Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии ОмГМУ Телевная Любовь

старший преподаватель ЛЕКЦИЯ №5
Клетки иммунной системы. Цитокины
Основные вопросы
1. Клетки иммунной

системы.
2. Цитокины
3. Кооперация клеток
в иммунном ответе.

сосуды
Лимфатические узлы
Тимус
Пейеровы бляшки
Селезенка
Лимфатические узлы
Лимфоидная ткань,
ассоциированная
со слизистыми оболочками и кожей

организме достигает 1012. Лимфоциты делят на 2 группы:
Т- лимфоциты

и В- лимфоциты.



Кроме лимфоцитов, в выполнении эффекторных иммунных функций очень важную роль играют АПК, и натуральные киллеры (NK- клетки и NKТ- клетки ).
Часть клеток сосредоточена в отдельных органах иммунной системы, другие свободно перемещаются по всему организму.

эндотелиальные клетки, фибробласты и др.

происходит обязательная рекомбинация ДНК в генах, кодирующих антигенраспознающие рецепторы.
Таким

образом, в организме непрерывно генерируется
беспрецедентное разнообразие клонов лимфоцитов, несущих антигенраспознающие рецепторы.
У Т-лимфоцитов возможно 1018 вариантов специфичностей и
у B-лимфоцитов - 1016 вариантов специфичностей
.

(продукция иммуноглобулинов),
сохранение иммунной памяти об антигене,
профессиональные АПК

в результате антигенной стимуляции дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Плазмоцит имеет короткий период жизни не более 2-3 суток. Неактивированный В-лимфоцит живет около 10 суток.
В-клетки памяти – долгоживущие лимфоциты, активируются при повторном контакте с тем же антигеном и быстро запускают синтез специфических антител.
Образование В- клеток у плода происходит в печени, в дальнейшем- в костном мозге.

среди которых более 40 типов с различными функциями. Среди них

–рецепторы
к Fc- компоненту Ig,
к С3 компоненту комплемента,
антигенспецифические Ig рецепторы,
рецепторы к различным факторам
роста и дифференцировки.

Для В- лимфоцитов характерны маркеры
CD– 19,20,21,22

антигензависимую

Антигеннезависимая фаза. В- лимфоцит в процессе созревания проходит

стадии:
пре- В- лимфоцит- активно пролиферирующей клетки.
незрелый В- лимфоцит характеризуется появлением мембранного (рецепторного) IgM на поверхности.
зрелый В- лимфоцит, который может иметь два мембранных рецептора с одинаковой антигенной специфичностью - IgM и IgD.
Все эти этапы проходят в костном мозге.

Зрелый В-лимфоцит на этом этапе называют «наивным», т.к. он ещё не контактировал с антигеном.

и другие скопления лимфоидной ткани, где их развитие задерживается до

встречи со “своим” антигеном, т.е. до осуществления
антигензависимой дифференцировки.

Лимфатический узел

плазматические клетки и В- клетки памяти.








Активация осуществляется различными путями

в зависимости от свойств антигенов и участия других клеток (макрофагов, Т- хелперов).

клеток -
тимусзависимые антигены.
Антиген по представлению макрофага распознается

Т- хелпером 2, который активируется и начинает синтезировать факторы роста и дифференцировки. Активированный этими факторами В- лимфоцит претерпевает ряд делений и одновременно дифференцируется в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

без помощи Т- лимфоцитов.
В- лимфоцит с помощью своих иммуноглобулиновых рецепторов

сам распознает и связывает антиген.
Этот тип иммунного ответа характеризуется рядом особенностей: вырабатываются только IgM и не формируется иммунная память.
Однако у этого ответа есть преимущество: он развивается быстро, в первые 2 суток и защищает организм на ранних сроках инфекции.

долю приходится 75% всей популяции лимфоцитов.

крови является единая стволовая клетка костного мозга.
Образование и

созревание иммунокомпетентных клеток осуществляется в центральных органах иммунитета: в костном мозге, затем в тимусе.

Тимус

клетки (тимоциты) созревают, пролиферируют и проходят дифференцировку на отдельные субклассы

в результате воздействия гормоноподобных полипептидных факторов, секретируемых эпителиальными клетками тимуса:
альфа1- тимозин, тимопоэтин, тимулин и др.

При дифференцировке Т- лимфоциты приобретают определенный набор мембранных CD- маркеров, по которым разделяются на функциональные субпопуляции.
На периферию выходят
Т- лимфоциты 2-х типов CD8+ и CD4+,
функции которых различны.

в составе комплекса с молекулами MHC.
Если на поверхности своих

клеток будут представлены чужеродные или изменённые свои молекулы MHC, T-лимфоцит запускает их уничтожение.
Т- лимфоциты распознают антигены с помощью двух типов мембранных гликопротеинов-
Т- клеточных рецепторов -TCR (семейство Ig- подобных молекул) и CD3. Эти рецепторы, в отличие от антител и рецепторов В- лимфоцитов, не распознают свободно циркулирующие антигены.

.

= Т-киллеров.

