ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ИМ ОТВЕТА

МНС II классов в межклеточной кооперациии и иммунном ответе
Представление о

генозависимых заболеваниях

ответа зависит от эффективности антигенного распознавания

хромосоме отвечает за наследование этого признака

(Т-cell

receptor)
BCR В – клеточный рецептор
(B-cell receptor)

Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и

кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы.

КОМПЛЕКС БЛИЗКОСЦЕПЛЕННЫХ ГЕНОВ, КОТОРЫЕ САМИ И ЧЕРЕЗ КОДИРУЕМЫЕ ИМИ ПРОДУКТЫ

ОБЕСПЕЧИВАЮТ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ИММУННОГО ОТВЕТА И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОК, РЕАЛИЗУЮЩИХ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

У КАЖДОГО ЧЕЛОВЕКА HLA-СИСТЕМА ТОЖДЕСТВЕННА, ЕДИНА И ИНДИВИДУАЛЬНО НЕПОВТОРИМА

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС
ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (ГКГС)

6p21.31

которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции

т.е. система HLA содержит гены , которые проявляются более чем в одной фенотипической форме и наследуются в соответствии с законами Менделя
Это приводит к существованию необычайно сложной системы презентации антигена

того же гена.

Полиморфизм комплекса HLA обеспечивает

механизм иммунного контроля антигенного гомеостаза человеческой популяции и тем самым обеспечивает ее выживаемость в среде быстро эволюционирующих микроорганизмов

иммунного ответа
Представление пептидных антигенов Т-лимфоцитам
Участие в распознавании экзогенных антигенов
Участие в

межклеточных взаимодействиях и развитии иммунного ответа
Определение предрасположенности к заболеваниям
Маркеры «своего» в организме
Вызывают реакцию отторжения антиген-несовместимых трансплантатов тканей донора

КЛАСС III

TNF КЛАСС I


Гены ГКГС локализованы на коротком плече 6-ой хромосомы и сконцентрированы в 7 локусах (областях).
К антигенам I класса относятся классические локусы А, В, С и неклассические локусы Е, F, G.
К антигенам II класса относятся локусы DP, DQ, DR и гены ТАР1 и ТАР 2.
Участок III класса содержит гены классического и альтернативного путей активации комплемента.

выработку антител
трансплантационных антигенов на цитотоксических лимфоцитах (СД8+)
МОЛЕКУЛЫ I КЛАССА СОДЕРЖАТСЯ

НА ПОВЕРХНОСТЯХ ВСЕХ ТИПОВ КЛЕТОК, КРОМЕ ЭРИТРОЦИТОВ, НЕЙРОНОВ И ВОРСИНЧАТОГО ТРОФОБЛАСТА.
СТРОЕНИЕ: гетеродимеры, состоящие из двух полипептидных цепей - тяжелой (α-цепь) и легкой (β-цепь). Из них только тяжелая цепь является продуктом ГКГС, и именно с ней связаны иммунологические функции HLA-1. Легкая цепь представлена β2-микроглобулином, который локализован на 15-ой хромосоме, его основная роль сводится к транспорту цепи для построения молекулы I класса.

антигены Т-лимфоцитам:
макрофагах
В-лимфоцитах
дендритных клетках
эпителии тимуса
клетках Лангерганса
специализированных эпителиоцитах
активированных Т-лимфоцитах

Под влиянием IFNγ или

других цитокинов гены HLA-2 могут появляться на других клетках (фибробластах, эндотелиоцитах, тироцитах).

СТРОЕНИЕ: это мембранные сиалогликопротеиды, состоящие из 2 мембранных цепей α и β примерно одного размера. Обе цепи являются продуктами ГКГС и участвуют в реализации его иммунологических функций.

К HLA-2 относятся гены локусов HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP и открытые новые гены HLA-DOB, HLA-DNA, HLA-DM, а также неклассические гены ТАР1 и ТАР2 (transporter associated with antigen processing).

