Иммунотропные , противоаллергичесике и противовоспалительные средства

фармацевтического факультета
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Фармацевтический

факультет
Кафедра фармакологии

Москва, 2016 г

действие на гиперсенсибилизрованную иммунную систему.

(тавегил)
хифенадин (фенкарол)
мебгидролин (диазолин)

лоратадин (кларитин)
эбастин (кестин)
цетиризин (зиртек)
фексофенадин (телфаст)
дезлоратадин (эриус)
левоцетиризин (ксизал)
NB! В

классическом представлении, антигистаминные средства делятся на два поколения, но в последнее время чаще выделяют 3 поколение препаратов этой группы.

центральные гистаминовые Н1-рецепторы
Снижение проявлений аллергических реакций
Снотворно-седативный эффект
Серотониновые 5-НТ-рецепторы
Устранение головной боли

при мигрени

Диарея или запоры

Альфа-адренорецепторы

Снижение артериального давления

Ортостатическая гипотензия

М-холинорецепторы

Уменьшение секреции слизистых оболочек носа

Сухость слизистых;
Нарушение зрения;
Сгущение мокроты

ИЛ-4, ИЛ-13
Б
Л
О
К
А
Д
А

Н1

обратимый ? требуется 3-4 кратное применение препарата;
Проникают через ГЭБ ?

снотворно-седативный эффект;
Широкий рецепторный профиль (блокада гистаминовых, серотониновых, мускариновых и адренорецепторов);
В настоящее время применение препаратов первого поколения ограничено. Наиболее часто используют инъекционные формы в неотложной терапии аллергических заболеваний.

клетка








Аллерген
IgE
Рецепторы

Гистамин

Лейкотриены
Простагландины
Триптаза
Цитокины – ИЛ-4, ИЛ-13
Б
Л
О
К
А
Д
А

Н1


Активация эозинофилов и базофилов
Препараты II и III

поколения

ингибируют простагландины, триптазу, лейкотриены и другие медиаторы аллергии;
Более прочно связываются

с рецепторами, а образовавшийся при этом комплекс вещество-рецептор диссоциирует медленно ? длительный эффект при однократном приеме (24 ч);
Эффективны на ранней и поздней стадии аллергии;
Не проникают через ГЭБ ? отсутствие снотворно-седативного эффекта.

обладают аналогичным фармакологическим действием;
Более высокая фармакологическая активность;
Лучший профиль безопасности.

36-54 ч
Короткого действия
Средней продолжительности
Длительного действия

с цитозольными рецепторами

Димеризация комплекса «стероид-рецептор»


Экспрессия / репрессия генов
Взаимодействие с чувствительными

участками ДНК

Повышение /снижение
уровня БАВ

Долгий ответ
от 4 до 24 ч (геномные эффекты)

Быстрый ответ
Секунды /минуты (негеномные эффекты)

Цитоплазма

Внеклеточное пространство

– медиатор ГЧНТ)
ЦОГ-1
ЦОГ-2
5-ЛОГ
Циклические эндопероксиды
Гидроксипероксиды
(5-HPETE)
PgE TxA2

ПЦ

LtC4
LtD4
LtE4

LtB4
(хемотаксин)

Липокортин-1

Механизм противовоспалительного эффекта:

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды

клеточный и гуморальный иммунитет
Противоаллергический эффект
ГКС снижают количество тучных клеток;
ГКС снижают

количество рецепторов к IgE на поверхности тучных клеток;
ГКС стабилизируют мембраны тучных клеток;
ГКС ингибируют образование комплекса АГ-АТ.

Противошоковое действие

Повышают АД за счет нарушения экстранейронального захвата (захвата тканями) катехоламинов – адреналина и норадреналина.

Фармакологические эффекты глюкокортикостероидов

ГЗТ (экзема, псориаз)
Реакция отторжения при пересадки органов и тканей
Противошоковая терапия
Побочные

эффекты
При ингаляционном введении развивается кандидоз ротовой полости
Вторичная инфекция
Атрофия коры надпочечников
Кушингоидный синдром
Ульцерогенное действие
Остеопороз
Отеки и повышение АД
Стрии
Стероидный диабет

Глюкокортикостероиды

аллергии из тучных клеток и применяются для предупреждения аллергических реакций.
Недокромил

Кромоглициевая кислота
Кетотифен
Глюкокортикоиды
β2-адреномиметики

Тучная клетка

IgE

Дегрануляция

гистамин, простагландины, лейкотриены, ФНО-α, триптаза, цитокины (ИЛ-4, ИЛ-13)

ГНТ
зуд, гиперемия, вазомоторный ринит и конъюнктивит, ангионевротический отек, бронхоспазм

антиген
Th – Т-хелперные клетки
ИЛ – интерлейкины
Р – плазматические клетки
ИНФ –

интерферон
АПК – антиген-презентирующая клетка
ФНО – фактор некроза опухолей
МНС – белки главного комплекса гистосовместимости

Наиболее часто применяются для терапии аутоиммунных заболеваниях и в трансплантологии

для предупреждения реакций отторжения трансплантата.

