Гормональные и антигормональные средства. Средства, регулирующие обмен

преподаватель кафедры фармакологии
фармацевтического факультета
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.

Сеченова Минздрава РФ
Фармацевтический факультет
Кафедра фармакологии

Москва, 2016 г

гозерелин
Гормоны гипофиза, их аналоги и антагонисты: соматотропин, бромокриптин, окситоцин, вазопрессин,

гонадотропины
Тиреоидные и антитиреоидные средства: левотироксин натрия, калия йодид, тиамазол, радиоактивный йод
Гормоны поджелудочной железы: инсулин, глюкагон
Гормональные средства стероидной структуры
Гормоны коры надпочечников и их аналоги: глюкокортикостероиды, минералкортикоиды, андрогены
Половые гормоны и их антагонисты: андрогены, эстрогены, прогестины, антигормональные средства
Гормоны эпифиза
Мелатонин, Рамелтеон
Средства, регулирующие обмен веществ
Синтетические гипогликемические средства

и δ-клетками островком Лангерганса поджелудочной железы.
Соматостатин был выделен из

гипоталамуса и других структур нервной системы и, после установления аминокислотного состава, синтезирован.
Физиологическое действие соматостатина включает подавление выработки гормона роста и гормонов пищеварительного тракта.
Использование экзогенного соматостатина затруднено, поскольку его период полуэлиминации составляет 1-3 мин.
Соматостатин обладает способностью снижать выработку гормона роста у больных акромегалией, но в терапии используют его синтетическийй аналог - октреотид

роста и только в 2 раза сильнее подавляет выработку инсулина.

В отличие от соматостатина, Т1\2 составляет около 80 мин.
Снижает выработку гастрина, холецистокинина, секретина и мотилина и других гормонов ЖКТ (снижает секрецию воды, электролитов и ферментов поджелудочной железы в просвет кишеченика.

Расслабляет гладкую мускулатуру кишечника, а также увеличивает всасывание воды и электролитов в кишечнике.
Применение: акромегалия, эндокринные опухоли гастроэнтеро-панкреатической системы, глюкагономы, гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона), рефрактерная диарея у больных СПИДом, язвенные желудочно-кишечные кровотечения.
Побочные эффекты: нарушения со стороны ЖКТ, камнеобразование в желчном пузыре, гипотиреоз.

ЛГ и ФСГ, что ведет к увеличению синтеза тестостерона и

эстрогенов. Длительное применению ведет к снижению продукции ФСГ и ЛГ и обратному эффекту.

Показания к применению:
Терапия бесплодия (импульсное введение)
Гормонзависимые опухоли (непрерывное введение)

Побочные эффекты:
Нейротоксичность
Артериальная гипертензия
Нарушение половой функции
Аллергические реакции

роста (ИФР-1 и ИФР-2)
Рост хрящей
Рост костей и тканей
Гипергликемия
↓отложения подкожного жира
Эффекты

соматотропина:
Анаболическое действие (увеличение роста)
Метаболическое действие (гипергликемия, расщепление жировой ткани)
Применение:
Заместительная терапия
Побочные эффекты:
Дети: внутричерепная гипертензия, отек диска зрительного нерва, головные боли, лейкоз (?), гипергликемия хромота, сколиоз.
Взрослые: периферические отеки, кистевой туннельный синдром, артралгия, миалгия.

и увеличивает оборот дофамина в гипофизе, что приводит к уменьшению

уровня пролактина. Применяется при гиперпролактинемии и болезни Паркионсона.
Окситоцин – полипептидный гормон задней доли гипофиза, вызывающий выделение молока у кормящих женщин.
Применяется для: 1) диагностики плацентарного кровообращения, 2) стимуляции миометрия (досрочные роды, инертность матки, неполный аборт), 3) остановка послеродовых маточных кровотечений.
Побочные эффекты: гипертонический криз, разрыв матки, водная интоксикация, гибель плода.
Вазопрессин (АДГ) – пептидный гормон, высвобождаемый гипофизом в ответ на повышение осмолярности плазмы и снижение АД. Обладает антидиуретическим и вазопрессорным эффектами. Дефицит АДГ проявляется в виде несахарного диабета.
Применение: несахарный диабет, кровотечения из варикозных вен пищевода, кровотечения при дивертикулезе кишечника.
Побочные эффекты: головные боли, тошнота, абдоминальные спазмы и аллергические реакции. Может вызывать сужение коронарных артерий.