на поверхностной мембране соматических клеток
(т.е. маркеры своего)




Молекулы HLA (MCH)

II класса экспрессируются в В лимфоцитах, активированных Т-клетках, макрофагах, дендритных клетках, тимусных эпителиоцитах (т.е. играют ключевую роль в процессах распознавания антигенов)

фактор В)
гены СУР, контролирующие активность ферментов цитохрома Р450
гены белков теплового

шока, участвующих во внутриклеточном транспорте и представлении антигенов
гены TNF (фактора некроза опухолей)

от ГКГС
(restriction - ограничение)
Распознаются антигены (продукты их протеолиза), презентируемые

МНС - молекулами антигенпредставляющих клеток

Т-лимфоциты рестриктированы по МНС
СD4+-клетки рестриктированы по МНС – II
СD8+-лимфоциты - по МНС - I

на внутриклеточных мембранах всех ядросодержащих клеток и определяет защиту от

вирусных, внутриклеточных бактериальных инфекций
МНС II присутствует на внешних структурах мембраны антигенпрезентирующих клеток и определяет защиту от внеклеточных инфекций
Химическая структура молекул гистосовместимости -гликопротеиды
Основное назначение системы МНС - контроль иммунного ответа, его силы и характера. Биологическая целесообразность формирования МНС - контроль постоянства антигенного гомеостаза, удаление преимущественно измененных «своих» клеток, а затем в процессе эволюции - приобретение способности участвовать в уничтожении генетически чужеродных веществ.

в патогенез заболевания
Существуют специальные IR-гены (усиливающие иммунный ответ), которые тесно

связаны с ГКГС. При этом происходит неравновесное сцепление между HLA-антигенами и IR-генами.

«МИМИКРИИ»
ГИПОТЕЗА О МОДИФИКАЦИИ
ГИПОТЕЗА О ВЛИЯНИИ НЕКЛАССИЧЕСКИХ HLA-ГЕНОВ

фиксацию и проникновение в клетку

хозяина. Поэтому развивается толерантность к данным микроорганизмам, в связи с

чем распознавание не происходит, и развивается заболевание вследствие неотвечаемости иммунной системы на данные антигены

последующем распознается иммунной системой как чужеродный.
Это приводит к срыву толерантности

С2 фракций комплемента ассоциируются с СКВ и пиогенной инфекцией

ответа (IL4, IL5, IL13, HLA-DR, TCRA);
2) гены метаболизма медиаторов

воспаления и сопутствующих факторов (LTC4S, PAFAH, NOS3);
3) гены рецепторов цитокинов и медиаторов воспаления (IL4RA, HTR2A, ABRB2, FCER1B );
4) гены факторов транскрипции (STAT6, JAK1, JAK3, NFYB);
5) другие гены (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1).

эозинофилия

GSTP1 Ile105Val (глутатион S-трансфераза) - протективный фактор в отношении развития

атопического дерматита

GSTT1 и GSTM1 (глутатион S-трансфераза) – пищевой аллергия

расстройства: миастения Гравис, СКВ, дефициты иммуноглобулинов
Болезни с

аутоиммунным компонентом: инсулинозависимый сахарный диабет, тиреотоксикоз, ревматоидный артрит
Болезни неизвестной этиологии: рассеянный склероз, псориаз
Болезни без иммунного компонента: идиопатические гематохроматозы, конгенитальная дисплазия

фармакогенетика с помощью биочипов

связывают с разработкой методов чипов. В обычном варианте чипы представляют

собой серию коротких олигонуклеотидных последовательностей (различных по своему составу), зафиксированных на твердой поверхности (стекле), так что на 1 см2 поверхности мож­но разместить до 10 000 таких последовательностей, причем позиция каждого из них четко определена и хорошо идентифицируется в автоматическом режиме.

(пересадка органов, костного мозга). Успешная пересадка органов зависит от совместимости

по антигенам HLA-DR, HLA-DQ, HLA-B, HLA-A.
Для установления связи экспрессии определенных антигенов и предрасположенности к тому или иному заболеванию. Наиболее сильная корреляция выявлена между наличием HLA-B27 и болезнью Бехтерева (95% больных имеют этот антиген). Предрасположенность к аллергии и аутоиммунным заболеваниям ассоциирована с конкретными фенотипами HLA-системы, как и резистентность к инфекциям.
При оценке иммунного статуса, когда используется выявление активированных Т-клеток, несущих HLA-DR антигены.
В антропологических исследованиях рас и народностей.