Антиметаболиты
а) ингибиторы биосинтеза пуринов (азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил)
б) ингибиторы биосинтеза

пиримидинов (бреквинар, лефлуномид)
1.3. Другие антипролиферативные агенты (финголимод)
2.Иммунофилин-связывающие препараты
2.1. Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин, такролимус)
2.2. Кальцинейрин-независимые препараты (сиролимус)
3. Глюкокортикостероиды
4. Биологические иммуносупрессоры
4.1. Поликлональные антитела (Ig антитимоцитарный)
4.2. Моноклональные антитела (базикилсимаб, даклизумаб)

эпителия ЖКТ
Клетки волосяных фолликул
Клетки половых желез

Эффект: торможение деления клеток
Механизм действия:

1) Прямое нарушение структуры ДНК;
2) Нарушение обмена азотистых оснований, необходимых для биосинтеза нуклеиновых кислот.

эффекты:
Снижение иммунного статуса
Изъязвления слизистой ЖКТ
Угнетение кроветворения
Облысение
Бесплодие
Гепатотоксичность
Специфические побочные эффекты:
Геморрагический цистит

и кардиотоксичность (циклофосфамид)

Применение

Побочные эффекты

нуклеиновыми основаниями ДНК, нарушая структуру и функции ДНК.
Основные мишени:
лимфоидное

(клеточный иммунитет)
миелоидное (эритроциты, гранулоциты, тромбоциты, моноциты/агранулоциты) кроветворение.
Применение:
противоопухолевая терапия
аутоиммунные заболевания
пересадка органов и тканей
Побочные эффекты:
- наиболее часто: тошнота, рвота, боли в животе, облысения (алопеция), угнетение костного мозга (анемия, лейкопения), вторичные инфекции;
- при длительной терапии/терапии высокими дозами: кардиотоксичность, геморрагический цистит (действие акролеина), нарушение функции печени, бесплодие.

ДНК, образует поперечные связи и другие аномалии
обладает противовоспалительными свойствами.
Мишени:

лимфоидное кроветворение (в большей степени)
миелоидное кроветворение.
Показания к применению: аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, миастения).
Побочные эффекты: аллергические реакции, угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия), вторичные инфекции, гепатотоксичность, тошнота, рвота.

поздней фазе G1 клеточного цикла за счет ингибирования дигидрооротат-дегидрогеназы.
Показания

к применению: аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системные васкулиты).
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, облысение, кожная сыпь, гепатотоксичность (все <10%), угнетение кроветворения (<1%).

Лефлуномид

аутореактивных Т-клеток в ЦНС
(очаги воспаления)
Финголимод
(снижает функциональную активность S1P)

Т-клеток в ЦНС. Механизм действия препарата реализуется через модуляцию сфингозин-1-фосфат-рецепторов

(S1P), которые экспрессируются в лимфоцитах и регулируют их траффик, в частности выход Т- и В-лимфоцитов из лимфоузлов и сфингозин-3-фосфат-рецепторов (S3P), которые участвуют в проникновении лимфоцитов через эндотелиальные барьеры.

Применение: Ремиттирующий рассеянный склероз - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Побочные эффекты: развитие инфекционных процессов, лимфопения, лейкопения, депрессия, нечеткость зрения, брадикардия, AV-блокада, повышение АД, кашель, одышка, диарея, аллергические реакции, повышение печеночных трансаминаз

системы;
Все препараты этой группы проявляют свою иммуносупрессорную активность только в

комплексе с иммунофилинами!

Механизм действия ингибиторов кальцинейрина

Тh-1

кальмодулин

кальцинейрин
(фосфатаза)

NFAT-P

NFAT

Активация экспрессии генов ИЛ-2

Биосинтез
ИЛ-2

ИЛ-2

ИЛ-2

Активация пролиферации Тh-1

циклоспорин А
такролимус

иммунофилин

NFAT – ядерный фактор активации Т-клеток

NB! Итог – нарушение образования ИЛ-2

– передатчик сигнала и активатор транскрипции
сиролимус
+
иммунофилин

NB! Итог – нарушение передачи

сигнала с рецептора ИЛ на ядро, т.е. нарушение действия ИЛ-2

иммунитета)
Гингивит
Гиперлипидемия
Гематотоксичность (анемия, тромбоцитопения, лейкопения)
Тремор (циклоспорин)
Нефротоксичность (циклоспорин)
Повышение АД (циклоспорин)
Гиперурикемия (циклоспорин)
Нарушение заживления