Т-киллеры анализируют клетки собственного организма в поисках клеток,

имеющих признаки генетической чужеродности (клетки трансплантата, опухолевые, пораженные вирусом и др.) и устраняют эти клетки- мишени.

За короткий срок он может уничтожить огромное количество клеток- мишеней,

затрачивая на каждую около 5 минут. Для этого ЦТЛ синтезируют ряд токсичных субстанций:
перфорин,
гранзимы,
гранулизин.

Перфорин – токсический белок, который образует в мембране клетки- мишени поры.
Гранзимы и гранулизины –вещества, которые, попадая в клетку- мишень, запускают в ней процесс апоптоза.

было принято выделять
2 субпопуляции T-хелперов (в зависимости от того,

какой набор цитокинов они продуцируют) - Th1 и Th2. В последние годы спектр субпопуляций CD4+ Т-клеток продолжает расширяться. Обнаружены такие субпопуляции, как:
Th17, T-регуляторы, Tr1, Th3, Tfh и др.

на ранних стадиях развития иммунного ответа.
• Th1 -Т-1 хелперы

вырабатывая цитокины ИФНγ, ФНОβ и ИЛ-2, осуществляют регуляцию многих реакций клеточного иммунитета, включая гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) и активацию ЦТЛ. Кроме того, Th1 активируют комплемент. Развитие избыточного воспаления с последующим повреждением тканей напрямую связано с активностью Th1-субпопуляции.

ИЛ-10 и ИЛ-13. Эта субпопуляция участвует в активации В-лимфоцитов и

способствует секреции ими больших количеств антител разных классов, особенно IgE. Кроме того, Th2-субпопуляция участвует в активации эозинофилов и развитии аллергических реакций.
• Th17- Т17-хелперы - специализирующаяся на образовании ИЛ-17. Эти клетки осуществляют противогрибковую и антимикробную защиту эпителиальных и слизистых барьеров, а также играют ключевую роль в развитии аутоиммунных заболеваний.

иммунной системы посредством секреции иммуносупрессорных цитокинов - ИЛ-10 (ингибитора активности

макрофагов и Th1-клеток) и ТФРβ - ингибитора пролиферации лимфоцитов.
Нормальное функционирование Т-регуляторов необходимо для поддержания гомеостаза иммунной системы и предотвращения развития аутоиммунных заболеваний.

1% Т- лимфоцитов -γδT-лимфоциты
Последние в большинстве дифференцируются вне

тимуса, в первую очередь в слизистых оболочках пищеварительного тракта. В коже, лёгких, пищеварительном и репродуктивном трактах они являются доминирующей субпопуляцией внутриэпителиальных лимфоцитов.

Функции γδT-клеток ещё до конца не изучены, хотя становится преобладающим мнение, что они служат одним из связующих компонентов между врождённым и приобретённым иммунитетом.

положение между клетками врождённого и адаптивного иммунитета. Эти клетки имеют

черты как NK-, так и Т-лимфоцитов.
NKT-клетки играют важную роль в регуляции иммунитета. У людей с различными аутоиммунными процессами функциональная активность NKT-клеток сильно нарушена.
Помимо контроля аутоиммунных и аллергических реакций, NKT-клетки участвуют в иммунном надзоре, вызывая отторжение опухолей. Велика их роль в противомикробной защите, особенно на ранних этапах развития инфекционного процесса. NKT-клетки вовлекаются в различные воспалительные инфекционные процессы, особенно при вирусных поражениях печени. В целом NKT-клетки - многофункциональная популяция лимфоцитов, несущая ещё много научных загадок.

и метаболически малоактивных клеток памяти, рециркулирующих в организме, является основой

длительного сохранения приобретенного иммунитета.
Состояние иммунной памяти обусловлено не только длительностью жизни Т- и В- клеток памяти, но и их антигенной стимуляцией. Длительное сохранение антигенов в организме обеспечивается дендритными клетками (депо антигенов), сохраняющими их на своей поверхности.

активированными клетками иммунной системы, реже другими клетками (эпителием,фибробластами и т.д.),

обеспечивающие рост и пролиферацию многих клеток, а также межклеточное взаимодействие и иммунорегуляцию.

факторы роста,
хемокины,
нейропоэтины
и участвует в саморегуляции иммунной системы.

Цитокины
секретируются различными клетками (лимфоцитами, макрофагами и др.) в процессе межклеточного взаимодействия в ответ на антигенное раздражение и направляют иммунный ответ по наиболее эффективному пути.
участвуют также в регуляции апоптоза, в пролиферации, ангиогенезе и других клеточных процессах.

цитокины – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, фактор некроза опухолей (ФНО)-

альфа, интерфероны (ИФ) альфа и гамма способствуют развитию раннего воспалительного ответа.
Противовоспалительные цитокины – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ФНО-бета ограничивают развитие воспаления на заключительных этапах иммунного ответа.

