Болезни накопления. Д иагностика наследственной патологии к.м.н., доц

или потерей активности того или иного лизосомного фермента и, как

следствие, с накоплением сначала в лизосомах, а затем и в клетке в целом балластных, неутилизируемых веществ.
Заболевания поражают в основном нервную и мышечную ткани, приводя к развитию тяжелейших дефектов этих двух систем.
В настоящее время различают три группы болезней накопления:
1. Мукополисахаридоз, при котором сначала в лизосомах, а затем и в клетках происходит накопление мукополисахаридов;
2. Сфинголипидоз, когда в нервной ткани накапливаются сфинголипиды;
3. Муколипидоз, связанный с отложением кислых липидов. При этих заболеваниях в клетках откладываются не только указанные в названии болезней субстраты, но и вещества других химических классов.

поражением нервной системы;
• с преимущественным поражением мышечной системы.
Нервная, и мышечная

системы поражаются при обоих типах болезни практически в равной степени, но клинически на первый план в одном случае выступают неврологические симптомы, а в другом — патология мышечного аппарата.

получившую общее название лейкодистрофии (дегенеративно-диффузный мозговой склероз).
Это генерализованная демиелинизация

нервной системы, т.е. потеря нервными волокнами их миелиновых оболочек.

При сфинголипидозе в нервной ткани (как в центральной нервной системе, так и в периферических нервах) накапливаются сфинголипиды, поскольку вследствие отсутствия ряда ферментов организм не может расщеплять данные субстраты. При этом другие липиды из нервной ткани исчезают.

В результате резко нарушается и строение, и биохимизм нервной ткани, а это ведет к возникновению тяжелых неврологических и психических расстройств: такие дети рождаются с тяжелейшими пороками развития: параличами, идиотией или быстро прогрессирующей умственной отсталостью, с нарушением функции тазовых органов (расстройства со стороны мочеиспускания, дефекации, органов малого таза) и т.д.

образом нарушение расщепления мукополисахаридов, приводит к генерализованному гликогенозу, т.е. к

нарушению утилизации гликогена, в результате чего он накапливается в клетках.
Вследствие этого глубоко нарушаются процессы выработки энергии, причем наиболее существенно страдает мышечная система.
У части больных явления дегенерации мышечного аппарата весьма выражены уже в момент рождения, они быстро прогрессируют, и такой ребенок погибает при явлениях нарастающей мышечной слабости, атрофии мышц и идиотии.
У другой части пациентов болезнь протекает гораздо медленнее. Сразу после рождения единственный симптом заболевания — это некоторая мышечная слабость, проявляющаяся в течение 3–5 недель постнатального развития. Затем эти симптомы исчезают, и ребенок растет и развивается внешне нормально. Но в возрасте 9–10 лет, а у некоторых детей в возрасте полового созревания, вновь начинает проявляться нарастающая мышечная слабость и атрофия мышц.

Апгар
Обычно общее количество баллов по шкале равняется 7-8 (средний показатель

состояния здоровья новорожденного без выраженных патологических признаков ).

GM2- ганглиозид
симптомы: Новорожденные с данным заболеванием развиваются нормально в первые

месяцы жизни. В возрасте около полугода возникает регресс в психическом и физическом развитии. Ребенок теряет зрение, слух, способность глотать. Появляются судороги. Мышцы атрофируются и наступает паралич. Заканчивается летальным исходом в возрасте до 5 лет.
Существует редкая форма позднего проявления болезни, когда симптомы появляются в возрасте 20-30 лет.
Для Болезни Тея—Сакса характерно наличие красного пятна (симптом «вишневой косточки»), расположенного на сетчатке напротив зрачка. Это пятно можно увидеть с помощью офтальмоскопа.

Наиболее часто встречается среди ашкеназских евреев (1/450)
Проявление симптомов начинается

в детстве или во взрослом возрасте и включают увеличенную печень и сильно увеличенную селезёнку (что может приводить к её разрыву и дополнительным повреждениям).
Возможны слабость костей и выраженные костные заболевания. Изменённые селезёнка и костный мозг вызывают анемию, тромбоцитопению и лейкопению.
Хотя мозг при этом типе не повреждается, могут быть нарушения в лёгких и почках. Больные страдают от частых гематом, вызванных тромбоцитопенией, от постоянной усталости (из-за пониженного числа эритроцитов). Больные могут доживать до взрослого возраста, а при умеренной форме симптомы могут отсутствовать.