на белковый и жировой обмен
Стимулирует рост и развитие
↑потребность тканей в

О2
↑метаболизм белков, жиров, углеводов
↑функциональную активность сердечно-сосудистой системы и ЦНС

↓выработку тиреотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе и ТТГ в гипофизе

Применение:
Гипотиреоз (в т.ч. у детей грудного возраста)
Супрессивная терапия

Побочные эффекты:
Аллергические реакции
При передозировке наблюдается значительное увеличение скорости обмена веществ

6 мг/сут) – ингибирование высвобождения гормонов.
В течение 2-7 дней

происходит быстрое устранение симптомов тиреотоксикоза.
Недостаток терапии йодидами – депонирование йода в щитовидной железе.
Побочные эффекты: сыпь, увеличение слюнных желез, изъязвление слизистой полости рта, конъюнктивиты, ринорея, лихорадка, металлический привкус во рту, кровотечения, аллергические реакции.
Возможно применение у детей, подростков и взрослых по следующим показаниям:
Йоддифицитные состояния, гипертиреоз, затруднение отхождения мокроты, защита щитовидной железы от радиации.

Йодиды
(калия йодид)

Подавление органификации йода

Подавление высвобождения гормонов

Уменьшение размера и васкуляризации гиперпластической железы

проникает через плаценту и в грудное молоко

I- I0
Т4
Т3
ДИТ
МИТ
пероксидаза
Тиреоглобулин
Тиреоглобулин
Т4,

Т3

Т4, Т3

ДИТ,
МИТ

Tyr Tyr
I- I-

Дейонидаза

Синтез тиреоидных гормонов в фолликуле щитовидной железы:
МИТ – монойодтирозин; ДИТ – дийодтирозин; Tyr - тирозин

Тиамазол

Тиамазол – антитиреоидное средство. Применяется при тиреотоксикозах.
Побочные эффекты: сыпь, лихорадка, гепатотоксичность, агранулоцитоз, волчаночноподобные реакции

метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая возникает в результате дефектов секреции

инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов.

Хроническая гипергликемия при СД ассоциируется с повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

СД 1-го типа обусловлен деструкцией β-клеток, которая в подавляющем большинстве случаев ведет к абсолютной инсулиновой недостаточности (аутоиммунный, идиопатический).
СД 2-го типа. Возможны различные варианты – от преобладания инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина до преобладания дефектов секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без неё.
СД беременных (нарушенная толерантность к глюкозе беременных и СД беременных).

действия (5-8 ч)
Инсулин растворимый человеческий генно-инженерный
Инсулин растворимый человеческий полусинтетический
Инсулин растворимый

свиной
Инсулины средней продолжительности действия (10-24 ч)
Инсулина-цинк (свиного) комбинированная суспензия
Инсулина-цинк (человеческого генно-инж.) комбинированная суспензия
Инсулина-цинк (человеческого п/с) комбинированная суспензия
Инсулин-изофан свиной
Инсулин-изофан человеческий генно-инженерный
Инсулин-изофан человеческий полусинтетический
Инсулины длительного действия (20-36 ч)
Инсулина-цинк (человеческий генно-инж.) кристаллическая суспензия
Инсулин детемир
Инсулин гларгин
Инсулины комбинированного действия
Инсулин двухфазный (человеческий биосинтетический)
Инсулин аспарт двухфазный
Инсулин лизпро двухфазный

созревание клеток
Синтез белков
Синтез глюкагона
Инсулин
ГЛЮТ-4, депонированные в везикуле
Глюкоза
Встраивание в мембрану
Глюкоза
Глюкоза-6-фосфат
Гексокиназа
Метаболизм

ткань и жировая ткань

инсулина – подкожный
Внутривенное и внутримышечное введение инсулина возможно в экстренных

случаях

Как и когда применяют препараты инсулина?
Инсулины применяют, главным образом, при СД-1.
В случае неэффективности пероральных гипогликемических средств или тяжелых состояниях при СД-2 возможно применение инсулинов.
Ежедневное введение одной и той же дозы инсулина показано только лицам пожилого возраста и больным в тяжелом состоянии.
Базальная потребность в инсулине обеспечивается двумя инъекциями инсулина средней или длительной продолжительности действия (утром и вечером), а пищевая - заменяется инъекциями короткого или ультракороткого действия перед каждым приемом пищи.

