Биохимия онкогенеза

на
Доброкачественные имеют:
ограниченный рост
Злокачественные имеют:
Инвазивный рост
Метастазирование
Неконтролируемую пролиферацию
По происхождению:
Карциномы (раки) экто-

и эндодерма
Саркомы (мезодерма)
Гемобластозы (кроветворная и лимф )

среды (образ жизни, питание, вредные привычки, и наследств. прераспол):
Излучение –УФО,

R- и γ-лучи оказывают мутагенное и канцерогенное действие
Химический канцерогенез – огромное кол-во в-в обладают мутагенным и канцерогенным действие
Вирусный канцерогенез – ДНК и РНК содержащие вирусы
Наследственная предрасположенность

появления меланом и карцином кожи, лейкозов
Механизм действия
удаление АО

и образование апуринизированных и апиримидинизированных участков
Одно- и двунитевые разрывы или сшивки
УФО вызывает обр тиминовых димеров
R- и γ-излучение индуцирует образование в тканях АФК (О2* , ОН*, Н2О2 и др.)

Источником е- является ионизирующее излучение (радиолиз воды), Fe2+, NAD(P)H+H+ ,

стимуляция МС окисления
О2˙ + Н2О2 ? OH˙ + ОН- + 'О2

АФК атакуют любые молекулы инициируя цепные реакции, повреждая мембраны, белки, ДНК, вызывая т.о. повреждение и гибель клеток, мутации, канцерогенез и т.д

и «гасят» цепные реакции (вит А,Е,С, GSH, гис, адреналин, КС,

мочевина, билирубин , природные полифенолы, красители, флавонойды и др.)
Ферментативная представлена ферментами (СОД, каталаза, глютатион-пероксидаза, глютатион-редуктаза и др.)
О2∙ + О2∙ + 2Н+ ? Н2О2 + О2 (СОД)
2Н2О2 ? 2Н2О + О2 (каталаза)
2GSH + Н2О2?2Н2О+GS-SG (GSH-пероксидаза)

превращ в активные формы, реагирующими с НК и белками (летальный

синтез).
Ферменты детоксикации (МC окисление) обладают выраженным полиморфизмом, при их низкой активности проканцерогены выводятся из орг-ма не успев превратиться в канцерогены (различная чувс-ть людей к канцерогенам табачного дыма).

неорг.), обычно электрофилы, реагируют с нуклеофильными группами ДНК и белков

органических компонентов пищи и др.
После ферментативной активации цит Р450
и

образования эпоксидов, реагируют с пуринами (особенно с G)

в резиновой пром-сти
Нитрозамины – образуются в организме при взаимодействии нитритов

и вторичных алифатических аминов, постоянных компонентов пищи и обр при запекании мяса и рыбы. Нитриты широко используются как консерванты пищи. Нитрозамины обр с ДНК N7-метил G ДНК и О7-метил G ДНК
Алкилирующие и ацилирующие агенты повреждают структуру ДНК

встраиваются в геном хозяина и экспрессируют свои гены
РНК-содержащие вирусы содержат

ревертазу и онкогены, ответственные за опух трансформацию (вирус саркомы Рауса – src-онкоген, встраивание в геном клеток приводит к их трансформации).

предрасположенность к Rb (ретино-бластоме) наследуется как аутосомно-доминантный признак

В последнее время

изучаются фрагменты генома (SNP single nucleotide polimorfism) однонуклеотидные вариации
приходящиеся ~ на каждые 1000 нуклеотидов
характеризующие индивид. особенности генома и
ответственные за наследственную предрасположенность к развитию опухолей (в российской популяции до 50% предрасположены к раку легкого)

изменениями экспрессии генов и переносится через много поколений выживших клеток

(memorized) (Morgan, 2003).
Его основные механизмы – метилирование ДНК и модификация гистонов (Barton et al., 2005).
Облучение приводит к индукции наследуемых изменений метилирования ДНК, вызывая нестабильность генома (Kaup et al., 2006).
Ряд генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется путем метилирования (APC, p16, p14, RB1, LKB, ER, RAR2β, VHL, DAP, MGMT, CDI и др.);

нарушение контактного торможения и адгезии
Полиплоидия, анеуплоидия
Способность расти неопределенно долго («бессмертие»

