественное течение, снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ

жирных кислот.
Инфантильная форма: симптомокосплекс «вялого ребенка» , кардиомиопатия, метаболические кризы, гипогликемия и ацидоз, снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот.
Форма с поздним дебютом: периодические эпизоды мышечной слабости, метаболические кризы, гипогликемия и ацидоз менее выражены, интеллект сохранен, снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот.

Заболевания, обусловленные дефектами β-окисления жирных кислот

неонатальном периоде или периоде новорожденности. Микроцефалия. Генерализованная мышечная слабость и

гипотония. Эпизоды летаргии. Быстро прогрессирующая энцефалопатия. Прогноз неблагоприятный.
Дефицит сукцинатдегидрогеназы. Редкое заболевание, характеризующееся прогрессирующей энцефаломиопатией. Дефицит альфа-кетоглутаратдегидрогеназы. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Неонатальный дебют заболевания. Микроцефалия. Симптомокомплекс «вялого ребенка». Эпизоды летаргии. Лактат-ацидоз. Быстро прогрессирующее течение. Снижение содержания ферментов цикла Кребса в тканях. Синдромы дефицита карнитина и ферментов его метаболизма.

кетонемической гипогликемической комы. Гепатомегалия. Гипертриглицеридемия и умеренная гипераммониемия. Снижение активности

карнитин-пальмитоилтрансферразы-1 в фибробластах и клетках печени.
Дефицит карнитин-ацилкарнитин-транслоказы. Ранний дебют заболевания. Сердечно-сосудистые и дыхательные нарушения. Симптомокомплекс «вялого ребенка». Эпизоды летаргии и комы. Повышение концентрации эфиров карнитина и длинной углеродной цепью на фоне снижения свободного карнитина в сыворотке крови. Снижение активности карнитин-ацилкарнитин-транслоказы.

Ферментопатии цикла Кребса

Миоглобинурия. Снижение активности карнитин-пальмитоилтрансферразы-2 в скелетных мышцах. Почечный дефект транспортной

системы карнитина. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Миопатический симптомокомплекс. Эпизоды вялости и летаргии. Кардиомиопатии. Эпизоды гипогликемии. Снижение уровня карнитина в сыворотке крови и увеличение его экскреции с мочой.

Ферментопатии цикла Кребса

кроме зрелого эритроцита. Функции пероксисом разнообразны:
защита клетки от образуемых в

ее матриксе активных форм кислорода (атомарного кислорода, супероксиданиона);
участие в метаболизме жирных кислот, распад которых осуществляется системой перекисного β-окисления;
синтез плазмалогенов;
трансаминирование глиоксилатов.
Нарушение любой отдельной или комплекса метаболических функций может стать причиной возникновения пероксисомных болезней.

гипотония
Судорожный синдром
Задержка психомоторного развития
Патология органов зрения:
Нарушение пигментации

сетчатки
Бледность дисков зрительных нервов
Аномалии скелета (укорочение конечностей за счет проксимального отдела – ризомелический тип)
Высокий уровень в крови жирных кислот с длинной углеводной цепью
Выраженная почечная экскреция среднецепочечных дикарбоновых кислот
Высокая активность каталаз
Повышение количества фитановой кислоты или пипеколовой кислоты в сыворотке крови и моче, тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот в крови
Определяют измененный уровень плазмалогенов в эритроцитах, фибробластах и лейкоцитах.

Диагностика пероксисомных заболеваний

аутосомно-рецессивному типу и проявляющееся мышечной гипотонией, нарушением моторики, арефлексией, кардиомиопатией,

задержкой психического развития, судорогами, фиброзом печени и кистозом почек. Характерны черепно-лицевые дизморфии: высокий лоб, эпикант, деформации ушей, микрогнатия, гипертелоризм, низкорасположенная и/или широкая спинка носа, гипоплазия надбровных дуг и т.д., – атрофии зрительных нервов, помутнение хрусталика и роговицы, глаукома. С первых месяцев жизни выявляется выраженная задержка психомоторного развития.
Этиология: генерализованное нарушение биологических функций пероксисом и отсутствие (или значительное снижение) пероксисом в печени.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Частота: предположительно 1:25000 до 1:10000 новорожденных.