лечения
Липогипертрофия в местах инъекций
Аллергические реакции

чувствительность периферических тканей к инсулину (сенситайзеры)
Бигуаниды
Метформин
Тиазолидиндионы
Пиоглитазон
Росиглитазон
Средства, нарушающие всасывание углеводов в

кишечнике
Акарбоза
Средства, нарушающие реабсорбцию глюкозы в почках
Ингибиторы SGLT-2
Канаглифлозин

плазме
Са2+
Са2+
реполяризация
деполяризация
Производные сульфонилмочевины и меглитиниды

функция β-клеток поджелудочной железы.
Возможно комбинирование с метформином
Побочные эффекты:
Гипогликемия
Увеличение массы тела
Тошнота,

рвота
Гепатотоксичность (холестатическая желтуха)
Гематотоксическое действие (апластическая и гемолитическая анемия)
Дисульфирамоподобная реакция

Лекарственные взаимодействия:
Сульфаниламиды и салицилаты могут вытеснять препараты этой группы из связи с белками плазмы (усиление действия)
Этанол, андрогены, антикоагулянты, хлорамфеникол, флуконазол, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов могут усиливать гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины

и непродолжительном эффекте (2-3ч).

Применение:
Сахарный диабет 2 типа
Возможна монотерапия
Возможно комбинирование

с метформином или тиазолидиндионами

Побочные эффекты:
Основным побочным эффектом является гипогликемия
Для препаратов этой группы характерно снижение эффекта при повторных применениях.

Лекарственные взаимодействия:
Салицилаты, сульфаниламиды, НПВС, ингибиторы МАО, хлорамфеникол, антикоагулянты и ряд других ЛС могут вытеснять меглитиниды из связи с белками плазмы.
Гемфиброзил, триметоприм, итраконазол, симвастатин, циклоспорин и кларитромицин могут изменять метаболизм меглитинидов.

и созревание клеток
Синтез белков
Синтез глюкагона
Инсулин
ГЛЮТ-4, депонированные в везикуле
Глюкоза
Встраивание в мембрану
Глюкоза
Глюкоза-6-фосфат
Гексокиназа
Метаболизм
Ядро
PPAR-рецепторы
Экспрессия

генов ГЛЮТ-4

Биосинтез
ГЛЮТ-4

Пиоглитазон
Росиглитазон

Метформин

механизмов действия инсулина
повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника
повышением транспорта глюкозы

в эндотелии, гладких мышцах сосудов и мышце сердца.

Применение:
Сахарный диабет 2 типа, в т.ч. сопровождающийся ожирением, которое не поддается коррекции с помощью диеты и физических упражнений

Побочные эффекты:
Нарушения со стороны пищеварительного тракта, которые обусловлены прямым влиянием метформина на функции ЖКТ.
Снижение всасывания витамина В12
Лактатацидоз (при передозировки)

находятся в жировой ткани, скелетной мускулатуре и β-клетках поджелудочной железы.

Применение:
Препараты применяют для лечения сахарного диабета 2 типа
Эффект развивается относительно медленно
Возможно комбинированное применение с производными сульфонилмочевины, метформином и инсулинами.

Побочные эффекты:
Увеличение веса
Отеки
Усугубление застойной сердечной недостаточности
Росиглитазон может увеличить риски сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт)

NB! Не применяют у лиц моложе 18 лет

2 типа
Сахарный диабет 1 типа (в составе комплексной терапии)
Побочные эффекты:
Боли

и дискомфорт в абдоминальной области
Метеоризм
Диаеря

NB! Не применяют у лиц моложе 18 лет

канальца
Собирательные трубочки
Глюкоза
Реабсорбция ~ 90%
Реабсорбция ~ 10%
SGLT-2
SGLT-1

калорий
200-300 кКал
(снижение массы)
Снижение гликемии
Применение:
Сахарный диабет 2 типа

Побочные эффекты:
Полиурия, инфекции мочеполовой

системы
Снижение АД
Усталость

NB! Не применяют у лиц моложе 18 лет

заболеваний детского возраста, однако клинических данных по фармакотерапии сахарного диабета

у детей мало.
Лечение строится на экстраполировании данных об эффективности и безопасности противодиабетических средств у людей молодого и среднего возраста.
Пациенты моложе 5 лет более подвержены гипогликемическому действию инсулина, а повторяющиеся эпизоды гипогликемии могут привести к нарушению когнитивной функции.
Лечение фармакотерапия сахарного диабета 1 типа включает применение препаратов инсулина, преимущественно используют инсулиновую помпу с применением инсулина глулизина, аспарта, лизпро.
Лечение сахарного диабета 2 типа обычно начинают с изменения образа жизни (увеличение физической активности), первой линией лекарственной терапии является метформин (возможно назначение с 10 лет), второй линии – инсулин (проблема – набор веса).

на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия.