- иммортализация)

(Hsp70 ), который:
фолдирует новые белки
транспортирует их ч/з мембраны
встраивает в «нужное»

место
«ремонтирует» поврежденные белки
защищает от факторов, индуцирующих апоптоз (α-ФНО, стауроспорин, тепловой стресс и др.)
препятствует противоопухолевой терапии

тканей (почек, ЖКТ)
Мм 170 kD
Осн. функция – экскреция ионов

CI- и гидрофобных ксенобиотиков
При химиотерапии в опухолевых клетках резко возрастает индукция Р-гликопротеида, что снижает эффективность лечения

(рибоза
—> дезоксирибоза) и синтеза ДНК и РНК
↑ скорость

ПЦ - биосинтезы
↓ катаболизм пуринов и пиримидинов
↑ скорость анаэр гликолиза (обратный эффект Пастера – эфф. Кребтри) - гликолитический фенотип
↓ аэробные процессы (Мх окисление )
Сдвиг изоферментов в сторону фетальных форм

ловушкой глюкозы, АК, ЖК, АО и др.
Ведет «крупноблочное строительство»

- для синтеза РНК и ДНК использует целые блоки нуклеотидов
Синтезирует эмбриональные белки и ферменты (a-ФП, РЭА, теломераза)
Изменяется структура плазм мембран – снижен синтез интегринов, адгезивных молекул
Усиливается б/с протеаз, коллагеназ, гликозидаз обеспечивающих инвазивный рост опухоли
Усиливается б/с ангиогенина – цитокина активирующего рост сосудов

контролирующие рост ФР, их рецепторы, транскрипционные факторы и др
Онкогены -

гены трансформации (мутантный вариант Протонкогенов )
гены супрессоры опухоли описано более 10
(rb1, p53, p15, p16, p21wt1 и др )

в онкогены
Точечные мутации регуляторных участков
Мутации в генах-супрессорах
Хромосомные аберрации
2.

изменение поверхности клеток
Рецепторных белков
Выделение литических ферментов
Нарушение «контактного торможения»
Инвазия и метастазирование

др.)
мРНК онкофетальных белков раковых клеток:
мРНК теломеразы, мРНК а-ФП (рак

печени), мРНК РЭА и мРНК цитокератина-белка эпителиальных клеток (рак толстой кишки),
Гормоны и их рецепторы (инсулин-инсулинома)

и глн с секрецией лактата, ала и NH4+.
Часть лактата

окисляться в хорошо оксигенируемых областях опухоли и используется как дыхательное топливо.
Др часть лактата и ала в печени используется в ГНГ и возвращаться в опухоль в виде глюкозы (цикл Кори). NH3 поступает в ЦСМ или для синтеза новых молекул глн, образуемого при протеолизе и метаболизме глюкозы.
Цикл Кори и глюкозо-аммонийный цикл поставляет энергию опухоли, но цена энергии в др. органах формирует раковую кахексию.

клетках
мРНК теломеразы присутствует в и в N стволовых клетках, которые,

как и c-r в могут неограниченно делиться, но отличие от c-r клеток они занимают свою нишу и не распространяются по организму
онкофетальных белков раковых клеток:

генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется путем метилирования (APC,

p16, p14, RB1, LKB, ER, RAR2β, VHL, DAP, MGMT, CDI и др.);
2. Разработаны новые методы качественного и количественного анализа метилирования ДНК.
3.   Метилирование генов, вовлеченных в канцерогенез:
является одним из наиболее ранних событий в канцерогенезе
высоко специфичный и чувствительный биомаркер опухоли
не наблюдается в ДНК нормальных тканей;
мб определен в сыворотке крови
строго соответствует профилю метилирования ДНК, выделенной из соответствующей опухоли;
позволяет предсказать поведение опухоли (эффективность терапии, метастазирование)
(A.Patel, J.D.Groopman, A.Umar. DNA methylation as a Cancer-Specific Biomarker. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2003, 983: 286-297).

последующее облучение лазером
Направленная доставка лекарств в опухоль
Подавление ангиогенеза (ангиостатины, тромбоспондины.

Синтетич пептиды-ингибиторы металлопротеиназ)
Генная терапия