систем: нервной, гепатобилиарной и мочевыводящей.
Патология нервной системы характеризуется снижением двигательной

активности ребенка, мышечной гипотонией, гипо- или арефлексией, судорожным синдромом, дисфагией, задержкой психомоторного развития. Нередко при MRT/ КТ исследовании обнаруживаются морфологические изменения головного мозга: нарушение нейрональной миграции с развитием микрогирии и пахигирии, задержка миелинизации. В клетках отмечается повышение количества жирных кислот с длинной углеводной цепью.

крови. Морфологические изменения в печени характеризуются мелкоузловым циррозом, холестазом; гистологически

выявляется отсутствие или резкое снижение числа пероксисом.
Почечная патология определяется тяжестью поликистоза.
Диагноз: обнаружение в клетках жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (метод газовой или газожидкостной хроматографии); определение количества пероксисом в клетках биоптатов печени, фибробластов кожи и т.д.
Лечение, не разработано.

выраженные черепно-лицевые дизморфии и глазные симптомы (нарушение пигментации сетчатки и

бледность дисков зрительных нервов). Выявляется врожденный порок сердца (обычно дефект межжелудочковой перегородки), отсутствующий при синдроме Целльвегера.

и взрослый, отличающиеся по морфологическому и биохимическим критериям.
Инфантильный тип
Этиология: отсутствие

пероксисом в печени, дефект метаболизма фитановой кислоты, нарушена деградация желчных кислот. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Частота: неизвестна.
Клиническая картина манифестирует от 2,5 до 10 лет резкой гипотонией, пигментным ретинитом, нейросенсорной глухотой, грубой задержкой психомоторного развития, судорогами, гепатомегалией с нарушением печеночных функций. Черепно-лицевой дизморфизм представлен эпикантом, плоской спинкой носа, низко расположенными ушами и т.д.
Диагноз: отсутствие пероксисом в биоптатах печени, повышено содержание жирных кислот с очень длинной углеродной цепью метаболитов желчных кислот, пипеколовой и фитановой кислот, определяемых методом газовой и газожидкостной хроматографии.
Лечение не разработано.

в печени.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Частота: не известна.
Клиническая картина: начинается в подростковом

возрасте с полиневропатии, мозжечковой атаксии. Нередко отмечается «полая» стопа, пигментный ретинит, гемералопия, потеря обоняния, ихтиозоподобные изменения кожи, кардиомиопатия.
Диагноз: утолщение периферических нервов, при гистологическом исследовании на них выявляются утолщения – «луковицы». На электромиографии выявляется замедление нервно-мышечной проводимости. В спинно-мозговой жидкости повышено содержание белка (белково-клеточная диссоциация). Повышается уровень фитановой кислоты в крови.
Лечение: симптоматическое.

Болезнь Рефсума (наследственная полиневритическая атаксия)

Болеют обычно мальчики.
Первые симптомы обнаруживаются в возрасте 5-12 лет

жизни (нарушение поведения, недостаток внимания, снижение памяти). По мере прогрессирования присоединяются деменция, потеря зрения из-за атрофии зрительных нервов, пирамидные нарушения. Отмечаются бульбарные и псевдобульбарные расстройства, сенсорная глухота. Появляются признаки адреналовой недостаточности (общая слабость, рвота, гиперпигментация кожи. В ликворе повышено содержание иммуноглобулинов G.

жизни и характеризуется выраженными мышечной гипотонией, судорогами, задержкой психомоторного развития

и увеличением размеров печени. По мере прогрессирования заболевания присоединяется глухота и снижение зрения (пигментный ретинит). Отмечается атрофия надпочечников и поликистоз почек.