имеет.

Средний возраст заболевания 3-5 мес. Неврологические осложнения (тяжелые судорожные

приступы, гипертонус, апноэ, выраженная задержка умственного развития) проявляются к 6 мес.

Симптомы включают гепатоспленомегалию, широкое прогрессирующее повреждение мозга, нарушенную моторику глаз, спастичность (повышенная активность сухожильных рефлексов и гипертонус мышц), судороги, ригидность конечностей. Больные дети плохо сосут и глотают; обычно умирают в возрасте от одного до двух лет.

Выраженная инфантильная форма болезни Гоше у
7-месячного ребенка.

в детстве, так и у взрослых с частотой встречаемости 1/100000.

У большинства характеризуется медленным прогрессированием и умеренностью неврологических симптомов. Первым неврологическим признаком является, как правило, окуломоторная апраксия, расстройство глазодвигательных функций. По мере прогрессирования заболевания, присоединяется атаксия, мышечная спастичность и слабоумие. Наряду с гепатоспленомегалией в патологический процесс вовлекаются и другие органы и системы. Спленомегалия безболезненная и обычно выявляется случайно. Больные доживают до подросткового и взрослого возраста.
Одна из главных причин инвалидизации при 1 и 3 типе болезни Гоше - поражение костной ткани
Нарушение нормальных физиологических процессов происходит из-за накопления липидов в остеокластах и замещении инфильтратами клеток Гоше нормальных элементов костного мозга. Несмотря на увеличение печени и её дисфункцию, случаи тяжелой печеночной недостаточности встречаются редко. Чаще встречается относительная портальная гипертензия как следствие фиброза.

и 400 ЕД
ФЕРМЕНТОЗАМЕСТИ ТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Cerezyme®

до 1 на 120 000 живых новорождённых
Тип наследования – X-сцепленный

доминантный с неполной пенетрантностью у женщин;
обусловлена дефицитом фермента α-галактозидаза А;
накапливающееся вещество (в нервной ткани, стенках кровеносных сосудов, роговице и почках) – глоботриаозилцерамид или церамидтригексозид.

Симптомы: генерализованная вегетативная нейропатия, проявляющаяся болями и парестезией в конечностях, грудной клетке, животе, обусловленными поражением спинномозговых узлов и периферических нервов; ангиоэктазии в виде красно-фиолетовых узелков в нижней части туловища с гиперкератозом; кардиопатия и нефропатия, деменция, нарушения мозгового кровообращения по ишемическому или геморрагическому типу.

и бета галактозидазы (Фабразим (Fabrazyme), производство Genzyme). 

Лечение путем замены дефицитного фермента осуществляется

инъекциями каждые две недели и является наиболее применяющимся методом 
Стоимость этих препаратов - высокая (примерно $ 250,000 США в год / пациента) и остается непреодолимым барьером для многих пациентов в некоторых странах!

Ферментозаместительная терапия не является панацеей, но может помочь нормализовать обмен веществ и предотвратить прогрессирование заболевания, а также избежать повторения симптомов.

Боль при болезни Фабри утоляется благодаря ФЗТ, однако схемы лечения болевого синдрома могут также включать применение анальгетиков, противосудорожных и нестероидных противовоспалительных препаратов.

типы A, B и C; накапливающееся вещество – сфингомиелин; накопление

липидов в первую очередь в печени, селезёнке, лёгких, костном мозге и головном мозге.
симптомы: умственная отсталость (не всегда), гепатоспленомегалия

симптомами является отказ ребенка от еды и периодическая рвота. 
Затем наступает

резкое снижение массы с развитием гипотрофии, отмечается задержка психофизического развития. 
Постепенно увеличиваются размеры печени и селезенки, при пальпации они плотные, с гладкой поверхностью, безболезненные, позже развивается асцит. Кожные покровы имеют восковой оттенок с участками усиленной пигментации. Отмечается поражение нервной системы. В дальнейшем развивается гипотония мышц, выраженное резкое отставание ребенка в психическом развитии, идиотия, глухота, у многих больных наступает атрофия зрительного нерва. Заболевание может протекать с преимущественным поражением нервной системы, печени, селезенки. 
Специфическое лечение не разработано!  Прогноз неблагоприятный. Заболевание быстро приводит к истощению и летальному исходу. Выживание позднее пятилетнего возраста крайне редкое. 