Функции

альдостерона в организме:
Стимулирует образование Na-каналов
Стимулирует транспорт Na-каналов к клеточной мембране
Стимулирует встраивание Na-каналов в клеточную мембрану

Локализация минералокортикоидных рецепторов:
Почки
Толстая кишка
Слюнные и потовые железы
Гиппокамп

и патогенетическая терапия.

Гипоальдостеронизм (например, болезнь Аддисона):
Дегидратация организма
Гиперпигментация кожи
Коррекция гипоальдостеронизма: заместительная

терапия и глюкокортикостероиды.

Препараты для заместительной терапии:

1. Дезоксикортон – препарат дезоксикортикостерона – применяют при болезни Аддисона или миастении.
2. Флудрокортизон – препарат с минералокортикоидной активностью, назначают внутрь в порядке заместительной терапии.

36-54 ч
Короткого действия
Средней продолжительности
Длительного действия

с цитозольными рецепторами
Димеризация комплекса «стероид-рецептор»
Экспрессия / репрессия генов
Взаимодействие с чувствительными

участками ДНК

Повышение /снижение
уровня БАВ

Долгий ответ
от 4 до 24 ч (геномные эффекты)

Быстрый ответ
Секунды /минуты (негеномные эффекты)

Цитоплазма

Внеклеточное пространство

– медиатор ГЧНТ)
ЦОГ-1
ЦОГ-2
5-ЛОГ
Циклические эндопероксиды
Гидроксипероксиды
(5-HPETE)
PgE TxA2

ПЦ

LtC4
LtD4
LtE4

LtB4
(хемотаксин)

Липокортин-1

Механизм противовоспалительного эффекта:

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды

клеточный и гуморальный иммунитет
Противоаллергический эффект
ГКС снижают количество тучных клеток;
ГКС снижают

количество рецепторов к IgE на поверхности тучных клеток;
ГКС стабилизируют мембраны тучных клеток;
ГКС ингибируют образование комплекса АГ-АТ.

Противошоковое действие

Повышают АД за счет нарушения экстранейронального захвата (захвата тканями) катехоламинов – адреналина и норадреналина.

Фармакологические эффекты глюкокортикостероидов

ГЗТ (экзема, псориаз)
Реакция отторжения при пересадки органов и тканей
Противошоковая терапия
Побочные

эффекты
При ингаляционном введении развивается кандидоз ротовой полости
Вторичная инфекция
Атрофия коры надпочечников
Кушингоидный синдром
Ульцерогенное действие
Остеопороз
Отеки и повышение АД
Стрии
Стероидный диабет

Глюкокортикостероиды

половые органы
Дифференцировка в период беременности
Половое созревание в пубертантном периоде
Заболевания простаты

во взрослом возрасте
2. Волосяные фолликулы
Усиление роста волосяного покрова в пубертантном периоде

1. Внутренние половые органы
Развитие семенных протоков и пузырьков
2. Скелетная мускулатура
↑ массы и прочности в пубертатном периоде
3. Эритропоэз
4. Кальцификация костей

1. Кости
Закрытие эпифизарной пластинки роста
2. Либидо

к применению:
Заместительная терапия
Рак молочной железы
Остеопороз

Побочные эффекты:
Снижение выработки эндогенного тестостерона
Уменьшение размера

яичек (длительное применение)
Гинекомастия (большие дозы)
Гепатотоксичность (алкилированные андрогены)
Преждевременное закрытие эпифизарной пластинки у детей
Увеличение размера наружных половых органов при применении в период полового созревания
Рост волос на лице и огрубление голоса у женщин

по химической структуре с андрогенами, но обладающие слабой андрогенной активностью.

Стимулируют синтез белков и кальцификацию костной ткани.

Нандролон,
Метандиенон
Метандриол
Силаболин

Показания к применению:
Нарушения белкового обмена
Кахексия
Стимуляция реконвалесценции при переломах, травмах

Побочные эффекты
У детей: задержка роста и раннее половое созревание
У женщин: огрубление голоса, рост волос на лице, нарушение овуляции, тератогенное действие
У мужчин: повышенная агрессия, снижение либидо, атрофия тестикул

андрогенов
Блокада андрогенных рецепторов
Ингибирование
5α-редуктазы
Финастерид
Применение: доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Побочные эффекты:
Снижение либидо

и/или потенции
Нарушение эякуляции
Депрессия
Тревога
Аллергические реакции

Флутамид
Применение:
Рак предстательной железы (в комбинации с гозерелином)
Гирсутизм у женщин
Побочные эффекты:
Снижение либидо и/или потенции
Гинекомастия, галакторея
Задержка жидкости
Бессонница
Аллергические реакции

