Фармакогенетика – основа персонализированной медицины Актовая речь 20.12.16

РАН, д.м.н., профессор
Сычев Д.А.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного

профессионального образования» Минздрава России

биомаркере, фармакогенетике, фармакогеномике
Полиморфизмы генов, продукты которых участвуют в фармакокинетике и

фармакодинамике (результаты собственных исследований)
Алгоритмы персонализации применения ЛС на основе фармакогенетики и их клиническая валидизация, клинико-экономическая оценка и внедрение в клиническую практику (результаты собственных исследований)
Требования к фармакогенетическому тесту и показания для проведения фармакогенетического тестирования
Перспективы развития клинической фармакогенетики в мире, России, РМАНПО

клинической фармакологии»
Автор- Вотчал Борис Евгеньевич- академик АМН СССР, заведующий кафедрой

терапии (позднее- клинической фармакологии и терапии) ЦОЛИУВ
Проведение цикла ТУ для врачей «Клиническая фармакология» в ЦОЛИУВ (1958 год)

Предпосылки (1)

Григорьевич Кукес- ныне академик РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии ПМГМУ

им. И.М. Сеченова

Предпосылки (2)

своей продукции, привели к тому, что количество лекарств, потребляемых человечеством

резко возросло»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

30 000!!!

думать (острые ситуации) или когда нечем думать»


Б.Е. Вотчал, 1961 г.

of pharmacogenetics. TRENDS in Molecular Medicine, 7(5), 201-204.
Депрессия
Астма
Аритмия
Диабет
Мигрень
Артриты
Остеопороз
Болезнь Альцгеймера
Рак
Какое

количество пациентов не отвечает на современную фармакотерапию при различных заболеваниях?

препаратов в обращении на территории Российской Федерации. Федеральный справочник №

29 «Национальная безопасность России» 2015 г. Том № 2. С. 287-290

Поступление и источники сообщений о нежелательных реакциях лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории Российской Федерации за 2011–2014 годы

Токсический эпидермальный некролиз при применении невирапина
(наблюдение Прокофьевой Я.А., 2015)

Некрозы кожи, индуцированные варфарином
(наблюдение Журавлевой М.В., 2015)

в сутки в течение 6 месяцев
(наблюдение Черотовских Я.В., Сычева

Д.А., 2015)

на основе доказательной медицины
(стандарты, протоколы, клинические рекомендации)
Но в реальной жизни

все пациенты не стандартные, а значит нужна персонализация применения лекарств

Старушка ли сухенькая 40 кг или здоровенный спортсмен, заболевший, в

котором 100 кг, получают одну и ту же дозу и те же 3 раза в день»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

медицины с формированием персонализированных подходов как к прогнозированию предрасположенности к развитию заболевания, так

и к индивидуальной профилактике и лечению на основе индивидуальной генетики и других персональных особенностей человека…»

Выступление Министра здравоохранения
Вероники Скворцовой на заседании Совета по стратегическому развитию и приоритетным проектам, материал опубликован 13 июля 2016  

https://www.rosminzdrav.ru/news/2016/07/13/3064

Развитие персонализированной медицины в России закреплено в правовых актах:
Стратегия развития медицинской науки в РФ до 2025 года

МЕДИЦИНА
ПАРТНЕРСКАЯ МЕДИЦИНА
Р
Р
Р
Р
Р
https://en.wikipedia.org/wiki/Leroy_Hood
Профессор
Leroy Hood- автор концепции 5Р медицины

системы здравоохранения путем использования информации о биомаркерах и «молекулярных путях» заболевания,

геномики, протеомики, а также метаболомики»

Что такое «Персонализированная медицина»: результаты систематического обзора 683 исследований, в которых определялся этот термин

ML, Fishman JR, Settersten R a. From “Personalized” to “Precision”

Medicine: The Ethical and Social Implications of Rhetorical Reform in Genomic Medicine. Hastings Cent Rep. 2016;46(5):21-33