накапливающееся вещество – церамид
симптомы: гепатоспленомегалия, артралгия
Заболевание

проявляется в период новорожденности в виде узловатых эритематозных очагов уплотнения кожи тестоватой консистенции, локализующихся в области суставов (вначале лучезапястных), а также на местах травмирования кожи.
Гистологически уплотнения кожи представляют собой липогранулемы.
Отмечаются судорожный синдром, пирамидные и экстрапирамидные расстройства, задержка психического и моторного развития.
В нервной системе нейроны и глиальные клетки заполнены несульфированными гликозаминогликанами.

Больные умирают в возрасте 2-4 лет от легочных осложнений.
Лечение симптоматическое: витамины, липотропные средства.

клеточной патологии
с развитием характерной клинической картины

наследования – аутосомно-рецессивный;
локализация гена – 22q11;
ферментативный дефект – α-L-идуронидаза;
продукты накопления

– дерматансульфат,
гепарансульфат;
симптомы: гепатоспленомегалия, раннее помутнение роговицы, короткая шея, килевидная грудная клетка, гипертрихоз, ограничение подвижности в суставах, изменения клапанов сердца, миокарда, эндокарда, крупных артерий, краниофациальные дисморфии (выпуклый и нависающий лоб, плоский нос с широким основанием, грубые и утолщенные губы, гипертелоризм), на поздних стадиях глухота, слепота, глубокая деменция;
клиническая проба – лейкоциты, пренатальная диагностика – определение активности фермента в культуре клеток амниотической жидкости;
лечение – заместительная терапия (Aldurazyme®); трансплантация стволовых клеток, хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, коррекция сердечной недостаточности;
больные погибают в возрасте до 10 лет.

гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя 50 % детей

станут носителями (как их родители), 25 % родятся генетически здоровыми и в 25 % случаев — больными.

– Хq26-q28
ферментативный дефект – сульфоидуронатсульфотаза
продукт накопления – дерматансульфат, гепарансульфат
симптомы: умственная

отсталость, дизостоз (нарушение формообразования костей) с карликовостью, гепатоспленомегалия, кардиопатия
клиническая проба – сыворотка крови

А – гепарансульфатсульфомидаза;
В – N-ацетил-L-D-глюкозаминидаза;
С – ацетилтрансфераза;
D -

N-ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатаза.
Продукт накопления –гепарансульфат;

симптомы: умственная отсталость,
средней тяжести поражения скелета,
различные дефекты костной, хрящевой, соединительной тканей, висцеромегалия,
помутнение роговицы;
клиническая проба – А, С – лейкоциты, В – сыворотка крови.

и гексоз;
электрофоретическое фракционирование гликозаминогликанов с денситометрией;
кинетика внутриклеточного накопления 35S-гликозаминогликанов.
Локусная дифференциация:
определение

активности 6 ферментов, участвующих в деградации гликозаминогликанов;
метаболическое кооперирование.

комплексная отрасль медицины. Она использует и ультразвуковую диагностику (УЗИ), и

оперативную технику (хорионбиопсию, амнио-и кордоцентез, биопсию мышц и кожи плода), и лабораторные методы (цитогенетические, биохимические, молекулярно-генетические и т.д.).
В настоящее время пренатальная диагностика осуществляется в I и II триместрах беременности, то есть в периоды, когда в случае выявления патологии еще можно прервать беременность.

На сегодня возможна диагностика практически всех хромосомных синдромов и около 100 наследственных болезней, биохимический дефект при которых установлен достоверно.

условия:
1. Диагностические процедуры должны быть безопасными для здоровья матери

и плода;
2. Частота осложнений беременности после пренатальной диагностики не должна заметно повышаться со спонтанным уровнем, то есть процедура не должна повышать вероятность потери плода сразу или после ее проведения в отдаленный период;
3. Врачи, владеющие техникой пренатальной диагностики, должны знать вероятность постановки псевдо-положительных или ложноотрицательных диагнозов, иными словами, должны хорошо знать ограничения метода;

выявление женщин (точнее, семей) с повышенным риском неблагоприятного, в генетическом

плане, результата беременности при медикогенетическом консультировании или первичном обследовании всех беременных, в том числе с использованием скрининг методов; второй этап - собственно пренатальная диагностика. Анализы проводятся только женщинам, имеющим факторы риска;
5. Группа специалистов пренатальной диагностики (акушер-гинеколог, врач-генетик, врач-лаборант-генетик) должны знать диагностические ограничения метода не вообще, а в их собственной лаборатории;
6. Группа специалистов должна строго придерживаться стандартов проведения процедур и лабораторных анализов, осуществлять текущий контроль качества работы, а также иметь статистику завершения беременностей и разногласий диагнозов (контроль после абортов или после рождения).