лечения вирусных инфекций и опухолей:
На основе Интерферона-альфа (Гриппферон, виферон)
На

основе Интерферона-бета-1а (Авонекс)
На основе Интерферона-бета-1b (Бетаферон)
На основе Интерферона-альфа-2а (Роферон Ф)
На основе Интерферона-альфа-2b (Реальдирон, Эберон)
Интерферон лейкоцитарный человеческий
Рекомбинантный человеческий ИФН бета-1а (Ребиф22)
Реаферон (На основе рекомбинантного интерферона 2а)
Реаферон (На основе рекомбинантного интерферона альфа-2b)
Лейкинферон (комплекс: интерферон-альфа, интерлейкины: ИЛ1, ИЛ6, ИЛ12, ФНО-альфа, МИФ)

Препараты на основе интерлейкинов (ИЛ):
На основе Интерлейкина 1-бета (Беталейкин) – при опухолях
На основе Рекомбинантного ИЛ-2 (Ронколейкин) – при опухолях, гнойно – септических процессах и травмах

таких случаях запускается адаптивный иммунный ответ. В отличие от врождённого

иммунитета, реализуемого клетками, сформировавшимися в процессе онтогенеза независимо от контакта с патогенными микроорганизмами, адаптивный иммунный ответ развивается только в ответ на контакт с конкретным антигеном. При этом в иммунный ответ вовлекаются только клоны лимфоцитов, распознающие проникшие в организм чужеродные антигены. Эта специфическая адресная реакция называется иммунным ответом. Таким образом, иммунный ответ - многоэтапный процесс с обязательным участием лимфоцитов и других клеток иммунной системы.

молекулы патогена) и представленного на поверхности модифицированных клеток (например, заражённых

вирусами);
• деструкция патогена и повреждённых клеток;
• элиминация (выведение) продуктов деструкции из организма;
• формирование иммунной памяти.

и процессинг антигена макрофагом.
2. Представление процессированного антигена макрофагом с помощью

белка MHC класса 2 Т- хелперам2.
3. Узнавание антигена Т- хелперами2 и их активация.
4. Узнавание антигена и активация В- лимфоцитов.
5. Дифференциация В- лимфоцитов в плазматические клетки, синтез антител.
6. Взаимодействие антител с антигеном, активация систем комплемента и макрофагов, интерферонов.
7. Представление при участии белков МНС класса 1 чужеродных антигенов Т- киллерам, разрушение инфицированных чужеродными антигенами клеток Т- киллерами.
8. Индукция Т- и В- клеток иммунной памяти, способных специфически распознавать антиген и участвовать во вторичном иммунном ответе (антигенстимулированные лимфоциты).

и культивированными в системе клеточной культуры добавлением IL-2. Пролифери-рованные LAK-клетки

затем возвращают в кровоток больного. Исследования на животных показали, что LAK-клетки являются более эффективными против раковых клеток, чем оригинальные эндогенные Т-клетки, вероятно, вследствие их большего количества. Клинические исследования по изучению LAK-клеток у человека продолжаются.

LAK- клетки

стимулы
Открыт был в 1957г. А. Айзексом и Ж. Линдеманом при

изучении вирусов. Оказалось, что культуры клеток, зараженные одним вирусом, становились нечувствительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что это явление обусловлено особым белком – интерфероном.
Механизм действия интерферона сложен. Он не действует непосредственно на вирус, а связывается со специфическими рецепторами клеток и нарушает репродукцию вируса внутри клетки на стадии синтеза белков. Кроме того, интерферон обладает противоопухолевой активностью при некоторых видах опухолей.
Различают α-, β- и γ-интерфероны.
α –интерферон раньше считалось, что вырабатывается лейкоцитами, называется лейкоцитарным,
β- интерфероны синтезируется фибробластами,
но в действительности они вырабатываются дендритными клетками.
γ-интерфероны –вырабатывается Т- лимфоцитами, макрофагами, натуральными киллерами, т.е. иммунными клетками.

распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC)

на поверхности антигенпрезентующих клеток.
TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD3. Взаимодействие TCR с MHC и связанным с ним антигеном ведет к активации Т-лимфоцитов и является ключевой точкой в запуске иммунного ответа.

Схема комплекса Т-клеточного рецептора (TCR), антигена (Ag), МНС II и CD8

индуктивную фазу происходит презентация антигена, т.е. передача информации об антигене

от клеток врождённого иммунитета (АПК) инициаторам адаптивного иммунитета - Т-хелперам. Затем выбирается путь дальнейшего развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному пути: через индукцию дифференцировки разновидностей Т-хелперов (Th1, Th2, Th17 и других, см. главу 6). Наконец, при участии этих Т-хелперов происходит параллельная дифференцировка эффекторных клеток и клеток памяти. Эффекторная фаза иммунного ответа состоит в выполнении своих функций образовавшимися эффекторными клетками. Эта активность реализуется в форме клеточной или гуморальной иммунной защиты.

В конце иммунного ответа благодаря включению регуляторных механизмов прогрессирование иммунных реакций замедляется и в результате приводит к их прекращению. Дифференцировавшиеся в процессе иммунного ответа клетки памяти активируются только при повторной встрече с антигеном - при вторичном иммунном ответе. Он протекает в принципе так же, как первичный, но развивается быстрее и реализуется значительно эффективнее первичного.