БИОМАРКЕРЫ
ГЕНОМИКА
ТРАНСКРИПТОМИКА
ПРОТЕОМИКА
МЕТАБЛОМИКА
…ОМИКА

ПРАВИЛЬНОЕ ВРЕМЯ
В ПРАВИЛЬНОЙ ДОЗЕ
ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ
Принцип «работы» биомаркеров в клинических условиях
На

основании исследования биомаркеров (в.ч. геномных)
врач выбирает…

В итоге, пациент получает максимально эффективное и безопасное лечение

БИОМАРКЕР

печени и почек

Совместно применяемые ЛС и БАДы


Особенности питания

Вредные привычки: алкоголь
50%
50%
От

каких факторов зависит от индивидуальный фармакологический ответ?

есть генетически обусловленные дефекты ряда ферментов. Ферментов которые в жизнедеятельности

организма не играют решающей роли, без которых организм прекрасно обходится , но которые при введении лекарственных средств могут оказаться не безразличными. Это новая область так называемой фармакогенетики»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

ответа организма человека на лекарственные средства
В 1957 году Арно

Мотульский публикует статью о вкладе генетических факторов в развитие неблагоприятных лекарственных реакций.
В 1959 году Фридрих Вогель ввел темин «фармакогенетика».
В 1962 году Вернер Калоу опубликовал монографию «Фармакогенетика».

ЛС
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ
ТЕСТИРОВАНИЕ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ
МОНИТОРИНГ
ТРАДИЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ВЫБОР ЛЕКАРСТВ И ИХ ДОЗ:
-

Возраст
Клиренс креатинина
Сигнальная информация - аллергологический анамнез и т.д.

ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ
CYP

ОТВЕТ:
ПРОФИЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВА
РЕАЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
«НАУКА»…пока…

безопасность фармакотерапии)
Roots I., 2003 (с дополнениями)
ABCB1
SLСO1B1
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19

антагонисты витамина К, антагонисты ангиотензиновых рецепторов (лозартан)
CYP2С19
CYP1А2
Антиагреганты (клопидогрел), ИПП
Генетически полиморфные

изоферменты
цитохрома Р-450

15%

8%

тип
Генотип CYP2D6*1/*1
Носители «медленных» аллельных вариантов:

Генотип CYP2D6*1/*4


Генотип CYP2D6*4/*4




Дупликация аллелей
CYP2D6*1 или CYP2D6*2


Биотрансформация
ТЦА

не нарушена

Биотрансформация
ТЦА значительно
замедлена

}

Daly K., King B., 2003

Биотрансформация
ТЦА замедлена

}

Биотрансформация
ТЦА ускорена

}

ЕМ

IМ

РМ

UМ

выше концентрации метопролола, ниже- метаболита и более выраженная брадикардия, требуется

меньшая доза у пациентов с ХСН (Сычев Д.А., 2003)

У медленных метаболизаторов по CYP2D6 отмечаются более высокие ФК показатели амитриптиллина у здоровых добровольцев (2002 год), чаще развиваются НПР (Савельева М.И., 2009) и выше равновесные концентрации трициклинических антидепрессантов у пациентов с депрессиями (Псарева Н.А., 2015)

У медленных метаболизаторов по CYP2D6- ниже активность CYP2D6 (по пинолиновому тесту) и чаще НПР при применении галоперидола у пациентов с СОА (Застрожин М.С., 2016)

выше концентрации варфарина, требуется меньшая доза, чаще развиваются кровотечения и

чрезмерная гипокоагуляция при подборе дозы у пациентов с ФП (Сычев Д.А., 2003)

Полиморфизм CYP2С9 не влиял на величину поддерживающей дозы, частоту кровотечений и чрезмерной гипокоагуляции при применении аценокумарола (Емельянов Н.В., 2007) и фенилина (Выдрина Н.Д., 2011) у пациентов с ФП

Спонтанные кровоизлияния в кожу у пациентки, принимающей варфарин, генотип CYP2C9*1/*3