секрецию цервикальной слизи, стимулируют развитие фаллопиевых труб и вторичных половых

признаков.
Урогенитальный тракт. Улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановление ее мышечного тонуса и др.
Молочные железы. Стимуляция роста и развития протоков
Костная ткань. Стимуляция развития скелета, антагонизм по отношению к паратгормону
Кровь. Природные гормоны уменьшают уровень фибриногена, антитромбина III и протеина S (антикоагулянтные факторы). В целом, значимых сдвигов не происходит. Синтетические эстрогены более агрессивны – повышают свертываемость крови из-за стимуляции синтеза факторов свертываемости. Уменьшают ЛПНП и увеличивают ЛПВП и ТАГ. Прямая вазодилатация.
Углеводный обмен. Снижение толерантности организма к глюкозе.
Водно-электролитный обмен. Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объема плазмы с компенсаторной задержкой натрия и воды.

эстрадиола бензоат, полиэстрадиола фосфат, конъюгированне эстрогены
Синтетические стероиды
этинилэстрадиол, местранол, квинестрол
Синтетические вещества

нестероидной структуры
диэтилстильбэстрол, гексэстрол

Показания к применению
Заместительная гормональная терапия
Противоопухолевая терапия (андрогензависимые опухоли у мужчин)
Контрацепция (в составе комбинированных препаратов)

Побочные эффекты
Тошнота, рвота, анорексия
Набухание молочных желез
Отеки
Нарушение функции печени
Повышение свертываемости крови

эстрогенным или смешанным действием, которое зависит от мишени и уровня

эндогенных эстрогенов.
Применение:
Рак молочной железы
Рак эндорметрия
Бесплодие (кломифен)
Маточные кровотечения (кломифен)
Поликистоз яичников (кломифен)
Побочные эффекты:
Гиперплазия эндометрия
Тромбоэмболия

Летрозол
Применение:
Рак молочной железы
Побочные эффекты:
Головная боль, головокружения
Приливы
Периферические отеки
Обстипация

Подготовка матки к беременности. Облегчение имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Молочные железы. Стимулирует

рост и дифференцировку желез
Эндокринная система. В малых дозах стимулирует, а в больших ингибирует биосинтез гонадотропных гормонов. Обладают слабой андрогенной активностью (на фоне высокого уровня тестостерона – антиандрогенной), непрямым антиэстрогенным действием. Проявляют антагонизм по отношению к альдостерону.

Показания к применению: антипролиферативная терапия эстрогензависимых процессов (эндометриоз, миома матки, гиперплазия эндометрия), заместительная гормональная терапия, контрацепция.
Побочные эффекты: акне, задержка жидкости, увеличение массы тела бессонница, депрессия,гирсутизм.

триместре (не позднее 42 дня) – препарат повышает сократительную активность

миометрия и повышает чувствительность миометрия к простагландинам. Более эффективен в сочетании с препаратами простагландина Е1.

Препарат нарушает овуляцию и может быть использован в качестве посткоитального противозачаточного средства.

эндогенных эстрогенов
Подавление ростов фолликулов
Снижение продукции эндогенных гестагенов
Подавление образования желтого тела
Подавление

овуляции.
Подавление пролиферации эндометрия
Невозможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки

Изменение состав цервикальной слизи
Изменение скорости продвижения яйцеклетки по маточным трубам

и гестагенного компонента. Принимаются в течение 21 дня, затем наступает

7-дневный период без препарата.
Двухфазные КОК
(антеовин)
Учитывают цикличность продукции гормонов: в первую половину цикла эстрогены, во вторую – гестагены.
Трехфазные КОК
(Тризистон, Три-регол)
Учитывают как изменение уровней эстрогенов и прогестинов, так и пики ЛГ и ФСГ в середине цикла.

инфаркта и инсульта
Опухолевый рост: - длительное использование повышает риск развития

рака шейки матки в 2 раза у женщин с ВПЧ; - в 2 раза увеличивают риск развития рака печени после 4-8 лет использования; - на 50% снижают риск развития рака эндометрия - снижают заболеваемость раком яичников
Метаболические и эндокринные эффекты: - Высокие дозы могут снизить чувствительность тканей к инсулину; - Длительное применение повышает риск заболеваний желчного пузыря; - Эстрогенный компонент может влиять на биосинтез печеночных белков, в т.ч. связывающих тиреоидные, половые гормоны и ГКС
Различные эффекты: тошнота, отеки, головная боль, мигрень и т.д.
Гестагенные оральные контрацептивы (леваноргестрел)
Эпизоды нерегулярных, непредсказуемых кровяных выделений и кровотечений
Акне