бедренных костей. Черепно-лицевые аномалии. Низкий рост. Олигофрения. Ихтиоз. Катаракта. Продолжительность

жизни не превышает нескольких лет.
Амавроз Лебера. Пероксисомное заболевание с преимущественным поражением органа зрения. Центральная скотома. Атрофия зрительных нервов. Гепатомегалия. Мышечная гипотония. Задержка психомоторного развития.

сочетании с микроаномалиями развития, нарушением пигментации сетчатки, бледностью дисков зрительных

нервов, мышечной гипотонией и прогрессирующей неврологической симптоматикой (судороги и задержка психомоторного развития). Часто выявляется гепатомегалия и фиброз печени. Больные погибают в первые годы жизни
Первичная гипероксалурия первого типа. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Рецидивирующий оксалатно-кальциевый нефролитиаз и нефрокальциноз. Хроническая почечная недостаточность. Кальцификаты в почках, сердце и суставах.

УДФ-N-ацетилглюкозамин: лизосомные ферменты
N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза, участвующая в процессинге и транспорте лизосомных

ферментов в лизосомы. Манифестирует в неонатальном возрасте краниофациальными аномалиями по типу гаргоилизма, тугоподвижностью суставов при наличии мышечной гипотонии, врожденным вывихом бедра, переломами, грыжами, эквиноварусной деформацией стоп, выраженной гиперплазией десен. При сходстве клинического фенотипа с болезнью Гурлер отмечается его более выраженные тяжесть и темпы прогрессирования. Умственная отсталость обычно тяжелая. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

II. Манифестирует обычно в возрасте 2-4 года тугоподвижностью суставов. Клинический

фенотип сходен с промежуточными или легкими формами МПС тип I или МПС тип VI, хотя до 50% больных имеют легкую степень умственной отсталости. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

срокам манифестации клинических фенотипов, которые условно подразделяют на тип I

(тяжелый) и тип II (легкий). Тип I манифестирует на 1-м году жизни и характеризуется быстро прогрессирующей умственной отсталостью, гепатосплномегалией, множественным дизостозом, изменениями лица по типу гаргоилизма, тугоухостью, катарактой, помутнением роговицы. Тип II манифестирует в возрасте 1-4 лет и характеризуется более поздним проявлением умственной отсталости, тугоухостью, более мягким множественным дизостозом, реже – деструктивным синовитом, гидроцефалией, спастической параплегией, панцитопенией. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

вариабелен, манифестирует в возрасте 1-6 лет и включает умственную отсталость,

частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Также наблюдались судороги с последующей квадриплегией, небольшие лицевые дизморфии и скелетные аномалии, отличные от таковых при МПС, агрессивное поведение, ангиокератома. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Гликопротеинозы

срокам манифестации клинических фенотипов, условно подразделяемых на тип I (тяжелый)

и тип II (легкий). Тип I манифестирует в возрасте 3-18 мес. и включает задержку психомоторного развития, прогрессирующую умственную отсталость, задержку роста, неврологическую симптоматику, мягкие краниофациальные дизморфии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, реже – гепатоспленомегалию, кардиомегалию, судороги, частые инфекции, высокие хлориды пота. Тип II манифестирует в возрасте 1 -3 года и включает менее ярко выраженную и медленнее прогрессирующую основную клиническую симптоматику типа I. Отличительным признаком типа II является ангиокератома. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Гликопротеинозы

I и тип II, и в пределах типа II выделяют

врожденную, инфантильную и ювенильную формы. Тип I манифестирует в возрасте 8-25 лет и характеризуется тяжелой миоклонус-эпилепсией, генерализованными судорогами, нейропатией, снижением глубоких сухожильных рефлексов, дегенерацией макулы (симптом «вишневой косточки» ) и слепотой. Врожденная форма типа II характеризуется водянкой и гибелью плода или недоношенностью, неонатальным асцитом, отеком лица, паховыми грыжами, гепатоспленомегалией, крапчатостью эпифизов. Для инфантильной и ювенильной форм типа II, различающихся тяжестью течения и сроками манифестации (0-12 мес. и 2-20 лет, соответственно) характерны краниофациальные дизморфии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, спленогепатомегалия, умственная отсталость. При ювенильной форме может наблюдаться миоклонус-эпилепсия и симптом «вишневой косточки». Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Гликопротеинозы