более эффективны ИПП в составе схем антихеликобактерной терапии у пациентов

с язвенной болезнью по данным мета-анализа отечественных исследований (Денисенко Н.П., 2016)

Метаболизм ИПП

У медленных метаболизаторов по CYP2С19 выше уровень остаточной реактивно тромбоцитов при применении клопидогрела у пациентов с ОКС (Мирзаев К.Б., 2015), что сопровождается более высоким риском тромботических событий (Чернов А.С., 2015)

2004
Схема функционирования Р-гликопротеина (Martinez, 2003)

маркеру С3435Т гена ABCB1, ассоциирован с более высокими уровнями равновесной

концентрации дигоксина и высокой частотой симптомов гликозидной интоксикации у пациентов с ХСН (Пошукаеа Л.Г., 2007)

Полиморфизм С3435Т гена ABCB1 не ассоциирован с изменением фармакокинетики апиксабана у пациентов ФП и ишемическим инсультом (Крюков А.В., 2015)

Генотип СС по аллельному варианту SLCO1B1*5 ассоциирован с более высокими значениями фармакокинетических параметров аторвастатина и более высоким риском развития миопатии у пациентов с гиперлипидемиями (Семенов А.В., 2009, Хохлов А.А., 2016)

безопасность фармакотерапии)
Roots I., 2003 (с дополнениями)
VKORC1
CYP4F2
GGCX
IL-4Ralfa

АА по VKORC1 требуется меньшая доза, чаще развиваются кровотечения и

чрезмерная гипокоагуляция при подборе дозы у пациентов с ФП, принимающих варфарин (Сычев Д.А., 2003), аценокумарол (Емельянов Н.В., 2007), фенилин (Выдрина Н.Д., 2011).

У носителей генотипа GG по VKORC1 чаще развиваются венозные тромбозы сосудов сетчатки (Кахкцян Ш.С., 2016)

Цикл витамина К в печени

VKORC1

регион: русские (Сычев Д.А., 2003)
Чукотка: чукчи и эвены (Сычев Д.А.,

2003)
Дальний Восток: нанайцы (Шуев Г.В., 2016)
Карачаево-Черкессия: карачаевцы и черкесы (Казаков Р.С., 2006)
Якутия: якуты (Чертовских Я.В., 2016)
Астраханская область: чеченцы, ингуши, калмыки, татары (Кантемирова Б.Р., 2012)
Дагестан: аварцы, лакцы, даргинцы (Мирзаев К.Б., 2016)
Азербайджан: азербайджанцы, лезгины, курды (Гасанов Н.А., 2009)
Казахстан: казахи (Игнатьев И.В., 2006)
…

чаще чем у русских - меньшая предрасположенность к статиновой миопатии

фармакогенетического тестирования: пациенты А, В. С
Стандартный подход к выбору лекарства

и его дозы

Стандартный подход к выбору лекарства и его дозы

веществами, и как это обычно бывает, чем больше активность тем,

больше опасность. Терапевтическая широта очень многих препаратов не велика. И поэтому мыслительный процесс- учет индивидуальной дозировки, конечно представляется чрезвычайно важным»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ
ВЫБОР МЕЖДУ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ:
«НОВЫЕ» VS «СТАРЫЕ»
ПРИМЕР: выбор начальной

дозы варфарина на основе генотипирования по CYP2C9 и VKORC1 у пациентов с тромбозами

ПРИМЕР: выбор антиагрегантов на основе генотипирования по CYP2C19 у пациентов с острым коронарным синдром

в 2 раза пациентов, выписанных в терапевтическом диапазоне МНО (Карасев

А.В., 2012),
уменьшение койко-дня на 7 дней за счет ускорения подбора дозы (Кукес И.В., 2013),
снижение частоты кровотечений по данным мета-анализа отечественных исследований на 51% (Иващенко Д.В., 2014),
снижение частоты тромботических событий (Гаврисюк Е.В., 2013),
снижение затрат по данным фармакоэкономического анализа (Герасимова К.В., 2011).