1. Возраст матери  > 35 лет;      2. Наличие в

семье предыдущего ребенка с хромосомной патологией, в том числе с синдромом Дауна (предшествующая анеусомия).       3. Перестройки родительских хромосом.       4. Наличие у семьи заболеваний, которые наследуются, сцеплено с полом.       5. Синдром фрагильной Х-хромосомы.       6. Гемоглобинопатии.       7. Врожденные ошибки метаболизма.       8. Различные наследственные заболевания, диагностируемые методом сцепления с ДНК-маркерами.       9. Дефекты нервной трубки.     10. Другие показания для цитогенетической пренатальной диагностики.

околоплодной жидкости и слущенных клеток амнионе плода.

Диагностическое значение метода не

вызывает сомнений. Эта процедура выполняется на 15-18 неделях беременности. Риск возникновения осложнений беременности при амниоцентезе составляет 0,2%.

Амниоцентез делают через брюшину под контролем УЗИ, чтобы не повредить плаценту. Также возможен влагалищный амниоцентез, но такой подход применяется редко.

С амниотической полости забирают 8-10 мл жидкости. С биохимических показателей жидкости только концентрация альфа-фетопротеина (АФП) является диагностически значимой. Уровень АФП существенно повышается при аномалиях нервной трубки и дефектах передней брюшной стенки.

Основным источником диагностического материала при амниоцентезе являются клетки. Их обязательно культивируют (это длится 2-4 недели) для цитогенетических и биохимических исследований.

условиях) - инвазивный метод дородовой диагностики, позволяющий провести забор ворсин зародышевой

оболочки плода и их исследование на наличие наследственных заболеваний и врожденных пороков развития. Биопсия хориона выполняется на ранних сроках беременности трансцервикальным или трансабдоминальным доступом под контролем ультразвукового аппарата.

того, как эту процедуру начали проводить под контролем УЗИ, т.е.

без фетоскопии. Процедуру проводят в период с 21-ой по 25-ю недели беременности. Образцы крови являются объектом для цитогенетических (культивируются лимфоциты), молекулярно-генетических и биохимических методов диагностики наследственных болезней.

не составляет большого труда. Однако метод визуального обследования плода для

выявления врожденных пороков развития используется редко - только при особых показаниях.

Процедуру проводят на 18-23-ей неделе беременности.

Дело в том, что почти все врожденные пороки развития, которые можно увидеть с помощью оптического зонда, диагностируются с помощью УЗИ. Понятно, что процедура УЗИ проще и безопаснее. Для фетоскопии требуется введение зонда в амниотическую полость, что может вызвать осложнения беременности. Выкидыши отмечаются в 7- 8% случаев фетоскопии.

диагностики является ультразвуковое исследование (УЗИ), которое необходимо проводить всем беременным.
Ультразвуковое

сканирование плода проводят не менее двух раз во время беременности каждой женщине.

Первый обзор на 9-11 недели, второй - на 16-21 недели.

УЗИ используется для выявления задержки роста эмбриона или плода, начиная с 6-8-ой недели беременности. Можно применять как просевной и как уточняющий метод.
Это позволяет предупредить рождение 1-3 детей (с 1000 новорожденных) с серьезными врожденными пороками развития, что составляет примерно 30% всех детей с такой патологией.

отмечается нарушение оссификации костей носа в 60-75% случаев), расширение воротникового

пространства более 3 мм (при синдроме Дауна в 85% случаев)

на сроке 11—14 недель. С помощью этого маркера рассчитывают индивидуальный

риск рождения плода с хромосомными заболеваниями

толщина шейной складки более 6 мм, изменение длины бедренной кости

(особенно при трисомии по 18,13 парам хромосом и синдроме Тернера укорочение бедренной кости составляет 60% случаев), гиперэхогенный кишечник и др.