грыжами, частыми инфекциями, диареей. Клинический фенотип характеризуется медленно прогрессирующей умственной

отсталостью, слабо выраженными чертами гаргоилизма и множественным дизостозом, отвисшими участками кожи, отставанием роста, реже – гепатомегалией, помутнением хрусталика, макроглоссией, хриплым голосом, угрями, гиперчувствительностью кожи к солнечным лучам, гипервозбудимостью, неуклюжей походкой, мышечной гипотонией, пороками сердца и ангиокератомой. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Гликопротеинозы

тип I и тип II заболевания. Клинический фенотип типа I

манифестирует на 2-м году жизни мягкой задержкой психомоторного развития, которая быстро сменяется психомоторным регрессом, сопровождающимся кортикальной слепотой и глухотой, спастичностью, миоклонус-эпилепсией, сгибательными контрактурами, отсутствием реакции на внешние раздражители, декортикационной позой. Тип II манифестирует на 2-м десятилетии диффузной ангиокератомой, которая сочетается с мягкой умственной отсталостью, слабо выраженными чертами гаргоилизма, периферической нейроаксональной дегенерацией. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Гликопротеинозы

тип А и тип В. Тип А или инфантильная нейрональная

форма манифестирует в первые мес. жизни увеличением живота, прогрессирующей гепатоспленомегалией, умеренной лимфоаденопатией, наличием «пенистых» клеток в пунктате костного мозга. Далее появляются микроцитарная анемия, прогрессирующая в панцитопению, трудности кормления, рекуррентная рвота, запоры, отставание в весе и росте, мышечная слабость и гипотония, инфильтрация альвеол и остеопороз, выявляемые рентгенологически, К 6 мес. проявляется задержка психомоторного развития в виде утраты моторных функций, снижения интеллекта, которые прогрессируют в спастичность, ригидность отсутствие реакции на окружающее. Около 50% больных имеют симптом «вишневой косточки». Кожа может иметь желтый оттенок, у некоторых больных наблюдаются ксантомы на лице и верхних конечностях.

первые годы жизни (может уменьшаться с возрастом) или даже в

раннем взрослом возрасте. У наиболее тяжелых больных может развиться цирроз, портальная гипертензия, асцит. Клинически значимая панцитопения (как следствие гиперспленизма) может требовать частичной или полной спленэктомии. Диффузная или нодулярная инфильтрация альвеол, выявляемая в детстве рентгенологически, может становиться серьезной проблемой в более позднем возрасте из-за нарушения газообмена. Описаны опасные для жизни осложнения – бронхопневмонии и легочное сердце. ЦНС не вовлечена в патологический процесс при типе В, но описаны исключения в виде церебеллярной атаксии, умственной отсталости, симптома «вишневой косточки». Аутосомно-рецессивный тип наследования.

транспорте холестерина (и, может быть, других липидов) в лизосомах. Классический

фенотип манифестирует в детстве (5-8 лет) прогрессирующей умственной отсталостью, варьирующими степенями гепатоспленомегалии, вертикальной супрануклеарной офтальмоплегией (парез взора вверх). Неврологическая симптоматика прогрессирует: атаксия, дизартрия, дисфагия, психомоторный регресс до спастичности, ригидности, отсутствия реакции на окружающее, реже – психозы в пубертатный период. Кроме классического фенотипа описаны другие формы. Более 10% больных имеют фатальную неонатальную болезнь печени, манифестирующую неонатальной холестатической желтухой. У 30% больных наблюдается манифестация на 2-м году жизни мышечной гипотонией, задержкой моторного развития, которые прогрессируют в катаплексию с/без нарколепсии и ригидоакинетический синдром. Описаны также случаи с манифестацией во взрослом возрасте в виде медленно прогрессирующей деменции, пареза взора вверх и других неврологических симптомов. Аутосомно-рецессивный тип наследования.