Геморрагический васкулит у пациентки, принимающей варфарин, генотип AA по VKORC1

высока, а потому, что врачу не с чем думать за

недостатком информации. Ему не с чем думать»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Кетова Г.Г., Сычев Д.А., 2016

72 часа, на кафедре клинической фармакологии и терапии РМАНПО
Циклы проводятся с

2013 года
Проведено 3 цикла, включая 1 выездной (Якутия)
Обучено 153 врача

Безальтернативное ЛС
ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций

При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.)
ЛС с узкой терапевтической широтой

Кукес В.Г., 2000

Пациент из группы риска развития неблагоприятных побочных реакций

С наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции

КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС?

КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПАЦИЕНТ?

ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВА…
ПАЦИЕНТАМ С ВЫСОКИМ РИСКОМ…
В СОСТАВЕ
«ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПАСПОРТА», «ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ»

и т.д.

Необходимость быстрого выполнения ФГ тестирования
Необходимость быстрой клинической интерпретации результатов ФГ тестирования

Формирование «сигнальной информации» на будущее
Нет гарантии что были протестированы все нужные маркеры
Необходимость возврата к клинической интерпретации из-за «новых» фенотипических факторов

НУЖНО СЕЙЧАС!

МОЖЕТ ПОНАДОБИТЬСЯ В БУДУЩЕМ!

СПЕЦИАЛИСТ С СООТВЕТСТВУЮЩИМИ КОМПЕТЕНЦИЯМИ

в руках терапевта. Хирург это профессия конечно не безопасная. Но

хирурга всю жизнь учат резать. Надо все таки всю жизнь учиться лечить и нужно чтобы это лечение нашло свое отражение не только в учебных планах учебного заведения но должна следовать за врачом всю его врачебную жизнь»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным

фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).
Выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции
Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.
Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.
Фармакогенетический тест должен быть доступным для врачей (а врачи должны быть компетентны и / или использовать информационные технологии) и пациентов.
Фармакогенетическое тестирование должно быть регламентировано в стандартах (включая МЭС), «гайдах» и т.д.

Д.А., 2012

«неадекватными» фармакологическими ответами при применении ЛС и создание биобанков ДНК

и регистров пациентов.
Разработка и клиническая валидизация новых алгоритмов персонализации применения ЛС на основе ФГ тестирования в т.ч. и проведение мета-анализов
Новые алгоритмы персонализации должны основываться не только на ФГ тестировании но и на других биомаркерах (фармакокинетических, оценка активности CYP и т.д.)
Развитие этнических аспектов фармакогенетики
Клинико-экономическая оценка фармакогенетических тестов
Использование информационных технологий для внедрения фармакогенетических тестов в клиническую практику
Формирование компетенций у врачей в области клинической фармакогенетики

от особенностей больного и деталей патогенеза заболевания.

Стучится в дверь

клиническая фармакология!»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Рыжикова К., Мирзаев К., Шуев Г., Отделенов В., Денисенко Н.,

Крюков А.

проф. Гиляревский С.Р.
д.м.н. Савельева М.И.
д.м.н. Сусеков А.В.
д.м.н.

Архипов В.В.
д.м.н. Клейменова Е.Б.
к.м.н., доц. Голшмид М.В.,
к.м.н., доц. Захарова Г.Ю.
к.м.н., доц. Соколова В.И.
к.м.н., доц. Головина О.В.
к.м.н. Отделенов В.А.

М.И.
к.б.н. Гришина Е.А.
к.м.н. Мирзаев К.Б.
Рыжикова К.А.
Иващенко Д.В.
Денисенко Н.П.
Чернов А.С.
Рябова А.В.
Калле

Е.Г.
Марков Д.Д.
Сналина Н.Е.
Созаева Ж.А.
Урумян Г.И.
Авдеева О.Н.

офтальмологии,
Кафедра онкологии,
Кафедра эндокринологии,
Кафедра терапии и подростковой медицины,
Кафедра неврологии,

Кафедра гастроэнтерологии,
Кафедра клинической фармакологии КГМА,
Кафедра неврологии ИМАПО