ран (сиролимус)
Гиперкалиемия (сиролимус)

Избирательно угнетают клеточный иммунитет.
Применяют при пересадки органов и тканей
Побочные эффекты:

аллергические реакции, тромбоцитопения, повышение АД, отек легких, тошнота, рвота, диарея

2. Моноклональные АТ (базиликсимаб, даклизумаб)
Химерные моноклональные АТ к рецепторам ИЛ-2 ? блокируют рецепторы ИЛ-2 ? угнетают клеточный иммунитет
Применяют при пересадки органов и тканей
Побочные эффекты: головная боль, бессонница, тремор, миалгия, артралгия, переломы, судороги, снижение иммунного статуса.

звеньев иммунного ответа.

В клинической практике применяется классификация иммуномодуляторов, основанная на

их происхождении (разработана Р.М. Хаитовым и Б.В. Пинегиным).

Классификация иммуномодуляторов

Экзогенного происхождения (препараты микробного или растительного происхождения)
Эндогенные (препараты, представляющие собой соединения или их отдельные фрагменты идентичные нормальным компонентам иммунной системы)
Синтетические (препараты, полученные путем химического синтеза)

рибосом (рибомунил)
Ликопид
Сок эхинацеи пурпурной (иммунал)
Настойка эхинацеи пурпурной

АТ и клеток памяти

Применение:
профилактика и лечение хронических инфекционных заболеваний

Побочные

эффекты:
аллергические реакции, повышение температуры, головная боль, тошнота

Противопоказания:
аутоиммунные заболевания, гиперчувствительность, беременность

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Механизм действия:
Содержат комплекс биологически активных веществ: фитостерины, полисахариды, рутин, бетаин, и др., которые обладают иммуномодулирующим и бактерицидным эффектом
Усиливают клеточное звено иммунного ответа (акт. макрофаги)

Применение:
Профилактика и лечение острых инфекционных заболеваний

Побочные эффекты:
Аллергические реакции, нейтропения (при приеме более 8 недель)

Противопоказания:
Аутоиммунные заболевания, детский возраст (раствор до 1 года, таблетки – до 4 лет)

имунофан, бестим)

2. Цитокины и их индукторы
Интерлейкины
комплекс естественных ИЛ (суперлимф, лейкинферон)
рекомбинантный

ИЛ-1-бета (беталейкин)
рекомбинантный ИЛ-2 (ронколейкин)
Интерфероны
интерферон человеческий лейкоцитарный
рекомбинантный интерферон-альфа-2а
рекомбинантный интерферон-альфа-2b
рекомбинантный интерферон-бета-1а
рекомбинантный интерферон-бета-1b
Индукторы интерферонов
экстракт побегов картофеля (панавир)
тилорон (амиксин)
кагоцел
арбидол

усиления пролиферации и функций иммунокомпетентных клеток

Мишени эндогенных иммуномодуляторов:

Макрофаги и натуральные

киллеры ? стимуляция врожденного иммунитета
Т- и В-лимфоциты ? стимуляция приобретенного иммунитета
Костный мозг ? стимуляция предшественников лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов

и С – препараты рек. интерферонов)
Сепсис (рИЛ-2)
Вялотекущие раневые процессы

Лейкопения

рИЛ-1

Побочные эффекты:
Аллергические реакции
Гриппоподобный синдром (характерно для интерферонов)
Обострение воспалительных заболеваний (интерлейкины)
Осложнения на путях введения (инъекционные формы)

фермента сукцинатдегидрогеназы ? противогельминтное действие;
Активирует деление и дифференцировку Т-лимфоцитов;
Стимулирует антителообразование;
Усиливает

хемотаксис и фагоцитоз;
Активирует альтернативный путь комплемента

Применение: иммунодефициты и гельминтозы
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, нейротоксичность, лейкопения, агранулоцитоз, нефротоксичность, аллергические реакции

острые и хронические инфекционные заболевания ротовой полости, дыхательных путей

Побочные эффекты:

осложнения на путях введения

(НПВС)
низкие дозы аспирина, индометацин, кетопрофен, пироксикам
аспирин, ибупрофен, диклофенак, лорноксикам и

др.

мелоксикам, целекоксиб, нимесулид

аппарата
Болевой синдром слабой и средней интенсивности (головная боль, зубная боль

и т.д.)
Лихорадка
Профилактика ИБС (аспирин-кардио, тромбо АСС)

(34-46%)
эндоскопические эрозии и язвы (80%)
Язвы - кровотечения/перфорации (15-17%)
Бронхоспазм
Геморрагический синдром (кровотечения)
Токологический

эффект
Некроспермия